Verfügbarkeit: Epigenetische Regulation des Epstein-Barr virus-induzierten Gens 3 (EBI3) und dessen Bedeutung bei Colitis ulcerosa

Epigenetische Regulation des Epstein-Barr virus-induzierten Gens 3 (EBI3) und dessen Bedeutung bei Colitis ulcerosa:

Gespeichert in:

Bibliographische Detailangaben
1. Verfasser:	Wetzel, Alexandra Nicole (VerfasserIn)
Format:	Abschlussarbeit Buch
Sprache:	German
Veröffentlicht:	Potsdam 09.03.2022
Schlagworte:	Colitis ulcerosa Tiermodell Epigenetik Hochschulschrift
Online-Zugang:	Inhaltsverzeichnis Inhaltsverzeichnis
Beschreibung:	164 Seiten Illustrationen 30 cm

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adam_text	INHALTSVERZEICHNIS ABBILDUNGSVERZEICHNIS ........................................................................................................................ 6 TABELLENVERZEICHNIS .............................................................................................................................. 9 ABKUERZUNGSVERZEICHNIS ..................................................................................................................... 10 1 EINLEITUNG .............................................................................................................................. 14 1.1 DEFINITION UND EPIDEMIOLOGIE CHRONISCH ENTZUENDLICHER DARMERKRANKUNGEN ........ 14 1.2 COLITIS ULCEROSA .................................................................................................................... 15 1.2.1 KLINISCHE MANIFESTATIONEN EINER COLITIS ULCEROSA ........................................................... 15 1.2.2 AETIOLOGIE VON COLITIS ULCEROSA .......................................................................................... 16 1.2.3 ROLLE VON CYTOKINEN BEI COLITIS ULCEROSA ....................................................................... 18 1.2.4 THERAPIE VON COLITIS ULCEROSA .......................................................................................... 22 1.2.5 MURINE COLITIS-MODELLE ..................................................................................................... 24 1.3 IL-12-CYTOKINFAMILIE ............................................................................................................ 26 1.3.1 MITGLIEDER DER IL-12-CYTOKINFAMILIE ................................................................................. 26 1.3.2 BIOLOGISCHE WIRKUNGEN DER IL-12-CYTOKINFAMILIE .......................................................... 28 1.3.3 ROLLE DER IL-12-FAMILIE BEI COLITIS ULCEROSA ................................................................... 29 1.4 EPIGENETISCHE MODIFIKATIONEN ..........................................................................................30 1.4.1 EPIGENETISCHE MODIFIKATIONEN DURCH DNA-METHYLIERUNG .............................................. 31 1.4.2 DNA-HYDROXYMETHYLIERUNG .............................................................................................. 32 1.4.3 EPIGENETISCHE HISTONMODIFIKATIONEN .............................................................................. 34 1.4.4 INTERAKTION EPIGENETISCHER MODIFIKATIONEN ..................................................................... 34 1.4.5 EPIGENETISCHE DYSREGULATION ........................................................................................... 34 1.4.6 EPIGENETIK BEI COLITIS ULCEROSA ....................................................................................... 35 1.4.7 EPIGENETISCHE INHIBITOREN ................................................................................................ 35 1.5 AUFGABENSTELLUNG ................................................................................................................38 2 MATERIAL UND METHODEN ......................................................................................................39 2.1 MATERIAL ..................................................................................................................................39 2.1.1 REAGENZIEN ....................................................................................................................... 39 2.1.2 PUFFER, LOESUNGEN UND MEDIEN ........................................ 41 2.1.3 ZELLLINIEN ............................................................................................................................ 42 2.1.4 VERWENDETE VORGEFERTIGTE SYSTEME ............................................................................... 43 2.1.5 VERWENDETE OLIGONUKLEOTIDE .......................................................................................... 43 2.1.6 VERWENDETE ANTIKOERPER ................................................................................................... 46 2.1.7 GERAETE UND VERBRAUCHSMATERIALIEN ................................................................................ 46 2 2.2 METHODEN ..............................................................................................................................48 2.2.1 ZELLBIOLOGISCHE METHODEN ..............................................................................................48 2.2.1.1 KULTIVIERUNG HUMANER ZELLEN ....................................................................................48 2.2.1.2 KULTIVIERUNG VON ADHAERENTEN ZELLEN ........................................................................48 2.2.1.3 KULTIVIERUNG VON SUSPENSIONSZELLEN .......................................................................49 2.2.1.4 MTT-REDUKTIONSASSAY ..............................................................................................49 2.2.1.5 STIMULATION UND AUFARBEITUNG VON ZELLEN ............................................................... 49 2.2.2 MOLEKULARBIOLOGISCHE METHODEN .................................................................................... 51 2.2.2.1 GESAMT-RNA-ISOLIERUNG AUS ZELLEN ........................................................................ 51 2.2.22 CDNA-SYNTHESE ......................................................................................................... 51 2.2.2.3 QUANTITATIVE REVERSE TRANSKRIPTASE-PCR ............................................................. 52 2.2.2.4 DNA-ISOLATION AUS ZELLEN ......................................................................................... 52 2.2.2.5 BISULFITBEHANDLUNG GENOMISCHER DNA ................................................................... 53 2.2.2.6 GENSPEZIFISCHE METHYLIERUNGSANALYSE ................................................................... 53 2.2.2.7 GLOBALE METHYLIERUNG / HYDROXYMETHYLIERUNG ........................................................ 54 2.2.3 METHODEN DER PROTEINANALYTIK ......................................................................................... 55 2.2.3.1 PROTEINISOLATION AUS ZELLEN ....................................................................................... 55 2.2.3.2 PROTEINBESTIMMUNG NACH BRADFORD ......................................................................... 55 2.2.3.3 SDS-POLYACRYLAMID-GEL-ELEKTROPHORESE ................................................................ 55 2.2.3.4 WESTERN-BLOT .............................................................................................................. 56 2.2.3.5 IMMUNDETEKTION ......................................................................................................... 57 2.2.3.6 PROTEINDETEKTION IN ZELLKULTURUEBERSTAENDEN .............................................................. 57 2.2.4 ANALYTISCHE MASSENSPEKTROMETRISCHE METHODEN ........................................................ 58 2.2.4.1 PROTEINIDENTIFIZIERUNG MITTELS MALDI-TOF/MS ....................................................... 58 2.2.4.2 HPLC-ESI-MS/MS-PEPTIDANALYSE FUER IL-12P35 UND IL-23P19 ............................. 59 2.2.5 TIERVERSUCH ....................................................................................................................... 61 2.2.5.1 VERWENDETES TIERMODELL, ZUCHT UND HALTUNGSBEDINGUNGEN .............................. 61 2.2.5.2 PILOTPROJEKT ................................................................................................................ 61 2.2.5.3 VERSUCHSAUFBAU ....................................................................................................... 61 2.2.5.4 ERFASSUNG KLINISCHER PARAMETER .............................................................................. 62 2.2.5.5 ORGANENTNAHME ....................................................................................................... 62 2.2.5.6 ANFERTIGUNG UND ANALYSE HISTOLOGISCHER SCHNITTE ................................................. 62 2.2.5.7 GESAMT-RNA-ISOLATION AUS GEWEBE ......................................................................63 2.2.6 STATISTISCHE ANALYSE ......................................................................................................... 63 3 ERGEBNISSE ..........................................................................................................................65 3 3.1 UNTERSUCHUNGEN ZU DER EPIGENETISCHEN REGULATION VON EBI3 DURCH DNA METHYLIERUNG ....................................................................................................................... 65 3.1.1 EINFLUSS DES DNMT-INHIBITORS DECITABIN AUF DIE EBI3 MRNA-EXPRESSION IN HUMANEN COLONEPITHELZELLEN ........................................................................... 65 3.1.2 EINFLUSS DES DNMT-INHIBITORS DECITABIN AUF DIE EBI3 MRNA-EXPRESSION IN VERSCHIEDENEN ZELLTYPEN ................................................................................. 67 3.1.3 EINFLUSS DES DNMT-INHIBITORS AZACYTIDIN AUF DIE EBI3 MRNA-EXPRESSION IN HC EC ................................................................................................................ 68 3.1.4 UMKEHRUNG DER EPIGENETISCHEN STILLLEGUNG VON EBI3 DURCH DEN NAHRUNGSMITTELINHALTSSTOFF EPIGALLOCATECHINGALLAT ......................................................68 3.1.5 EINFLUSS EINER ENTZUENDUNGSREAKTION AUF DNA-METHYLIERUNGSPROZESSE IN HCEC....69 3.1.6 EINFLUSS VON DECITABIN UND TNFA AUF DIE GLOBALE METHYLIERUNG UND HYDROXYMETHYLIERUNG VON CYTOSINRESTEN ....................................................................... 71 3.1.7 EFFEKT VON TNFA AUF DIE ................................................................................................. 71 3.1.8 EINFLUSS EINES IXB-KINASE-LNHIBITORS AUF DIE DECITABIN UND TNFA-ABHAENGIGE .......................................................................................................................................... 72 3.1.9 IMMUNOLOGISCHER NACHWEIS DER NF K B UNTEREINHEITEN ............................................... 73 3.1.10 EINFLUSS DER MAPK-SIGNALWEGE AUF DIE DECITABIN UND TNFA-INDUZIERTE EBI3 GENEXPRESSION ................................................................................................................. 74 3.1.11 IMMUNOLOGISCHER NACHWEIS DER EBI3-PROTEINEXPRESSION UND -SEKRETION ............... 75 3.1.12 EINFLUSS DES DNMT-INHIBITORS DECITABIN AUF DIE MRNA-EXPRESSION DER IL-1 2 CYTOKINFAMILIEN-MITGLIEDER .............................................................................................. 77 3.1.13 MASSENSPEKTROMETRISCHER NACHWEIS DER IL-12P35-PROTEINEXPRESSION .................. 80 3.1.14 HPLC-ESI-MS/MS-NACHWEIS VON IL-12P35 UND IL-23P19-PEPTIDEN ....................... 81 3.1.15 FUNKTIONELLER NACHWEIS DER IL-35-BILDUNG .................................................................. 82 3.2 UNTERSUCHUNGEN ZU DER EPIGENETISCHEN REGULATION VON EBI3 UEBER HISTONMODIFIKATIONEN .......................................................................................................85 3.2.1 EINFLUSS DES HDAC-INHIBITORS TRICHOSTATIN A AUF DIE EBI3 MRNA-EXPRESSION IN HUMANEN COLONEPITHELZELLEN ........................................................................................ 85 3.2.2 EINFLUSS DES HDAC-INHIBITORS SAHA AUF DIE EBI3 MRNA-EXPRESSION .....................86 3.2.3 EINFLUSS VON HDAC-INHIBITOREN AUF DIE EBI3-PROTEINEXPRESSION ............................... 87 3.2.4 EXPRESSIONSPROFIL DER UNTEREINHEITEN DER IL-12-CYTOKINFAMILIE NACH STIMULATION MIT HDACI ........................................................................................................................ 88 3.2.4.1 EINFLUSS VON TRICHOSTATIN A AUF DIE UNTEREINHEITEN DER IL-12-CYTOKINFAMILIE....89 3.2.4.2 EINFLUSS VON SAHA AUF DIE UNTEREINHEITEN DER IL-12-CYTOKINFAMILIE .................. 91 4 3.2.5 EFFEKT DER KOMBINIERTEN STIMULATION MIT DNMTI, HDACI UND TNFA .......................... 93 3.3 IN VIVO-UNTERSUCHUNGEN ZUR FUNKTION VON EBI3 IM DSS-COLITIS-MODELL ................94 3.3.1 UNTERSUCHUNGEN ZUR GESCHLECHTSSPEZIFISCHEN COLITISSUSZEPTIBILITAET UND OPTIMALEN DSS-DOSIERUNG .............................................................................................. 95 3.3.2 EINFLUSS EINER DSS-INDUZIERTEN COLITIS BEI EBI3-DEFIZIENTEN MAEUSEN UND DEM WILDTYPSTAMM C57BL/6 .................................................................................................. 95 3.3.2.1 BEHANDLUNGSSCHEMA FUER DIE INDUKTION EINER CHRONISCHEN COLITIS ....................... 95 3.3.3 EINFLUSS EINER DSS-INDUZIERTEN COLITIS AUF DAS UEBERLEBEN UND DEN KOERPERGEWICHTSVERLAUF ...................................................................................................96 3.3.4 EINFLUSS EINER DSS-INDUZIERTEN COLITIS AUF DIE MILZGEWICHTE VON C57BL/6 UND .......................................................................................................................................... 97 3.4 IN VIVO-UNTERSUCHUNGEN DER EPIGENETISCHEN MODIFIKATIONEN VON EBI3 ..................98 3.4.1 BEHANDLUNGSSCHEMA FUER DIE VERABREICHUNG EPIGENETISCH WIRKSAMER SUBSTANZEN IM ZYKLISCHEN COLITIS-MODELL ...................................................... 98 3.4.2 EINFLUSS VON DECITABIN AUF DIE UEBERLEBENSRATEN VON C57BL/6 UND EBIS 1 -MAEUSEN MIT DSS-INDUZIERTER COLITIS .............................................................................98 3.4.3 EINFLUSS VON SAHA AUF DIE UEBERLEBENSRATEN VON C57BL/6 UND EBI^ -MAEUSEN MIT DSS-INDUZIERTER COLITIS 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COLITIS IM TIERMODELL .......................... 118 4.5 EINFLUSS DER EPIGENETISCHEN REGULATION VON EBI3 AUF DIE COLITISPATHOGENESE IM MURINEN DSS-MODELL .................................................................................................. 120 5 ZUSAMMENFASSUNG ........................................................................................................... 125 6 SUMMARY ............................................................................................................................. 128 7 ANHANG ................................................................................................................................ 131 LITERATURVERZEICHNIS .........................................................................................................................138 SELBSTSTAENDIGKEITSERKLAERUNG ...........................................................................................................163 DANKSAGUNG 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adam_txt	INHALTSVERZEICHNIS ABBILDUNGSVERZEICHNIS . 6 TABELLENVERZEICHNIS . 9 ABKUERZUNGSVERZEICHNIS . 10 1 EINLEITUNG . 14 1.1 DEFINITION UND EPIDEMIOLOGIE CHRONISCH ENTZUENDLICHER DARMERKRANKUNGEN . 14 1.2 COLITIS ULCEROSA . 15 1.2.1 KLINISCHE MANIFESTATIONEN EINER COLITIS ULCEROSA . 15 1.2.2 AETIOLOGIE VON COLITIS ULCEROSA . 16 1.2.3 ROLLE VON CYTOKINEN BEI COLITIS ULCEROSA . 18 1.2.4 THERAPIE VON COLITIS ULCEROSA . 22 1.2.5 MURINE COLITIS-MODELLE . 24 1.3 IL-12-CYTOKINFAMILIE . 26 1.3.1 MITGLIEDER DER IL-12-CYTOKINFAMILIE . 26 1.3.2 BIOLOGISCHE WIRKUNGEN DER IL-12-CYTOKINFAMILIE . 28 1.3.3 ROLLE DER IL-12-FAMILIE BEI COLITIS ULCEROSA . 29 1.4 EPIGENETISCHE MODIFIKATIONEN .30 1.4.1 EPIGENETISCHE MODIFIKATIONEN DURCH DNA-METHYLIERUNG . 31 1.4.2 DNA-HYDROXYMETHYLIERUNG . 32 1.4.3 EPIGENETISCHE HISTONMODIFIKATIONEN . 34 1.4.4 INTERAKTION EPIGENETISCHER MODIFIKATIONEN . 34 1.4.5 EPIGENETISCHE DYSREGULATION . 34 1.4.6 EPIGENETIK BEI COLITIS ULCEROSA . 35 1.4.7 EPIGENETISCHE INHIBITOREN . 35 1.5 AUFGABENSTELLUNG .38 2 MATERIAL UND METHODEN .39 2.1 MATERIAL .39 2.1.1 REAGENZIEN . 39 2.1.2 PUFFER, LOESUNGEN UND MEDIEN . 41 2.1.3 ZELLLINIEN . 42 2.1.4 VERWENDETE VORGEFERTIGTE SYSTEME . 43 2.1.5 VERWENDETE OLIGONUKLEOTIDE . 43 2.1.6 VERWENDETE ANTIKOERPER . 46 2.1.7 GERAETE UND VERBRAUCHSMATERIALIEN . 46 2 2.2 METHODEN .48 2.2.1 ZELLBIOLOGISCHE METHODEN .48 2.2.1.1 KULTIVIERUNG HUMANER ZELLEN .48 2.2.1.2 KULTIVIERUNG VON ADHAERENTEN ZELLEN .48 2.2.1.3 KULTIVIERUNG VON SUSPENSIONSZELLEN .49 2.2.1.4 MTT-REDUKTIONSASSAY .49 2.2.1.5 STIMULATION UND AUFARBEITUNG VON ZELLEN . 49 2.2.2 MOLEKULARBIOLOGISCHE METHODEN . 51 2.2.2.1 GESAMT-RNA-ISOLIERUNG AUS ZELLEN . 51 2.2.22 CDNA-SYNTHESE . 51 2.2.2.3 QUANTITATIVE REVERSE TRANSKRIPTASE-PCR . 52 2.2.2.4 DNA-ISOLATION AUS ZELLEN . 52 2.2.2.5 BISULFITBEHANDLUNG GENOMISCHER DNA . 53 2.2.2.6 GENSPEZIFISCHE METHYLIERUNGSANALYSE . 53 2.2.2.7 GLOBALE METHYLIERUNG / HYDROXYMETHYLIERUNG . 54 2.2.3 METHODEN DER PROTEINANALYTIK . 55 2.2.3.1 PROTEINISOLATION AUS ZELLEN . 55 2.2.3.2 PROTEINBESTIMMUNG NACH BRADFORD . 55 2.2.3.3 SDS-POLYACRYLAMID-GEL-ELEKTROPHORESE . 55 2.2.3.4 WESTERN-BLOT . 56 2.2.3.5 IMMUNDETEKTION . 57 2.2.3.6 PROTEINDETEKTION IN ZELLKULTURUEBERSTAENDEN . 57 2.2.4 ANALYTISCHE MASSENSPEKTROMETRISCHE METHODEN . 58 2.2.4.1 PROTEINIDENTIFIZIERUNG MITTELS MALDI-TOF/MS . 58 2.2.4.2 HPLC-ESI-MS/MS-PEPTIDANALYSE FUER IL-12P35 UND IL-23P19 . 59 2.2.5 TIERVERSUCH . 61 2.2.5.1 VERWENDETES TIERMODELL, ZUCHT UND HALTUNGSBEDINGUNGEN . 61 2.2.5.2 PILOTPROJEKT . 61 2.2.5.3 VERSUCHSAUFBAU . 61 2.2.5.4 ERFASSUNG KLINISCHER PARAMETER . 62 2.2.5.5 ORGANENTNAHME . 62 2.2.5.6 ANFERTIGUNG UND ANALYSE HISTOLOGISCHER SCHNITTE . 62 2.2.5.7 GESAMT-RNA-ISOLATION AUS GEWEBE .63 2.2.6 STATISTISCHE ANALYSE . 63 3 ERGEBNISSE .65 3 3.1 UNTERSUCHUNGEN ZU DER EPIGENETISCHEN REGULATION VON EBI3 DURCH DNA METHYLIERUNG . 65 3.1.1 EINFLUSS DES DNMT-INHIBITORS DECITABIN AUF DIE EBI3 MRNA-EXPRESSION IN HUMANEN COLONEPITHELZELLEN . 65 3.1.2 EINFLUSS DES DNMT-INHIBITORS DECITABIN AUF DIE EBI3 MRNA-EXPRESSION IN VERSCHIEDENEN ZELLTYPEN . 67 3.1.3 EINFLUSS DES DNMT-INHIBITORS AZACYTIDIN AUF DIE EBI3 MRNA-EXPRESSION IN HC EC . 68 3.1.4 UMKEHRUNG DER EPIGENETISCHEN STILLLEGUNG VON EBI3 DURCH DEN NAHRUNGSMITTELINHALTSSTOFF EPIGALLOCATECHINGALLAT .68 3.1.5 EINFLUSS EINER ENTZUENDUNGSREAKTION AUF DNA-METHYLIERUNGSPROZESSE IN HCEC.69 3.1.6 EINFLUSS VON DECITABIN UND TNFA AUF DIE GLOBALE METHYLIERUNG UND HYDROXYMETHYLIERUNG VON CYTOSINRESTEN . 71 3.1.7 EFFEKT VON TNFA AUF DIE . 71 3.1.8 EINFLUSS EINES IXB-KINASE-LNHIBITORS AUF DIE DECITABIN UND TNFA-ABHAENGIGE . 72 3.1.9 IMMUNOLOGISCHER NACHWEIS DER NF K B UNTEREINHEITEN . 73 3.1.10 EINFLUSS DER MAPK-SIGNALWEGE AUF DIE DECITABIN UND TNFA-INDUZIERTE EBI3 GENEXPRESSION . 74 3.1.11 IMMUNOLOGISCHER NACHWEIS DER EBI3-PROTEINEXPRESSION UND -SEKRETION . 75 3.1.12 EINFLUSS DES DNMT-INHIBITORS DECITABIN AUF DIE MRNA-EXPRESSION DER IL-1 2 CYTOKINFAMILIEN-MITGLIEDER . 77 3.1.13 MASSENSPEKTROMETRISCHER NACHWEIS DER IL-12P35-PROTEINEXPRESSION . 80 3.1.14 HPLC-ESI-MS/MS-NACHWEIS VON IL-12P35 UND IL-23P19-PEPTIDEN . 81 3.1.15 FUNKTIONELLER NACHWEIS DER IL-35-BILDUNG . 82 3.2 UNTERSUCHUNGEN ZU DER EPIGENETISCHEN REGULATION VON EBI3 UEBER HISTONMODIFIKATIONEN .85 3.2.1 EINFLUSS DES HDAC-INHIBITORS TRICHOSTATIN A AUF DIE EBI3 MRNA-EXPRESSION IN HUMANEN COLONEPITHELZELLEN . 85 3.2.2 EINFLUSS DES HDAC-INHIBITORS SAHA AUF DIE EBI3 MRNA-EXPRESSION .86 3.2.3 EINFLUSS VON HDAC-INHIBITOREN AUF DIE EBI3-PROTEINEXPRESSION . 87 3.2.4 EXPRESSIONSPROFIL DER UNTEREINHEITEN DER IL-12-CYTOKINFAMILIE NACH STIMULATION MIT HDACI . 88 3.2.4.1 EINFLUSS VON TRICHOSTATIN A AUF DIE UNTEREINHEITEN DER IL-12-CYTOKINFAMILIE.89 3.2.4.2 EINFLUSS VON SAHA AUF DIE UNTEREINHEITEN DER IL-12-CYTOKINFAMILIE . 91 4 3.2.5 EFFEKT DER KOMBINIERTEN STIMULATION MIT DNMTI, HDACI UND TNFA . 93 3.3 IN VIVO-UNTERSUCHUNGEN ZUR FUNKTION VON EBI3 IM DSS-COLITIS-MODELL .94 3.3.1 UNTERSUCHUNGEN ZUR GESCHLECHTSSPEZIFISCHEN COLITISSUSZEPTIBILITAET UND OPTIMALEN DSS-DOSIERUNG . 95 3.3.2 EINFLUSS EINER DSS-INDUZIERTEN COLITIS BEI EBI3-DEFIZIENTEN MAEUSEN UND DEM WILDTYPSTAMM C57BL/6 . 95 3.3.2.1 BEHANDLUNGSSCHEMA FUER DIE INDUKTION EINER CHRONISCHEN COLITIS . 95 3.3.3 EINFLUSS EINER DSS-INDUZIERTEN COLITIS AUF DAS UEBERLEBEN UND DEN KOERPERGEWICHTSVERLAUF .96 3.3.4 EINFLUSS EINER DSS-INDUZIERTEN COLITIS AUF DIE MILZGEWICHTE VON C57BL/6 UND . 97 3.4 IN VIVO-UNTERSUCHUNGEN DER EPIGENETISCHEN MODIFIKATIONEN VON EBI3 .98 3.4.1 BEHANDLUNGSSCHEMA FUER DIE VERABREICHUNG EPIGENETISCH WIRKSAMER SUBSTANZEN IM ZYKLISCHEN COLITIS-MODELL . 98 3.4.2 EINFLUSS VON DECITABIN AUF DIE UEBERLEBENSRATEN VON C57BL/6 UND EBIS 1 ' -MAEUSEN MIT DSS-INDUZIERTER COLITIS .98 3.4.3 EINFLUSS VON SAHA AUF DIE UEBERLEBENSRATEN VON C57BL/6 UND EBI^ -MAEUSEN MIT DSS-INDUZIERTER COLITIS .99 3.4.4 EINFLUSS DES HDAC-INHIBITORS AUF DIE COLITISPATHOGENESE . 100 3.4.5 IMMUNHISTOCHEMISCHE UNTERSUCHUNGEN . 101 3.4.6 EINFLUSS VON EBI3 AUF UP UND DOWNSTREAM-ENTZUENDUNGSSIGNALWEGE IN ABHAENGIGKEIT VON DSS UND SAHA . 104 4 DISKUSSION .106 4.1 EINFLUSS EINER DNA-DEMETHYLIERUNG AUF DIE .106 4.2 IDENTIFIZIERUNG DES BEHANDLUNGSINDUZIERTEN EBI3-DIMERS .112 4.3 REGULATION DER EB/3-EXPRESSION DURCH HISTONACETYLIERUNG .116 4.4 BEDEUTUNG VON EBI3 FUER DEN VERLAUF EINER COLITIS IM TIERMODELL . 118 4.5 EINFLUSS DER EPIGENETISCHEN REGULATION VON EBI3 AUF DIE COLITISPATHOGENESE IM MURINEN DSS-MODELL . 120 5 ZUSAMMENFASSUNG . 125 6 SUMMARY . 128 7 ANHANG . 131 LITERATURVERZEICHNIS .138 SELBSTSTAENDIGKEITSERKLAERUNG .163 DANKSAGUNG . 164 5
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