Perturbation analysis of colorectal cancer cell plasticity and therapy resistance at single cell resolution
Perturbation analysis of colorectal cancer cell plasticity and therapy resistance at single cell resolution:

Das normale Kolonepithel weist eine strenge Zellhierarchie auf, die aus bekannten Zelltypen besteht. Bei Darmkrebs (CRC) ist die Struktur weniger konserviert und nicht gut verstanden. Krebsauslösende Mutationen können die Prävalenz von Zelltypen verändern, und Zellen können sich auch dedifferenziere...

Ausführliche Beschreibung

Gespeichert in:
Bibliographische Detailangaben
1. Verfasser: Lüthen, Mareen (VerfasserIn)
Format: Abschlussarbeit Buch
Sprache:English
Veröffentlicht: Berlin [2023?]
Schlagworte:
Signaltransduktion
Krebs > Medizin
Dickdarmkrebs
Onkologie
Darmkrebs
MAPK
Organoide
Signaltransduktionskaskade
Inhibitorkombinationen
Einzelzellanalyse
Zellheterogenität
Differenzierungsgradient
Colorectal cancer
organoids
signal transduction cascades
inhibitor combinations
single cell analyses
cellular heterogeneity
differentiation gradient
Hochschulschrift
Online-Zugang:Volltext
Zusammenfassung:Das normale Kolonepithel weist eine strenge Zellhierarchie auf, die aus bekannten Zelltypen besteht. Bei Darmkrebs (CRC) ist die Struktur weniger konserviert und nicht gut verstanden. Krebsauslösende Mutationen können die Prävalenz von Zelltypen verändern, und Zellen können sich auch dedifferenzieren, um einer gezielten Krebstherapie zu entgehen. Mein Ziel ist es, die Existenz heterogener Zelltypen in Organoiden zu bestätigen und Signalnetzwerke in CRC zu untersuchen, indem ich mit pharmakologischen Eingriffen spezifische Signalwege inhibiere, die Zellhierarchien im normalen Darm kontrollieren. Strategisch ausgewählte Medikamente wurden eingesetzt, um Knotenpunkte in verschiedenen Signalwegen zu hemmen, die für das Fortschreiten von Darmkrebs relevant sind. Ich untersuchte, ob die Inhibition von Signalwegen die Zusammensetzung der Zelltypen und den Differenzierungszustand verändert oder welche Kombinationen von Inhibitoren Plastizität oder Apoptose auslösen könnten. Von Patienten stammende Organoide mit verschiedenen onkogenen Treibermutationen wurden kultiviert und 48 Stunden lang mit einer Reihe von Inhibitoren und Inhibitorkombinationen behandelt. Diese Organoide wurden hauptsächlich auf zwei Ebenen untersucht: durch scRNA seq zur Ermittlung ihres Transkriptoms und durch CyTOF, das die Proteinhäufigkeit pro Zelle misst, um die Aktivität von Signaltransduktionskaskaden zu beurteilen. Beide Methoden wurden eingesetzt, um die Heterogenität des CRC zu quantifizieren. Ich konnte feststellen, dass sich Organoide mit denselben Treibermutationen ähnlicher verhalten und dass die molekularen Grundlagen der verschiedenen Linien Unterschiede im Therapieerfolg bedingen. Heterogene Transkriptome und Proteinexpression wurden durch einen Differenzierungsgradienten beeinflusst und konnten durch die Zugabe von Inhibitoren verändert werden. [...]
Englische Version: Normal colon epithelium has a strict cell hierarchy consisting of well-known cell types. In colorectal cancer (CRC) the structure is less conserved and poorly understood. Cancer driver mutations may modulate the prevalence of cell types, and cells may also dedifferentiate to overcome targeted cancer therapy. My aim is to confirm the existence of heterogeneous cell types in organoids and investigate signaling networks in CRC by targeting specific signaling pathways with pharmacological intervention, which control cell hierarchies in the normal intestine. Strategically selected drugs were used to inhibit nodes in different signaling pathways relevant to the progression of CRC. I explored whether signaling inhibition changes cell type composition and differentiation state, or which inhibitor combinations might induce plasticity or apoptosis. Patient-derived organoids with different oncogenic diver mutations were cultured and treated with a panel of inhibitors and inhibitor combinations for 48 hours. These organoids were mainly examined on two levels: by scRNA seq to assess their transcriptome and by CyTOF, which measures protein abundance to assess the activity of pathways. Both methods were used to quantify CRC heterogeneity. I was able to see that organoids with the same driver mutations behave more similarly and that the molecular underpinnings of the different lines drive differences in therapy response. Heterogeneous transcriptomes and protein expression were affected by a differentiation gradient and could be altered by inhibitor addition. MAPK activity was graded along this differentiation gradient, and MAPK inhibition reduced cell heterogeneity and induced plasticity. Additionally, I found that a fraction of cells undergo apoptosis, and the remaining cells adopt a non-proliferative stem cell state, which allows cells to recover after suspension of treatment.[...]
Beschreibung:Mündliche Prüfung am: 09.10.2023
Der Text enthält eine Zusammenfassung in deutscher und englischer Sprache.
Beschreibung:120 Seiten Illustrationen, Diagramme

Es ist kein Print-Exemplar vorhanden.

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