Pathomechanismen und experimenteller Therapieansatz der BAG3 (P209L) myofibrillären Myopathie:
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| Main Author: | |
|---|---|
| Format: | Thesis Book |
| Language: | German |
| Published: |
Gießen
VVB Laufersweiler Verlag
2022
|
| Edition: | 1. Auflage |
| Series: | Edition Scientifique
|
| Subjects: | |
| Online Access: | Inhaltsverzeichnis |
| Physical Description: | 164 Seiten Illustrationen, Diagramme 21.5 cm x 14.6 cm, 200 g |
| ISBN: | 9783835970540 3835970542 |
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|---|---|
| adam_text | INHALTSVERZEICHNIS
ABKUERZUNGSVERZEICHNIS
...........................................................................................
8
1.
EINLEITUNG
...........................................................................................................
10
1.1
DIE
QUERGESTREIFTE
MUSKULATUR
.......................................................................................................................
10
1.1.1
DIE
HERZMUSKULATUR
...........................................................................................................................................
10
1.1.1.1
AUFBAU
UND
FUNKTION
DER
HERZMUSKULATUR
...........................................................................................
10
1.1.2
DIE
SKELETTMUSKULATUR
.......................................................................................................................................
13
1.1.2.1
AUFBAU
UND
FUNKTION
DER
SKELETTMUSKULATUR
..............................................................................................
13
1.1.2.2
DIE
VERSCHIEDENEN
FASERTYPEN
DER
SKELETTMUSKULATUR
..............................................................................
15
1.1.1.3
DIE
REGENERATIONSFAEHIGKEIT
DES
SKELETTMUSKELS
........................................................................................
16
1.2
AETIOLOGIE
UND
KLINIK
DER
MYOFIBRILLAEREN
MYOPATHIE
...................................................................................
18
1.2.1
DIE
MYOFIBRILLAERE
MYOPATHIE
AUF
GRUND
DER
BAG3P209
-MUTATION
................................................................
19
1.3
DAS
PROTEIN
BAG3
...........................................................................................................................................
21
1.4
DER
CHAPERON-ASSOZIIERTE-SELEKTIVE-AUTOPHAGIE
..................................................................................................
22
1.5
THERAPIE
DER
BAG3P209L
MYOFIBRILLAEREN
MYOPATHIE
....................................................................................
24
1.5.1
VIRALE
VEKTOREN
.....................................................................................................................................................
25
1.5.2
SHORT
HAIRPIN
RNAS
(SHRNA)
IN
DER
GENTHERAPIE
............................................................................................26
1.6
ZIELSETZUNG
.......................................................................................................................................................
28
2.
MATERIAL
UND
METHODEN
...................................................................................
29
2.1
VERWENDETE
MATERIALIEN
..................................................................................................................................
29
2.1.1
SOFTWARE
...................................................................................................................................................................
29
2.1.2
GERAETE
.......................................................................................................................................................................
29
2.1.3
VERBRAUCHSMATERIALIEN
..........................................................................................................................................
31
2.1.4
CHEMIKALIEN
UND
GEKAUFTE
LOESUNGEN
..................................................................................................................
33
2.1.5
PUFFER
UND
ANGESETZTE
LOESUNGEN
..........................................................................................................................
37
2.1.6
ANTIKOERPER
...............................................................................................................................................................
40
2.1.6.1
PRIMAERE
ANTIKOERPER
........................................................................................................................................
40
2.1.6.2
SEKUNDAERE
ANTIKOERPER
....................................................................................................................................43
2.1.7
ANAESTHETIKA
UND
ANALGETIKA
..................................................................................................................................
45
2.1.8
ADENO-ASSOZIIERTE
VIREN
.......................................................................................................................................
45
2.1.9
KITS
...........................................................................................................................................................................
46
4
2.1.10
PRIMER
.....................................................................................................................................................................
46
2.1.11
ANSAETZE
FUER
GENOTYPISIERUNGEN
..........................................................................................................................
47
2.1.12
MASTER
MIXE
FUER
GENOTYPISIERUNGEN
..................................................................................................................
48
2.1.13
MARKER
....................................................................................................................................................................
48
2.2
ANGEWANDTE
METHODEN
...................................................................................................................................
48
2.2.1
METHODEN
ZUR
FUNKTIONELLEN
ANALYSE
DES
PATHOMECHANISMUS
.........................................................................
48
2.2.1.1
SKELETTMUKELKRAFTMESSUNG
(EX
VIVO)
..........................................................................................................
48
2.2.1.2
ECHOKARDIOGRAPHIE
(IN
VIVO)
..........................................................................................................................
50
2.2.2
METHODEN
ZUR
GENERIERUNG
DER
MAUSMODELLE
...................................................................................................
51
2.2.2.1
DIE
KNOCK-IN
MAUSMODELLE
BAG3P2ISL
UND
................................................................................................
51
2.2.2.1
DAS
PGK-CRE
X
CAG-HBAG3
P209L
-EGFP
MAUSMODEL
.............................................................................
52
2.2.2
BIOCHEMISCHE
METHODEN
........................................................................................................................................
53
2.2.2.1
PROTEINISOLATION
................................................................................................................................................
53
2.2.2.2
BESTIMMUNG
DER
PROTEINKONZENTRATION
........................................................................................................
53
2.2.2.3
WESTERN
BLOT
....................................................................................................................................................
54
2.2.3
IMMUNHISTOCHEMISCHE
UND
HISTOLOGISCHE
METHODEN
........................................................................................
56
2.2.3.1
FIXIERUNG
VON
GEWEBE
MIT
PARAFORMALDEHYD
.............................................................................................
56
2.2.3.2
FIXIERUNG
DES
MUSCULUS
SOLEUS
UND
MUSCULUS
EXTENSOR
DIGITORUM
LONGUS
IN
FLUESSIGSTICKSTOFF
.......
56
2.2.3.3
ANFERTIGUNG
VON
KRYOPRAEPARATEN
VON
PFA
FIXIERTEM
GEWEBE
................................................................56
2.2.3.4
ANFERTIGUNG
VON
KRYOSCHNITTEN
....................................................................................................................
57
2.2.3.5
HISTOLOGISCHE
FAERBUNGEN
...............................................................................................................................57
2.2.3.6
IMMUNHISTOCHEMISCHE
FAERBUNG
....................................................................................................................
58
2.2.4
METHODEN
ZUR
VIRIUSINJEKTION
...............................................................................................................................
60
2.2.4.1
INTRAVENOESE
INJEKTION
(ADULTE
MAEUSE)
..........................................................................................................
60
2.2.4.2
INTRAPERITONEALE
INJEKTION
(NEONATALE
MAEUSE)
............................................................................................
61
2.2.5
METHODEN
ZUR
GENOTYPISIERUNG
.............................................................................................................................
62
2.2.5.1
DNA-ISOLATION
.................................................................................................................................................62
2.2.5.2
POLYMERASEKETTENREAKTION
.............................................................................................................................
63
2.2.5.3
GELELEKTROPHORESE
...........................................................................................................................................
63
2.2.5.4
DETEKTION
..........................................................................................................................................................
64
2.2.6
METHODE
DER
ELEKTRONENMIKROSKOPIE
...................................................................................................................
64
2.2.7
VON
DRITTEN
DURCHGEFUEHRTE
EXPERIMENTE
.............................................................................................................
65
2.2.8
STATISTIK
.....................................................................................................................................................................
65
3.
ERGEBNISSE
..........................................................................................................
66
3.1
ANALYSE
DES
SKELETTMUSKEL
UND
HERZPHAENOTYPS
DER
KNOCK-IN
LINIEN
BAG3P215
UND
...........................
3.1.1
HERZEN
VON
BAG3
P215L
-UND
BAG3APV-MAEUSEN
WEISEN
EINE
PHYSIOLOGISCHE
HERZMORPHOLOGIE
AUF
............
66
3.1.2
KEINE
VERAENDERUNGEN
DER
HERZMUSKULATUR
ODER
DER
SARKOMERINTEGRITAET
BEI
BAG3
P215L
-
UND
BAG3APPV
MAEUSEN
..............................................................................................................................................................................68
5
3.1.4
DIE
SKELETTMUSKELKRAFT
DER
MAEUSE
DER
KNOCK-IN
LINIEN
BAG3P215
UND
BAG3AIPV
EX
VIVO
WAR
NICHT
BEEINTRAECHTIGT
....................................................................................................................................................................
73
3.1.5
KEINE
PATHOLOGISCHEN
VERAENDERUNGEN
IN
DER
SKELETTMUSKULATUR
DER
MAUSLINIEN
BAG3P215L
UND
BAG3AIPV
74
3.2
ANALYSE
DES
PHAENOTYPS
DER
MAEUSE
DER
LINIE
PGK-CRE
X
..................................
78
3.2.1
ANALYSE
DES
HERZPHAENOTYPS
DER
MAEUSE
DER
LINIE
PGK-CRE
X
CAG-BAG3
P209L
-EGFP
............................
81
3.2.1.1
DIASTOLISCHE
DYSFUNKTION
DER
HERZEN
DER
CAG-BAG3
P209L
-MAEUSE
.......................................................
81
3.2.1.2
HISTOLOGISCHE
ANALYSE
DER
HERZMUSKULATUR
DER
CAG-BAG3
P2O9L
-MAEUSE
............................................
84
3.2.1.3
BEEINTRAECHTIGUNGEN
DER
PROTEINQUALITAETSKONTROLLE
UND
DES
CASA-KOMPLEXES
IN
DER
HERZMUSKULATUR
VON
CAG-BAG3
P2O9L
-MAEUSEN
...................................................................................................................................
88
3.2.1.4
SARKOMERDESINTEGRATION
IN
DER
HERZMUSKULATUR
DER
CAG-BAG3
P209L
-MAEUSE
.....................................
91
3.2.2
ANALYSE
DES
SKELETTMUSKELPHAENOTYPS
DER
MAEUSE
DER
LINIE
PGK-CRE
X
CAG-BAG3
P209L
-EGFP
............92
3.2.2.1
DEUTLICHE
EGFP-EXPRESSION
IM
SKELETTMUSKEL
DER
..................................................................................92
3.2.2.2
SKELETTMUSKELSCHWAECHE
DER
CAG-BAG3
P209L
-MAEUSE
..............................................................................
93
3.2.2.3
PATHOLOGISCHE
STRUKTUREN,
DESINTEGRATION
DER
SARKOMERE
UND
BILDUNG
VON
PROTEINAGGREGATEN
IN
DER
SKELETTMUSKULATUR
CAG-BAG3
P2O9L
-MAEUSEN
.........................................................................................................
96
3.2.2.4
ZUNAHME
DER
ENTZUENDUNGSZELLEN
SOWIE
APOPTOTISCHER
FASERN
IN
DER
SKELETTMUSKULATUR
VON
CAG
......................................................................................................................................................................................
101
3.2.2.5
BEEINTRAECHTIGUNGEN
DER
PROTEINQUALITAETSKONTROLLSYSTEME
IN
DER
SKELETTMUSKULATUR
DER
CAG
BAG3
P209L
-MAEUSE
......................................................................................................................................................
103
3.2.2.6
SARKOMERDESINTEGRATION
IN
DER
SKELETTMUSKULATUR
DER
CAG-BAG3
P209L
-MAEUSE
................................
106
3.2.2.7
DIE
SKELETTMUSKULATUR
DER
CAG-BAG3
P2O9L
-MAEUSE
ZEIGTE
VERMEHRT
ZENTRALISIERTE
ZELLKERNE
UND
EINE
NORMALE
ANZAHL
AN
SATELLITENZELLEN
........................................................................................................................
108
3.2.2.8
FASERTYPENVERSCHIEBUNG
IM
M.
SOLEUS
UND
EDL
VON
CAG-BAG3
P2O9L
-MAEUSEN
.............................
110
3.3
ETABLIERUNG
DER
SHRNA
BASIERTEN
GENTHERAPIE
DER
MYOFIBRILLAEREN
MYOPATHIE
AUSGELOEST
DURCH
DIE
BAG3
P2O9L
MUTATION
............................................................................................................................................
113
3.3.1
VERBESSERTE
HERZFUNKTION
DER
CAG-BAG3
P2O9L
-MAEUSE
NACH
HBAG
SHRNA-AAV
INJEKTION
...............
114
3.3.2
REDUZIERTE
EGFP
EXPRESSION
BEI
PHYSIOLOGISCHER
MORPHOLOGIE
IN
DEN
HERZEN
UND
SKELETTMUSKELN
DER
CAG-BAG3P209
MAEUSE
NACH
HBAG
SHRNA-AAV
INJEKTION
................................................................................
116
3.3.3
HOHE
MCHERRY
TRANSDUKTIONSRATE
IN
DEN
KARDIOMYOZYTEN
VON
CAG-BAG3
P2O9L
MAEUSEN
NACH
INJEKTION
DER
HBAG
ODER
SCRAMBLED
SHRNA-AAVS
................................................................................................................
121
3.3.4
HISTOLOGISCHE
ANALYSE
DER
HERZ
UND
SKELETTMUSKULATUR
DER
CAG-BAG3P209-MAEUSE
NACH
HBAG
UND
SCRAMBLED
SHRNA-AAV
INJEKTION
.............................................................................................................................
122
3.3.4.1
REDUKTION
PATHOLOGISCHER
STRUKTUREN
IN
DER
HERZ
UND
SKELETTMUSKULATUR
NACH
HBAG
SHRNA-AAV
INJEKTION
....................................................................................................................................................................
122
3.3.4.2
REDUKTION
FIBROTISCHEN
GEWEBES
IN
DER
HERZMUSKULATUR
DER
HBAG
SHRNA
MAEUSE
NACH
INJEKTION
DER
HBAG
SHRNA-AAVS
.........................................................................................................................................
125
3.3.4.3
VERRINGERUNG
DER
ANZAHL
DER
PROTEINAGGREGATE
BEI
GLEICHZEITIGER
VERBESSERUNG
DER
HERZ
UND
SKELETTMUSKELSTRUKTUR
NACH
HBAG
SHRNA-AAV
INJEKTION
...............................................................................
127
3.3.4.4
REDUKTION
DES
HUMANEN
BAG3
NACH
INJEKTION
DER
HBAG
SHRNA-AAVS
.........................................
134
6
4.
DISKUSSION
..........................................................................................................
138
4.1
ANALYSE
DES
PATHOMECHANISMUS
DER
BAG3P209L
BEDINGTEN
MYOFIBRILLAEREN
MYOPATHIE
.........................
138
4.2
VERGLEICH
DES
PGK-CRE
X
CAG-BAG3P209L
EGFP
MAUSMODELS
MIT
BEREITS
BESTEHENDEN
MAUSMODELLEN
141
4.3
VERGLEICH
DES
MAUSPHAENOTYPS
MIT
DEM
HUMANEN
PHAENOTYP
DER
BAG3P209
BEDINGTEN
MYOFIBRILLAEREN
MYOPATHIE
-
CHANCEN
UND
GRENZEN
DES
MAUSMODELS
PGK-CRE
X
CAG-BAG3
P209L
-EGFP
........................
143
4.4
DIE
BAG3P209L
BEDINGTE
MYOFIBRILLAERE
MYOPATHIE
IM
VERGLEICH
ZU
MYOFIBRILLAEREN
MYOPATHIEN
MIT
ABWEICHENDER
AETIOLOGIE
........................................................................................................................................
145
4.5
VERGLEICH
DER
BAG3P209L
BEDINGTEN
MYOFIBRILLAERE
MYOPATHIEN
MIT
MYOFIBRILLAEREN
MYOPATHIEN
AUF
GRUND
ANDERER
MUTATIONEN
DES
BAG3-GENS
....................................................................................................
147
4.6
MOEGLICHE
URSACHEN
DER
FASERTYPENVERSCHIEBUNG
IM
M.
SOLEUS
UND
M.
EXTENSOR
DIGITORUM
LONGUS
DER
CAG-BAG3720L
MAEUSE
.......................................................................................................................................
149
4.7
NUTZEN
UND
LIMITATION
DER
SHRNA-BASIERTEN
GENTHERAPIE
UNTER
VERWENDUNG
DES
AAVRHLO
VEKTORS
151
4.8
THERAPEUTISCHE
ALTERNATIVEN
ZUR
SHRNA
BASIERTEN
THERAPIE
DER
BAG3P209L
MYOFIBRILLAEREN
MYOPATHIE
153
5.
ZUSAMMENFASSUNG
UND
PERSPEKTIVE
.............................................................
156
6.
LITERATUR
............................................................................................................
157
EIGENE
PUBLIKATION
............................................................................................
1633
DANKSAGUNG
........................................................................................................
1634
7
|
| adam_txt |
INHALTSVERZEICHNIS
ABKUERZUNGSVERZEICHNIS
.
8
1.
EINLEITUNG
.
10
1.1
DIE
QUERGESTREIFTE
MUSKULATUR
.
10
1.1.1
DIE
HERZMUSKULATUR
.
10
1.1.1.1
AUFBAU
UND
FUNKTION
DER
HERZMUSKULATUR
.
10
1.1.2
DIE
SKELETTMUSKULATUR
.
13
1.1.2.1
AUFBAU
UND
FUNKTION
DER
SKELETTMUSKULATUR
.
13
1.1.2.2
DIE
VERSCHIEDENEN
FASERTYPEN
DER
SKELETTMUSKULATUR
.
15
1.1.1.3
DIE
REGENERATIONSFAEHIGKEIT
DES
SKELETTMUSKELS
.
16
1.2
AETIOLOGIE
UND
KLINIK
DER
MYOFIBRILLAEREN
MYOPATHIE
.
18
1.2.1
DIE
MYOFIBRILLAERE
MYOPATHIE
AUF
GRUND
DER
BAG3P209
-MUTATION
.
19
1.3
DAS
PROTEIN
BAG3
.
21
1.4
DER
CHAPERON-ASSOZIIERTE-SELEKTIVE-AUTOPHAGIE
.
22
1.5
THERAPIE
DER
BAG3P209L
MYOFIBRILLAEREN
MYOPATHIE
.
24
1.5.1
VIRALE
VEKTOREN
.
25
1.5.2
SHORT
HAIRPIN
RNAS
(SHRNA)
IN
DER
GENTHERAPIE
.26
1.6
ZIELSETZUNG
.
28
2.
MATERIAL
UND
METHODEN
.
29
2.1
VERWENDETE
MATERIALIEN
.
29
2.1.1
SOFTWARE
.
29
2.1.2
GERAETE
.
29
2.1.3
VERBRAUCHSMATERIALIEN
.
31
2.1.4
CHEMIKALIEN
UND
GEKAUFTE
LOESUNGEN
.
33
2.1.5
PUFFER
UND
ANGESETZTE
LOESUNGEN
.
37
2.1.6
ANTIKOERPER
.
40
2.1.6.1
PRIMAERE
ANTIKOERPER
.
40
2.1.6.2
SEKUNDAERE
ANTIKOERPER
.43
2.1.7
ANAESTHETIKA
UND
ANALGETIKA
.
45
2.1.8
ADENO-ASSOZIIERTE
VIREN
.
45
2.1.9
KITS
.
46
4
2.1.10
PRIMER
.
46
2.1.11
ANSAETZE
FUER
GENOTYPISIERUNGEN
.
47
2.1.12
MASTER
MIXE
FUER
GENOTYPISIERUNGEN
.
48
2.1.13
MARKER
.
48
2.2
ANGEWANDTE
METHODEN
.
48
2.2.1
METHODEN
ZUR
FUNKTIONELLEN
ANALYSE
DES
PATHOMECHANISMUS
.
48
2.2.1.1
SKELETTMUKELKRAFTMESSUNG
(EX
VIVO)
.
48
2.2.1.2
ECHOKARDIOGRAPHIE
(IN
VIVO)
.
50
2.2.2
METHODEN
ZUR
GENERIERUNG
DER
MAUSMODELLE
.
51
2.2.2.1
DIE
KNOCK-IN
MAUSMODELLE
BAG3P2ISL
UND
.
51
2.2.2.1
DAS
PGK-CRE
X
CAG-HBAG3
P209L
-EGFP
MAUSMODEL
.
52
2.2.2
BIOCHEMISCHE
METHODEN
.
53
2.2.2.1
PROTEINISOLATION
.
53
2.2.2.2
BESTIMMUNG
DER
PROTEINKONZENTRATION
.
53
2.2.2.3
WESTERN
BLOT
.
54
2.2.3
IMMUNHISTOCHEMISCHE
UND
HISTOLOGISCHE
METHODEN
.
56
2.2.3.1
FIXIERUNG
VON
GEWEBE
MIT
PARAFORMALDEHYD
.
56
2.2.3.2
FIXIERUNG
DES
MUSCULUS
SOLEUS
UND
MUSCULUS
EXTENSOR
DIGITORUM
LONGUS
IN
FLUESSIGSTICKSTOFF
.
56
2.2.3.3
ANFERTIGUNG
VON
KRYOPRAEPARATEN
VON
PFA
FIXIERTEM
GEWEBE
.56
2.2.3.4
ANFERTIGUNG
VON
KRYOSCHNITTEN
.
57
2.2.3.5
HISTOLOGISCHE
FAERBUNGEN
.57
2.2.3.6
IMMUNHISTOCHEMISCHE
FAERBUNG
.
58
2.2.4
METHODEN
ZUR
VIRIUSINJEKTION
.
60
2.2.4.1
INTRAVENOESE
INJEKTION
(ADULTE
MAEUSE)
.
60
2.2.4.2
INTRAPERITONEALE
INJEKTION
(NEONATALE
MAEUSE)
.
61
2.2.5
METHODEN
ZUR
GENOTYPISIERUNG
.
62
2.2.5.1
DNA-ISOLATION
.62
2.2.5.2
POLYMERASEKETTENREAKTION
.
63
2.2.5.3
GELELEKTROPHORESE
.
63
2.2.5.4
DETEKTION
.
64
2.2.6
METHODE
DER
ELEKTRONENMIKROSKOPIE
.
64
2.2.7
VON
DRITTEN
DURCHGEFUEHRTE
EXPERIMENTE
.
65
2.2.8
STATISTIK
.
65
3.
ERGEBNISSE
.
66
3.1
ANALYSE
DES
SKELETTMUSKEL
UND
HERZPHAENOTYPS
DER
KNOCK-IN
LINIEN
BAG3P215
UND
.
3.1.1
HERZEN
VON
BAG3
P215L
-UND
BAG3APV-MAEUSEN
WEISEN
EINE
PHYSIOLOGISCHE
HERZMORPHOLOGIE
AUF
.
66
3.1.2
KEINE
VERAENDERUNGEN
DER
HERZMUSKULATUR
ODER
DER
SARKOMERINTEGRITAET
BEI
BAG3
P215L
-
UND
BAG3APPV
MAEUSEN
.68
5
3.1.4
DIE
SKELETTMUSKELKRAFT
DER
MAEUSE
DER
KNOCK-IN
LINIEN
BAG3P215
UND
BAG3AIPV
EX
VIVO
WAR
NICHT
BEEINTRAECHTIGT
.
73
3.1.5
KEINE
PATHOLOGISCHEN
VERAENDERUNGEN
IN
DER
SKELETTMUSKULATUR
DER
MAUSLINIEN
BAG3P215L
UND
BAG3AIPV
74
3.2
ANALYSE
DES
PHAENOTYPS
DER
MAEUSE
DER
LINIE
PGK-CRE
X
.
78
3.2.1
ANALYSE
DES
HERZPHAENOTYPS
DER
MAEUSE
DER
LINIE
PGK-CRE
X
CAG-BAG3
P209L
-EGFP
.
81
3.2.1.1
DIASTOLISCHE
DYSFUNKTION
DER
HERZEN
DER
CAG-BAG3
P209L
-MAEUSE
.
81
3.2.1.2
HISTOLOGISCHE
ANALYSE
DER
HERZMUSKULATUR
DER
CAG-BAG3
P2O9L
-MAEUSE
.
84
3.2.1.3
BEEINTRAECHTIGUNGEN
DER
PROTEINQUALITAETSKONTROLLE
UND
DES
CASA-KOMPLEXES
IN
DER
HERZMUSKULATUR
VON
CAG-BAG3
P2O9L
-MAEUSEN
.
88
3.2.1.4
SARKOMERDESINTEGRATION
IN
DER
HERZMUSKULATUR
DER
CAG-BAG3
P209L
-MAEUSE
.
91
3.2.2
ANALYSE
DES
SKELETTMUSKELPHAENOTYPS
DER
MAEUSE
DER
LINIE
PGK-CRE
X
CAG-BAG3
P209L
-EGFP
.92
3.2.2.1
DEUTLICHE
EGFP-EXPRESSION
IM
SKELETTMUSKEL
DER
.92
3.2.2.2
SKELETTMUSKELSCHWAECHE
DER
CAG-BAG3
P209L
-MAEUSE
.
93
3.2.2.3
PATHOLOGISCHE
STRUKTUREN,
DESINTEGRATION
DER
SARKOMERE
UND
BILDUNG
VON
PROTEINAGGREGATEN
IN
DER
SKELETTMUSKULATUR
CAG-BAG3
P2O9L
-MAEUSEN
.
96
3.2.2.4
ZUNAHME
DER
ENTZUENDUNGSZELLEN
SOWIE
APOPTOTISCHER
FASERN
IN
DER
SKELETTMUSKULATUR
VON
CAG
.
101
3.2.2.5
BEEINTRAECHTIGUNGEN
DER
PROTEINQUALITAETSKONTROLLSYSTEME
IN
DER
SKELETTMUSKULATUR
DER
CAG
BAG3
P209L
-MAEUSE
.
103
3.2.2.6
SARKOMERDESINTEGRATION
IN
DER
SKELETTMUSKULATUR
DER
CAG-BAG3
P209L
-MAEUSE
.
106
3.2.2.7
DIE
SKELETTMUSKULATUR
DER
CAG-BAG3
P2O9L
-MAEUSE
ZEIGTE
VERMEHRT
ZENTRALISIERTE
ZELLKERNE
UND
EINE
NORMALE
ANZAHL
AN
SATELLITENZELLEN
.
108
3.2.2.8
FASERTYPENVERSCHIEBUNG
IM
M.
SOLEUS
UND
EDL
VON
CAG-BAG3
P2O9L
-MAEUSEN
.
110
3.3
ETABLIERUNG
DER
SHRNA
BASIERTEN
GENTHERAPIE
DER
MYOFIBRILLAEREN
MYOPATHIE
AUSGELOEST
DURCH
DIE
BAG3
P2O9L
MUTATION
.
113
3.3.1
VERBESSERTE
HERZFUNKTION
DER
CAG-BAG3
P2O9L
-MAEUSE
NACH
HBAG
SHRNA-AAV
INJEKTION
.
114
3.3.2
REDUZIERTE
EGFP
EXPRESSION
BEI
PHYSIOLOGISCHER
MORPHOLOGIE
IN
DEN
HERZEN
UND
SKELETTMUSKELN
DER
CAG-BAG3P209
MAEUSE
NACH
HBAG
SHRNA-AAV
INJEKTION
.
116
3.3.3
HOHE
MCHERRY
TRANSDUKTIONSRATE
IN
DEN
KARDIOMYOZYTEN
VON
CAG-BAG3
P2O9L
MAEUSEN
NACH
INJEKTION
DER
HBAG
ODER
SCRAMBLED
SHRNA-AAVS
.
121
3.3.4
HISTOLOGISCHE
ANALYSE
DER
HERZ
UND
SKELETTMUSKULATUR
DER
CAG-BAG3P209-MAEUSE
NACH
HBAG
UND
SCRAMBLED
SHRNA-AAV
INJEKTION
.
122
3.3.4.1
REDUKTION
PATHOLOGISCHER
STRUKTUREN
IN
DER
HERZ
UND
SKELETTMUSKULATUR
NACH
HBAG
SHRNA-AAV
INJEKTION
.
122
3.3.4.2
REDUKTION
FIBROTISCHEN
GEWEBES
IN
DER
HERZMUSKULATUR
DER
HBAG
SHRNA
MAEUSE
NACH
INJEKTION
DER
HBAG
SHRNA-AAVS
.
125
3.3.4.3
VERRINGERUNG
DER
ANZAHL
DER
PROTEINAGGREGATE
BEI
GLEICHZEITIGER
VERBESSERUNG
DER
HERZ
UND
SKELETTMUSKELSTRUKTUR
NACH
HBAG
SHRNA-AAV
INJEKTION
.
127
3.3.4.4
REDUKTION
DES
HUMANEN
BAG3
NACH
INJEKTION
DER
HBAG
SHRNA-AAVS
.
134
6
4.
DISKUSSION
.
138
4.1
ANALYSE
DES
PATHOMECHANISMUS
DER
BAG3P209L
BEDINGTEN
MYOFIBRILLAEREN
MYOPATHIE
.
138
4.2
VERGLEICH
DES
PGK-CRE
X
CAG-BAG3P209L
EGFP
MAUSMODELS
MIT
BEREITS
BESTEHENDEN
MAUSMODELLEN
141
4.3
VERGLEICH
DES
MAUSPHAENOTYPS
MIT
DEM
HUMANEN
PHAENOTYP
DER
BAG3P209
BEDINGTEN
MYOFIBRILLAEREN
MYOPATHIE
-
CHANCEN
UND
GRENZEN
DES
MAUSMODELS
PGK-CRE
X
CAG-BAG3
P209L
-EGFP
.
143
4.4
DIE
BAG3P209L
BEDINGTE
MYOFIBRILLAERE
MYOPATHIE
IM
VERGLEICH
ZU
MYOFIBRILLAEREN
MYOPATHIEN
MIT
ABWEICHENDER
AETIOLOGIE
.
145
4.5
VERGLEICH
DER
BAG3P209L
BEDINGTEN
MYOFIBRILLAERE
MYOPATHIEN
MIT
MYOFIBRILLAEREN
MYOPATHIEN
AUF
GRUND
ANDERER
MUTATIONEN
DES
BAG3-GENS
.
147
4.6
MOEGLICHE
URSACHEN
DER
FASERTYPENVERSCHIEBUNG
IM
M.
SOLEUS
UND
M.
EXTENSOR
DIGITORUM
LONGUS
DER
CAG-BAG3720L
MAEUSE
.
149
4.7
NUTZEN
UND
LIMITATION
DER
SHRNA-BASIERTEN
GENTHERAPIE
UNTER
VERWENDUNG
DES
AAVRHLO
VEKTORS
151
4.8
THERAPEUTISCHE
ALTERNATIVEN
ZUR
SHRNA
BASIERTEN
THERAPIE
DER
BAG3P209L
MYOFIBRILLAEREN
MYOPATHIE
153
5.
ZUSAMMENFASSUNG
UND
PERSPEKTIVE
.
156
6.
LITERATUR
.
157
EIGENE
PUBLIKATION
.
1633
DANKSAGUNG
.
1634
7 |
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