Holdings: Die CTLA-4 Insuffizienz

Die CTLA-4 Insuffizienz: klinischer Phänotyp, Etablierung und Ergebnisse des Transendozytose Assays, Untersuchung des Mikrobioms und Bedeutung eines genetischen Modifiers

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Main Author:	Gabrysch, Annemarie (Author)
Format:	Thesis Book
Language:	German
Published:	Freiburg im Breisgau [2020]
Subjects:	Mikrobiom > Genetik Insuffizienz Phänotyp Mutation Hochschulschrift
Online Access:	Inhaltsverzeichnis Inhaltsverzeichnis
Physical Description:	XI, 125 Blätter Illustrationen, Diagramme 30 cm

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adam_text	INHALTSVERZEICHNIS IV INHALTSVERZEICHNIS INHALTSVERZEICHNIS .................................................................................................................................. IV ABKUERZUNGSVERZEICHNIS ...................................................................................................................... VIII TABELLENVERZEICHNIS ................................................................................................................................ X ABBILDUNGSVERZEICHNIS .......................................................................................................................... XI 1 EINLEITUNG ......................................................................................................................................... 1 1.1 DAS MENSCHLICHE IMMUNSYSTEM ............................................................................................ 1 1.1.1 EINFUEHRUNG ....................................................................................................................... 1 1.1.2 BARRIEREN DES IMMUNSYSTEMS ....................................................................................... 1 1.1.3 DAS ANGEBORENE UND DAS ERWORBENE IMMUNSYSTEM ................................................... 2 1.1.4 IMMUNORGANE ................................................................................................................. 3 1.1.5 DIE PRIMAERE IMMUNDEFIZIENZ .......................................................................................4 1.1.5.1 AUTOIMMUNITAET BEI PRIMAERER IMMUNDEFIZIENZ ....................................................... 5 1.1.5.2 ENTEROPATHIE BEI PRIMAERER IMMUNDEFIZIENZ ............................................................ 7 1.2 CHECKPOINT CTLA-4 - EIN TOLERANZMECHANISMUS ............................................................. 8 1.2.1 ANTIGEN PRAESENTIERENDE ZELLEN SETZEN UEBER INTERAKTION MIT T LYMPHOZYTEN DIE SPEZIFISCHE IMMUNANTWORT IN GANG ............................................................................................... 8 1.2.2 REGULATORISCHE T ZELLEN UND CTLA-4 .......................................................................... 8 1.2.3 CTLA-4 IN DER TUMORTHERAPIE ...................................................................................... 9 1.2.4 DIE CTLA-4 INSUFFIZIENZ ............................................................................................. 10 1.3 DAS MIKROBIOM DES MENSCHLICHEN GASTROINTESTINALTRAKTES ............................................. 11 1.3.1 EINFUEHRUNG .................................................................................................................... 11 1.3.2 DAS MUKOSALE IMMUNSYSTEM, INTESTINALE HOMOEOSTASE UND ORALE TOLERANZ .......... 11 1.3.2.1 BEDEUTUNG REGULATORISCHER T ZELLEN FUER DIE INTESTINALE HOMOEOSTASE ................ 13 1.3.3 DIE ZUSAMMENSETZUNG DES MIKROBIOMS IM DARM KANN DAS MUKOSALE UND DAS SYSTEMISCHE IMMUNSYSTEM BEEINFLUSSEN .................................................................................... 14 1.4 ZIELE DIESER ARBEIT ................................................................................................................ 14 2 MATERIAL UND METHODEN ................................................................................................................ 16 2.1 MATERIAL ................................................................................................................................. 16 2.2 METHODEN ............................................................................................................................... 18 2.2.1 ETHIK .............................................................................................................................. 18 2.2.2 KLINISCHE DATENERHEBUNG ........................................................................................... 19 2.2.2.1 KOHORTE AUS 55 ERKRANKTEN UND NICHT-ERKRANKTEN CTLA-4 MUTATIONSTRAEGEM . 19 INHALTSVERZEICHNIS V 2.2.2.2 KOHORTE AUS 90 ERKRANKTEN CTLA-4 MUTATIONSTRAEGEM ....................................... 19 2.2.3 PRUEFUNG DER CTLA-4 PROTEINFUNKTION .....................................................................20 2.2.3.1 SAMMLUNG UND TRANSPORT DER BLUTPRODUKTE .......................................................... 20 2.2.3.2 ISOLIERUNG MONONUKLEAERER ZELLEN AUS DEM PERIPHEREN BLUT ............................... 20 2.2.3.3 ZAEHLEN VON ZELLEN .................................................................................................... 20 2.2.3.4 ISOLATION CD4+ T ZELLEN ......................................................................................... 21 2.2.3.5 ZELLKULTUR .................................................................................................................. 21 2.23.6 TRANSENDOZYTOSE ASSAY ........................................................................................... 22 2.2.3.7 DURCHFLUSSZYTOMETRIE .............................................................................................. 23 2.2.4 NEXT GENERATION SEQUENCING (NGS) .......................................................................... 24 2.2.4.1 WHOLE EXOME SEQUENCING VON 27 CTLA-4 MUTATIONSTRAEGEM ...........................25 2.2.4.2 WHOLE EXOME SEQUENCING DATENANALYSE (ENTWURF VON ALLA BULASHEVSKA) .... 25 2.2.4.3 FILTERSTRATEGIEN ......................................................................................................... 26 2.2.5 STUDIE ZUR UNTERSUCHUNG DES MIKROBIOMS IM DARM VON CTLA-4 MUTATIONSTRAEGEM ........................................................................................................................... 27 2.2.5.1 STUDIENDESIGN, TEILNEHMERREKRUTIEREN, DATENERHEBUNG UND PROBENSAMMLUNG .. 27 2.2.5.2 16S RRNA SEQUENZIERUNG ......................................................................................28 2.2.5.3 1 6S RRNA DATENANALYSE (ENTWURF VON ALLA BULASHEVSKA) ................................ 29 2.2.6 STATISTISCHE ANALYSE .....................................................................................................30 3 ERGEBNISSE ...................................................................................................................................... 32 3.1 GENETIK, PENETRANZ UND KLINISCHER PHAENOTYP VON 55 CTLA-4 MUTATIONSTRAEGEM ........32 3.1.1 DIE KOHORTE .................................................................................................................. 32 3.1.2 GENETIK .......................................................................................................................... 35 3.1.3 ERSTE SYMPTOME .......................................................................................................... 35 3.1.4 DIE FUEHRENDEN SYMPTOME ........................................................................................... 36 3.1.5 KLINISCHER PHAENOTYP .................................................................................................... 36 3.1.6 NICHT-ERKRANKTE MUTATIONSTRAEGER ............................................................................... 39 3.2 DAS VORKOMMEN VON ENTEROPATHIE UND LYMPHOPROLIFERATION KORRELIERT MIT DER AUSPRAEGUNG DES KLINISCHEN PHAENOTYPS BEI 90 ERKRANKTEN MUTATIONSTRAEGEM ............................. 40 3.2.1 DIE KOHORTE .................................................................................................................. 40 3.2.2 ERKRANKTE MUTATIONSTRAEGER MIT ENTEROPATHIE ............................................................. 40 3.2.3 ERKRANKTE MUTATIONSTRAEGER MIT LYMPHOPROLIFERATION ............................................. 49 INHALTSVERZEICHNIS VI 3.3 DIE CTLA-4 VERMITTELTE TRANSENDOZYTOSE VON CD80 DURCH T REG ZELLEN IST BEI PATIENTEN IM VERGLEICH ZU KONTROLLEN REDUZIERT - UNTERSUCHUNG 10 NEUER MUTATIONEN MITTELS TRANSENDOZYTOSE ASSAY .................................................................................................................... 55 3.3.1 VERSUCHSAUFBAU UND MUTATIONEN ................................................................................ 55 3.3.2 ETABLIERUNG ................................................................................................................... 57 3.3.3 ERGEBNISSE ....................................................................................................................57 3.4 SUCHE NACH EINEM GENETISCHEN MODIFIER DER CTLA-4 INSUFFIZIENZ ..............................62 3.4.1 WHOLE EXOME SEQUENCING WURDE BEI 27 ERKRANKTEN UND NICHT-ERKRANKTEN MUTATIONSTRAEGEM DURCHGEFUHRT ....................................................................................................62 3.4.2 DIE SUCHE NACH *DEM EINEN GEN ............................................................................. 63 3.4.3 VIELE GENETISCHE VARIANTEN IN PID RELEVANTEN GENEN TRETEN NUR IN EINZELNEN ERKRANKTEN ODER NICHT-ERKRANKTEN PATIENTEN AUF ........................................................................ 65 3.4.3.1 POTENTIELL KRANKHEITSVERURSACHENDE GENETISCHE VARIANTEN ................................. 65 3.4.3.2 POTENTIELL PROTEKTIVE GENETISCHE VARIANTEN ........................................................... 65 3.5 STUDIE ZUR UNTERSUCHUNG DES MIKROBIOMS IM DARM VON 18 CTLA-4 MUTATIONSTRAEGEM. 65 3.5.1 TEILNEHMER DER MIKROBIOMANALYSE ........................................................................... 65 3.5.1.1 TEILNEHMER MIT ENTEROPATHIE ..................................................................................66 3.5.1.2 EINTEILUNG DER GRUPPEN UND CHARAKTERISTIKA ......................................................67 3.5.2 DIE DIVERSITAET DER DARMBAKTERIEN BEI CTLA-4 INSUFFIZIENZ ................................70 3.5.3 RELATIVE ABUNDANZ DER DARMBAKTERIEN AUF STAMMEBENE ..................................... 71 3.5.4 RELATIVE ABUNDANZ DER DARMBAKTERIEN AUF KLASSENEBENE INNERHALB DER PROTEOBACTERIA ............................................................................................................................... 73 3.5.5 RELATIVE ABUNDANZ DER DARMBAKTERIEN AUF ARTENEBENE INNERHALB DER PROTEOBACTERIA 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MUTATIONSTRAEGER IM VERGLEICH ZUR KONTROLLE ...................................................................................................................................79 4.2.2 DER TRANSENDOZYTOSE ASSAY ALS DIAGNOSTISCHES TOOL .............................................. 80 4.2.2.1 DAS AUSMASS DER TRANSENDOZYTOSE VON CD80 IST IM ASSAY VARIABEL .............. 80 INHALTSVERZEICHNIS VII 4.3 MODIFIZIERENDE FAKTOREN DER CTLA-4 INSUFFIZIENZ ......................................................... 81 4.3.1 DARMBETEILIGUNG UND LYMPHOPROLIFERATION ............................................................ 82 4.3.2 GENETISCHE MODIFIER DER CTLA-4 INSUFFIZIENZ ....................................................... 83 4.3.2.1 EIN EINZELNES KANDIDATENGEN KONNTE NICHT IDENTIFIZIERT WERDEN ....................... 83 4.3.2.2 VIELE GENETISCHE VARIANTEN KOENNTEN DEN PHAENOTYP INDIVIDUELL MODIFIZIEREN . 84 4.3.3 DAS MIKROBIOM ALS MODIFIER DER CTLA-4 INSUFFIZIENZ 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FUNKTION DER T REG ZELLEN ALS MOEGLICHE URSACHE DER MIKROBIOMVERAENDERUNGEN UND DER CTLA-4 ENTEROPATHIE BEI CTLA-4 MUTATIONSTRAEGEM. 89 4.3.3.7 POTENTIELLE URSACHEN FUER DIE VERMINDERTE PENETRANZ DER CTLA-4 ENTEROPATHIE UND DIE UNTERSCHIEDE IM MIKROBIOM VON MUTATIONSTRAEGEM MIT UND OHNE ENTEROPATHIE 90 ZUSAMMENFASSUNG .................................................................................................................................92 ANHAENGE ................................................................................................................................................. 93 LEBENSLAUF ............................................................................................................................................ 103 EIDESSTATTLICHE VERSICHERUNG .............................................................................................................. 105 ERKLAERUNG ZUM EIGENANTEIL 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adam_txt	INHALTSVERZEICHNIS IV INHALTSVERZEICHNIS INHALTSVERZEICHNIS . IV ABKUERZUNGSVERZEICHNIS . VIII TABELLENVERZEICHNIS . X ABBILDUNGSVERZEICHNIS . XI 1 EINLEITUNG . 1 1.1 DAS MENSCHLICHE IMMUNSYSTEM . 1 1.1.1 EINFUEHRUNG . 1 1.1.2 BARRIEREN DES IMMUNSYSTEMS . 1 1.1.3 DAS ANGEBORENE UND DAS ERWORBENE IMMUNSYSTEM . 2 1.1.4 IMMUNORGANE . 3 1.1.5 DIE PRIMAERE IMMUNDEFIZIENZ .4 1.1.5.1 AUTOIMMUNITAET BEI PRIMAERER IMMUNDEFIZIENZ . 5 1.1.5.2 ENTEROPATHIE BEI PRIMAERER IMMUNDEFIZIENZ . 7 1.2 CHECKPOINT CTLA-4 - EIN TOLERANZMECHANISMUS . 8 1.2.1 ANTIGEN PRAESENTIERENDE ZELLEN SETZEN UEBER INTERAKTION MIT T LYMPHOZYTEN DIE SPEZIFISCHE IMMUNANTWORT IN GANG . 8 1.2.2 REGULATORISCHE T ZELLEN UND CTLA-4 . 8 1.2.3 CTLA-4 IN DER TUMORTHERAPIE . 9 1.2.4 DIE CTLA-4 INSUFFIZIENZ . 10 1.3 DAS MIKROBIOM DES MENSCHLICHEN GASTROINTESTINALTRAKTES . 11 1.3.1 EINFUEHRUNG . 11 1.3.2 DAS MUKOSALE IMMUNSYSTEM, INTESTINALE HOMOEOSTASE UND ORALE TOLERANZ . 11 1.3.2.1 BEDEUTUNG REGULATORISCHER T ZELLEN FUER DIE INTESTINALE HOMOEOSTASE . 13 1.3.3 DIE ZUSAMMENSETZUNG DES MIKROBIOMS IM DARM KANN DAS MUKOSALE UND DAS SYSTEMISCHE IMMUNSYSTEM BEEINFLUSSEN . 14 1.4 ZIELE DIESER ARBEIT . 14 2 MATERIAL UND METHODEN . 16 2.1 MATERIAL . 16 2.2 METHODEN . 18 2.2.1 ETHIK . 18 2.2.2 KLINISCHE DATENERHEBUNG . 19 2.2.2.1 KOHORTE AUS 55 ERKRANKTEN UND NICHT-ERKRANKTEN CTLA-4 MUTATIONSTRAEGEM . 19 INHALTSVERZEICHNIS V 2.2.2.2 KOHORTE AUS 90 ERKRANKTEN CTLA-4 MUTATIONSTRAEGEM . 19 2.2.3 PRUEFUNG DER CTLA-4 PROTEINFUNKTION .20 2.2.3.1 SAMMLUNG UND TRANSPORT DER BLUTPRODUKTE . 20 2.2.3.2 ISOLIERUNG MONONUKLEAERER ZELLEN AUS DEM PERIPHEREN BLUT . 20 2.2.3.3 ZAEHLEN VON ZELLEN . 20 2.2.3.4 ISOLATION CD4+ T ZELLEN . 21 2.2.3.5 ZELLKULTUR . 21 2.23.6 TRANSENDOZYTOSE ASSAY . 22 2.2.3.7 DURCHFLUSSZYTOMETRIE . 23 2.2.4 NEXT GENERATION SEQUENCING (NGS) . 24 2.2.4.1 WHOLE EXOME SEQUENCING VON 27 CTLA-4 MUTATIONSTRAEGEM .25 2.2.4.2 WHOLE EXOME SEQUENCING DATENANALYSE (ENTWURF VON ALLA BULASHEVSKA) . 25 2.2.4.3 FILTERSTRATEGIEN . 26 2.2.5 STUDIE ZUR UNTERSUCHUNG DES MIKROBIOMS IM DARM VON CTLA-4 MUTATIONSTRAEGEM . 27 2.2.5.1 STUDIENDESIGN, TEILNEHMERREKRUTIEREN, DATENERHEBUNG UND PROBENSAMMLUNG . 27 2.2.5.2 16S RRNA SEQUENZIERUNG .28 2.2.5.3 1 6S RRNA DATENANALYSE (ENTWURF VON ALLA BULASHEVSKA) . 29 2.2.6 STATISTISCHE ANALYSE .30 3 ERGEBNISSE . 32 3.1 GENETIK, PENETRANZ UND KLINISCHER PHAENOTYP VON 55 CTLA-4 MUTATIONSTRAEGEM .32 3.1.1 DIE KOHORTE . 32 3.1.2 GENETIK . 35 3.1.3 ERSTE SYMPTOME . 35 3.1.4 DIE FUEHRENDEN SYMPTOME . 36 3.1.5 KLINISCHER PHAENOTYP . 36 3.1.6 NICHT-ERKRANKTE MUTATIONSTRAEGER . 39 3.2 DAS VORKOMMEN VON ENTEROPATHIE UND LYMPHOPROLIFERATION KORRELIERT MIT DER AUSPRAEGUNG DES KLINISCHEN PHAENOTYPS BEI 90 ERKRANKTEN MUTATIONSTRAEGEM . 40 3.2.1 DIE KOHORTE . 40 3.2.2 ERKRANKTE MUTATIONSTRAEGER MIT ENTEROPATHIE . 40 3.2.3 ERKRANKTE MUTATIONSTRAEGER MIT LYMPHOPROLIFERATION . 49 INHALTSVERZEICHNIS VI 3.3 DIE CTLA-4 VERMITTELTE TRANSENDOZYTOSE VON CD80 DURCH T REG ZELLEN IST BEI PATIENTEN IM VERGLEICH ZU KONTROLLEN REDUZIERT - UNTERSUCHUNG 10 NEUER MUTATIONEN MITTELS TRANSENDOZYTOSE ASSAY . 55 3.3.1 VERSUCHSAUFBAU UND MUTATIONEN . 55 3.3.2 ETABLIERUNG . 57 3.3.3 ERGEBNISSE .57 3.4 SUCHE NACH EINEM GENETISCHEN MODIFIER DER CTLA-4 INSUFFIZIENZ .62 3.4.1 WHOLE EXOME SEQUENCING WURDE BEI 27 ERKRANKTEN UND NICHT-ERKRANKTEN MUTATIONSTRAEGEM DURCHGEFUHRT .62 3.4.2 DIE SUCHE NACH *DEM EINEN" GEN . 63 3.4.3 VIELE GENETISCHE VARIANTEN IN PID RELEVANTEN GENEN TRETEN NUR IN EINZELNEN ERKRANKTEN ODER NICHT-ERKRANKTEN PATIENTEN AUF . 65 3.4.3.1 POTENTIELL KRANKHEITSVERURSACHENDE GENETISCHE VARIANTEN . 65 3.4.3.2 POTENTIELL PROTEKTIVE GENETISCHE VARIANTEN . 65 3.5 STUDIE ZUR UNTERSUCHUNG DES MIKROBIOMS IM DARM VON 18 CTLA-4 MUTATIONSTRAEGEM. 65 3.5.1 TEILNEHMER DER MIKROBIOMANALYSE . 65 3.5.1.1 TEILNEHMER MIT ENTEROPATHIE .66 3.5.1.2 EINTEILUNG DER GRUPPEN UND CHARAKTERISTIKA .67 3.5.2 DIE DIVERSITAET DER DARMBAKTERIEN BEI CTLA-4 INSUFFIZIENZ .70 3.5.3 RELATIVE ABUNDANZ DER DARMBAKTERIEN AUF STAMMEBENE . 71 3.5.4 RELATIVE ABUNDANZ DER DARMBAKTERIEN AUF KLASSENEBENE INNERHALB DER PROTEOBACTERIA . 73 3.5.5 RELATIVE ABUNDANZ DER DARMBAKTERIEN AUF ARTENEBENE INNERHALB DER PROTEOBACTERIA . 74 4 DISKUSSION .77 4.1 KLINISCHE DATENERHEBUNG UND KOHORTE .77 4.1.1 PENETRANZ, ERKRANKUNGSALTER, PHAENOTYP UND KLINISCHE RELEVANZ .77 4.1.2 CTLA-4 INSUFFIZIENZ ALS PID . 78 4.1.3 STUDIENBIAS . 79 4.2 UEBERPRUEFUNG DER PROTEINFUNKTION MIT DEM CD80 TRANSENDOZYTOSE ASSAY .79 4.2.1 ETABLIERUNG UND ERGEBNISSE DES CD80 TRANSENDOZYTOSE ASSAYS .79 4.2.1.1 ERHOEHTE TRANSENDOZYTOSE IN EINEM MUTATIONSTRAEGER IM VERGLEICH ZUR KONTROLLE .79 4.2.2 DER TRANSENDOZYTOSE ASSAY ALS DIAGNOSTISCHES TOOL . 80 4.2.2.1 DAS AUSMASS DER TRANSENDOZYTOSE VON CD80 IST IM ASSAY VARIABEL . 80 INHALTSVERZEICHNIS VII 4.3 MODIFIZIERENDE FAKTOREN DER CTLA-4 INSUFFIZIENZ . 81 4.3.1 DARMBETEILIGUNG UND LYMPHOPROLIFERATION . 82 4.3.2 GENETISCHE MODIFIER DER CTLA-4 INSUFFIZIENZ . 83 4.3.2.1 EIN EINZELNES KANDIDATENGEN KONNTE NICHT IDENTIFIZIERT WERDEN . 83 4.3.2.2 VIELE GENETISCHE VARIANTEN KOENNTEN DEN PHAENOTYP INDIVIDUELL MODIFIZIEREN . 84 4.3.3 DAS MIKROBIOM ALS MODIFIER DER CTLA-4 INSUFFIZIENZ .84 4.3.3.1 CTLA-4 ENTEROPATHIE IST WOMOEGLICH UNTERDIAGNOSTIZIERT UND UNTERTHERAPIERT 84 4.3.3.2 DAS MIKROBIOM VON CTLA-4 MUTATIONSTRAEGEM MIT ENTEROPATHIE AEHNELT DEM MIKROBIOM VON PATIENTEN MIT CHRONISCH ENTZUENDLICHEN DARMERKRANKUNGEN, SEKRETORISCHER DIARRHOE ODER INFEKTIOESER KOLITIS . 85 4.3.3.3 DESULFOVIBRIO INTESTINALIS, DESULFOVIBRIO SIMPLEX, HAEMOPHILUS PARAINFLUENZAE, PARASUTTERELLA EXEREMENTIHOMINIS UND SUTTERELLA WADSWORTHENSIS ALS MOEGLICHE BAKTERIELLE MODIFIER DER CTLA-4 ENTEROPATHIE . 86 4.3.3.4 EINFLUSS VON ERNAEHRUNG UND BMI AUF DIE MIKROBIOMVERAENDERUNGEN BEI CTLA-4 MUTATIONSTRAEGEM . 88 4.3.3.5 MIKROBIOMVERAENDERUNGEN - URSACHE ODER FOLGE DER ENTEROPATHIE? . 89 4.3.3.6 DIE GESTOERTE INHIBITORISCHE FUNKTION DER T REG ZELLEN ALS MOEGLICHE URSACHE DER MIKROBIOMVERAENDERUNGEN UND DER CTLA-4 ENTEROPATHIE BEI CTLA-4 MUTATIONSTRAEGEM. 89 4.3.3.7 POTENTIELLE URSACHEN FUER DIE VERMINDERTE PENETRANZ DER CTLA-4 ENTEROPATHIE UND DIE UNTERSCHIEDE IM MIKROBIOM VON MUTATIONSTRAEGEM MIT UND OHNE ENTEROPATHIE 90 ZUSAMMENFASSUNG .92 ANHAENGE . 93 LEBENSLAUF . 103 EIDESSTATTLICHE VERSICHERUNG . 105 ERKLAERUNG ZUM EIGENANTEIL . 106 DANKSAGUNG . 110 5 LITERATUR . 111
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