Verfügbarkeit: Pathomechanismen und experimenteller Therapieansatz der BAG3 (P209L) myofibrillären Myopathie

Pathomechanismen und experimenteller Therapieansatz der BAG3 (P209L) myofibrillären Myopathie:

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Bibliographische Detailangaben
1. Verfasser:	Graf-Riesen, Kathrin (VerfasserIn)
Format:	Abschlussarbeit Buch
Sprache:	German
Veröffentlicht:	Gießen VVB Laufersweiler Verlag 2022
Ausgabe:	1. Auflage
Schriftenreihe:	Edition Scientifique
Schlagworte:	muscular diseases heart heart diseases drug therapy mice animal experiments Herz Cardio Myopathie Hochschulschrift
Online-Zugang:	Inhaltsverzeichnis
Beschreibung:	164 Seiten Illustrationen, Diagramme 21.5 cm x 14.6 cm, 200 g
ISBN:	9783835970540 3835970542

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Datensatz im Suchindex

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adam_text	INHALTSVERZEICHNIS ABKUERZUNGSVERZEICHNIS ........................................................................................... 8 1. EINLEITUNG ........................................................................................................... 10 1.1 DIE QUERGESTREIFTE MUSKULATUR ....................................................................................................................... 10 1.1.1 DIE HERZMUSKULATUR ........................................................................................................................................... 10 1.1.1.1 AUFBAU UND FUNKTION DER HERZMUSKULATUR ........................................................................................... 10 1.1.2 DIE SKELETTMUSKULATUR ....................................................................................................................................... 13 1.1.2.1 AUFBAU UND FUNKTION DER SKELETTMUSKULATUR .............................................................................................. 13 1.1.2.2 DIE VERSCHIEDENEN FASERTYPEN DER SKELETTMUSKULATUR .............................................................................. 15 1.1.1.3 DIE REGENERATIONSFAEHIGKEIT DES SKELETTMUSKELS ........................................................................................ 16 1.2 AETIOLOGIE UND KLINIK DER MYOFIBRILLAEREN MYOPATHIE ................................................................................... 18 1.2.1 DIE MYOFIBRILLAERE MYOPATHIE AUF GRUND DER BAG3P209 -MUTATION ................................................................ 19 1.3 DAS PROTEIN BAG3 ........................................................................................................................................... 21 1.4 DER CHAPERON-ASSOZIIERTE-SELEKTIVE-AUTOPHAGIE .................................................................................................. 22 1.5 THERAPIE DER BAG3P209L MYOFIBRILLAEREN MYOPATHIE .................................................................................... 24 1.5.1 VIRALE VEKTOREN ..................................................................................................................................................... 25 1.5.2 SHORT HAIRPIN RNAS (SHRNA) IN DER GENTHERAPIE ............................................................................................26 1.6 ZIELSETZUNG ....................................................................................................................................................... 28 2. MATERIAL UND METHODEN ................................................................................... 29 2.1 VERWENDETE MATERIALIEN .................................................................................................................................. 29 2.1.1 SOFTWARE ................................................................................................................................................................... 29 2.1.2 GERAETE ....................................................................................................................................................................... 29 2.1.3 VERBRAUCHSMATERIALIEN .......................................................................................................................................... 31 2.1.4 CHEMIKALIEN UND GEKAUFTE LOESUNGEN .................................................................................................................. 33 2.1.5 PUFFER UND ANGESETZTE LOESUNGEN .......................................................................................................................... 37 2.1.6 ANTIKOERPER ............................................................................................................................................................... 40 2.1.6.1 PRIMAERE ANTIKOERPER ........................................................................................................................................ 40 2.1.6.2 SEKUNDAERE ANTIKOERPER ....................................................................................................................................43 2.1.7 ANAESTHETIKA UND ANALGETIKA .................................................................................................................................. 45 2.1.8 ADENO-ASSOZIIERTE VIREN ....................................................................................................................................... 45 2.1.9 KITS ........................................................................................................................................................................... 46 4 2.1.10 PRIMER ..................................................................................................................................................................... 46 2.1.11 ANSAETZE FUER GENOTYPISIERUNGEN .......................................................................................................................... 47 2.1.12 MASTER MIXE FUER GENOTYPISIERUNGEN .................................................................................................................. 48 2.1.13 MARKER .................................................................................................................................................................... 48 2.2 ANGEWANDTE METHODEN ................................................................................................................................... 48 2.2.1 METHODEN ZUR FUNKTIONELLEN ANALYSE DES PATHOMECHANISMUS ......................................................................... 48 2.2.1.1 SKELETTMUKELKRAFTMESSUNG (EX VIVO) .......................................................................................................... 48 2.2.1.2 ECHOKARDIOGRAPHIE (IN VIVO) .......................................................................................................................... 50 2.2.2 METHODEN ZUR GENERIERUNG DER MAUSMODELLE ................................................................................................... 51 2.2.2.1 DIE KNOCK-IN MAUSMODELLE BAG3P2ISL UND ................................................................................................ 51 2.2.2.1 DAS PGK-CRE X CAG-HBAG3 P209L -EGFP MAUSMODEL ............................................................................. 52 2.2.2 BIOCHEMISCHE METHODEN ........................................................................................................................................ 53 2.2.2.1 PROTEINISOLATION ................................................................................................................................................ 53 2.2.2.2 BESTIMMUNG DER PROTEINKONZENTRATION ........................................................................................................ 53 2.2.2.3 WESTERN BLOT .................................................................................................................................................... 54 2.2.3 IMMUNHISTOCHEMISCHE UND HISTOLOGISCHE METHODEN ........................................................................................ 56 2.2.3.1 FIXIERUNG VON GEWEBE MIT PARAFORMALDEHYD ............................................................................................. 56 2.2.3.2 FIXIERUNG DES MUSCULUS SOLEUS UND MUSCULUS EXTENSOR DIGITORUM LONGUS IN FLUESSIGSTICKSTOFF ....... 56 2.2.3.3 ANFERTIGUNG VON KRYOPRAEPARATEN VON PFA FIXIERTEM GEWEBE ................................................................56 2.2.3.4 ANFERTIGUNG VON KRYOSCHNITTEN .................................................................................................................... 57 2.2.3.5 HISTOLOGISCHE FAERBUNGEN ...............................................................................................................................57 2.2.3.6 IMMUNHISTOCHEMISCHE FAERBUNG .................................................................................................................... 58 2.2.4 METHODEN ZUR VIRIUSINJEKTION ............................................................................................................................... 60 2.2.4.1 INTRAVENOESE INJEKTION (ADULTE MAEUSE) .......................................................................................................... 60 2.2.4.2 INTRAPERITONEALE INJEKTION (NEONATALE MAEUSE) ............................................................................................ 61 2.2.5 METHODEN ZUR GENOTYPISIERUNG ............................................................................................................................. 62 2.2.5.1 DNA-ISOLATION .................................................................................................................................................62 2.2.5.2 POLYMERASEKETTENREAKTION ............................................................................................................................. 63 2.2.5.3 GELELEKTROPHORESE ........................................................................................................................................... 63 2.2.5.4 DETEKTION .......................................................................................................................................................... 64 2.2.6 METHODE DER ELEKTRONENMIKROSKOPIE ................................................................................................................... 64 2.2.7 VON DRITTEN DURCHGEFUEHRTE EXPERIMENTE ............................................................................................................. 65 2.2.8 STATISTIK ..................................................................................................................................................................... 65 3. ERGEBNISSE .......................................................................................................... 66 3.1 ANALYSE DES SKELETTMUSKEL UND HERZPHAENOTYPS DER KNOCK-IN LINIEN BAG3P215 UND ........................... 3.1.1 HERZEN VON BAG3 P215L -UND BAG3APV-MAEUSEN WEISEN EINE PHYSIOLOGISCHE HERZMORPHOLOGIE AUF ............ 66 3.1.2 KEINE VERAENDERUNGEN DER HERZMUSKULATUR ODER DER SARKOMERINTEGRITAET BEI BAG3 P215L - UND BAG3APPV MAEUSEN ..............................................................................................................................................................................68 5 3.1.4 DIE SKELETTMUSKELKRAFT DER MAEUSE DER KNOCK-IN LINIEN BAG3P215 UND BAG3AIPV EX VIVO WAR NICHT BEEINTRAECHTIGT .................................................................................................................................................................... 73 3.1.5 KEINE PATHOLOGISCHEN VERAENDERUNGEN IN DER SKELETTMUSKULATUR DER MAUSLINIEN BAG3P215L UND BAG3AIPV 74 3.2 ANALYSE DES PHAENOTYPS DER MAEUSE DER LINIE PGK-CRE X .................................. 78 3.2.1 ANALYSE DES HERZPHAENOTYPS DER MAEUSE DER LINIE PGK-CRE X CAG-BAG3 P209L -EGFP ............................ 81 3.2.1.1 DIASTOLISCHE DYSFUNKTION DER HERZEN DER CAG-BAG3 P209L -MAEUSE ....................................................... 81 3.2.1.2 HISTOLOGISCHE ANALYSE DER HERZMUSKULATUR DER CAG-BAG3 P2O9L -MAEUSE ............................................ 84 3.2.1.3 BEEINTRAECHTIGUNGEN DER PROTEINQUALITAETSKONTROLLE UND DES CASA-KOMPLEXES IN DER HERZMUSKULATUR VON CAG-BAG3 P2O9L -MAEUSEN ................................................................................................................................... 88 3.2.1.4 SARKOMERDESINTEGRATION IN DER HERZMUSKULATUR DER CAG-BAG3 P209L -MAEUSE ..................................... 91 3.2.2 ANALYSE DES SKELETTMUSKELPHAENOTYPS DER MAEUSE DER LINIE PGK-CRE X CAG-BAG3 P209L -EGFP ............92 3.2.2.1 DEUTLICHE EGFP-EXPRESSION IM SKELETTMUSKEL DER ..................................................................................92 3.2.2.2 SKELETTMUSKELSCHWAECHE DER CAG-BAG3 P209L -MAEUSE .............................................................................. 93 3.2.2.3 PATHOLOGISCHE STRUKTUREN, DESINTEGRATION DER SARKOMERE UND BILDUNG VON PROTEINAGGREGATEN IN DER SKELETTMUSKULATUR CAG-BAG3 P2O9L -MAEUSEN ......................................................................................................... 96 3.2.2.4 ZUNAHME DER ENTZUENDUNGSZELLEN SOWIE APOPTOTISCHER FASERN IN DER SKELETTMUSKULATUR VON CAG ...................................................................................................................................................................................... 101 3.2.2.5 BEEINTRAECHTIGUNGEN DER PROTEINQUALITAETSKONTROLLSYSTEME IN DER SKELETTMUSKULATUR DER CAG BAG3 P209L -MAEUSE ...................................................................................................................................................... 103 3.2.2.6 SARKOMERDESINTEGRATION IN DER SKELETTMUSKULATUR DER CAG-BAG3 P209L -MAEUSE ................................ 106 3.2.2.7 DIE SKELETTMUSKULATUR DER CAG-BAG3 P2O9L -MAEUSE ZEIGTE VERMEHRT ZENTRALISIERTE ZELLKERNE UND EINE NORMALE ANZAHL AN SATELLITENZELLEN ........................................................................................................................ 108 3.2.2.8 FASERTYPENVERSCHIEBUNG IM M. SOLEUS UND EDL VON CAG-BAG3 P2O9L -MAEUSEN ............................. 110 3.3 ETABLIERUNG DER SHRNA BASIERTEN GENTHERAPIE DER MYOFIBRILLAEREN MYOPATHIE AUSGELOEST DURCH DIE BAG3 P2O9L MUTATION ............................................................................................................................................ 113 3.3.1 VERBESSERTE HERZFUNKTION DER CAG-BAG3 P2O9L -MAEUSE NACH HBAG SHRNA-AAV INJEKTION ............... 114 3.3.2 REDUZIERTE EGFP EXPRESSION BEI PHYSIOLOGISCHER MORPHOLOGIE IN DEN HERZEN UND SKELETTMUSKELN DER CAG-BAG3P209 MAEUSE NACH HBAG SHRNA-AAV INJEKTION ................................................................................ 116 3.3.3 HOHE MCHERRY TRANSDUKTIONSRATE IN DEN KARDIOMYOZYTEN VON CAG-BAG3 P2O9L MAEUSEN NACH INJEKTION DER HBAG ODER SCRAMBLED SHRNA-AAVS ................................................................................................................ 121 3.3.4 HISTOLOGISCHE ANALYSE DER HERZ UND SKELETTMUSKULATUR DER CAG-BAG3P209-MAEUSE NACH HBAG UND SCRAMBLED SHRNA-AAV INJEKTION ............................................................................................................................. 122 3.3.4.1 REDUKTION PATHOLOGISCHER STRUKTUREN IN DER HERZ UND SKELETTMUSKULATUR NACH HBAG SHRNA-AAV INJEKTION .................................................................................................................................................................... 122 3.3.4.2 REDUKTION FIBROTISCHEN GEWEBES IN DER HERZMUSKULATUR DER HBAG SHRNA MAEUSE NACH INJEKTION DER HBAG SHRNA-AAVS ......................................................................................................................................... 125 3.3.4.3 VERRINGERUNG DER ANZAHL DER PROTEINAGGREGATE BEI GLEICHZEITIGER VERBESSERUNG DER HERZ UND SKELETTMUSKELSTRUKTUR NACH HBAG SHRNA-AAV INJEKTION ............................................................................... 127 3.3.4.4 REDUKTION DES HUMANEN BAG3 NACH INJEKTION DER HBAG SHRNA-AAVS ......................................... 134 6 4. DISKUSSION .......................................................................................................... 138 4.1 ANALYSE DES PATHOMECHANISMUS DER BAG3P209L BEDINGTEN MYOFIBRILLAEREN MYOPATHIE ......................... 138 4.2 VERGLEICH DES PGK-CRE X CAG-BAG3P209L EGFP MAUSMODELS MIT BEREITS BESTEHENDEN MAUSMODELLEN 141 4.3 VERGLEICH DES MAUSPHAENOTYPS MIT DEM HUMANEN PHAENOTYP DER BAG3P209 BEDINGTEN MYOFIBRILLAEREN MYOPATHIE - CHANCEN UND GRENZEN DES MAUSMODELS PGK-CRE X CAG-BAG3 P209L -EGFP ........................ 143 4.4 DIE BAG3P209L BEDINGTE MYOFIBRILLAERE MYOPATHIE IM VERGLEICH ZU MYOFIBRILLAEREN MYOPATHIEN MIT ABWEICHENDER AETIOLOGIE ........................................................................................................................................ 145 4.5 VERGLEICH DER BAG3P209L BEDINGTEN MYOFIBRILLAERE MYOPATHIEN MIT MYOFIBRILLAEREN MYOPATHIEN AUF GRUND ANDERER MUTATIONEN DES BAG3-GENS .................................................................................................... 147 4.6 MOEGLICHE URSACHEN DER FASERTYPENVERSCHIEBUNG IM M. SOLEUS UND M. EXTENSOR DIGITORUM LONGUS DER CAG-BAG3720L MAEUSE ....................................................................................................................................... 149 4.7 NUTZEN UND LIMITATION DER SHRNA-BASIERTEN GENTHERAPIE UNTER VERWENDUNG DES AAVRHLO VEKTORS 151 4.8 THERAPEUTISCHE ALTERNATIVEN ZUR SHRNA BASIERTEN THERAPIE DER BAG3P209L MYOFIBRILLAEREN MYOPATHIE 153 5. ZUSAMMENFASSUNG UND PERSPEKTIVE ............................................................. 156 6. LITERATUR ............................................................................................................ 157 EIGENE PUBLIKATION ............................................................................................ 1633 DANKSAGUNG ........................................................................................................ 1634 7
adam_txt	INHALTSVERZEICHNIS ABKUERZUNGSVERZEICHNIS . 8 1. EINLEITUNG . 10 1.1 DIE QUERGESTREIFTE MUSKULATUR . 10 1.1.1 DIE HERZMUSKULATUR . 10 1.1.1.1 AUFBAU UND FUNKTION DER HERZMUSKULATUR . 10 1.1.2 DIE SKELETTMUSKULATUR . 13 1.1.2.1 AUFBAU UND FUNKTION DER SKELETTMUSKULATUR . 13 1.1.2.2 DIE VERSCHIEDENEN FASERTYPEN DER SKELETTMUSKULATUR . 15 1.1.1.3 DIE REGENERATIONSFAEHIGKEIT DES SKELETTMUSKELS . 16 1.2 AETIOLOGIE UND KLINIK DER MYOFIBRILLAEREN MYOPATHIE . 18 1.2.1 DIE MYOFIBRILLAERE MYOPATHIE AUF GRUND DER BAG3P209 -MUTATION . 19 1.3 DAS PROTEIN BAG3 . 21 1.4 DER CHAPERON-ASSOZIIERTE-SELEKTIVE-AUTOPHAGIE . 22 1.5 THERAPIE DER BAG3P209L MYOFIBRILLAEREN MYOPATHIE . 24 1.5.1 VIRALE VEKTOREN . 25 1.5.2 SHORT HAIRPIN RNAS (SHRNA) IN DER GENTHERAPIE .26 1.6 ZIELSETZUNG . 28 2. MATERIAL UND METHODEN . 29 2.1 VERWENDETE MATERIALIEN . 29 2.1.1 SOFTWARE . 29 2.1.2 GERAETE . 29 2.1.3 VERBRAUCHSMATERIALIEN . 31 2.1.4 CHEMIKALIEN UND GEKAUFTE LOESUNGEN . 33 2.1.5 PUFFER UND ANGESETZTE LOESUNGEN . 37 2.1.6 ANTIKOERPER . 40 2.1.6.1 PRIMAERE ANTIKOERPER . 40 2.1.6.2 SEKUNDAERE ANTIKOERPER .43 2.1.7 ANAESTHETIKA UND ANALGETIKA . 45 2.1.8 ADENO-ASSOZIIERTE VIREN . 45 2.1.9 KITS . 46 4 2.1.10 PRIMER . 46 2.1.11 ANSAETZE FUER GENOTYPISIERUNGEN . 47 2.1.12 MASTER MIXE FUER GENOTYPISIERUNGEN . 48 2.1.13 MARKER . 48 2.2 ANGEWANDTE METHODEN . 48 2.2.1 METHODEN ZUR FUNKTIONELLEN ANALYSE DES PATHOMECHANISMUS . 48 2.2.1.1 SKELETTMUKELKRAFTMESSUNG (EX VIVO) . 48 2.2.1.2 ECHOKARDIOGRAPHIE (IN VIVO) . 50 2.2.2 METHODEN ZUR GENERIERUNG DER MAUSMODELLE . 51 2.2.2.1 DIE KNOCK-IN MAUSMODELLE BAG3P2ISL UND . 51 2.2.2.1 DAS PGK-CRE X CAG-HBAG3 P209L -EGFP MAUSMODEL . 52 2.2.2 BIOCHEMISCHE METHODEN . 53 2.2.2.1 PROTEINISOLATION . 53 2.2.2.2 BESTIMMUNG DER PROTEINKONZENTRATION . 53 2.2.2.3 WESTERN BLOT . 54 2.2.3 IMMUNHISTOCHEMISCHE UND HISTOLOGISCHE METHODEN . 56 2.2.3.1 FIXIERUNG VON GEWEBE MIT PARAFORMALDEHYD . 56 2.2.3.2 FIXIERUNG DES MUSCULUS SOLEUS UND MUSCULUS EXTENSOR DIGITORUM LONGUS IN FLUESSIGSTICKSTOFF . 56 2.2.3.3 ANFERTIGUNG VON KRYOPRAEPARATEN VON PFA FIXIERTEM GEWEBE .56 2.2.3.4 ANFERTIGUNG VON KRYOSCHNITTEN . 57 2.2.3.5 HISTOLOGISCHE FAERBUNGEN .57 2.2.3.6 IMMUNHISTOCHEMISCHE FAERBUNG . 58 2.2.4 METHODEN ZUR VIRIUSINJEKTION . 60 2.2.4.1 INTRAVENOESE INJEKTION (ADULTE MAEUSE) . 60 2.2.4.2 INTRAPERITONEALE INJEKTION (NEONATALE MAEUSE) . 61 2.2.5 METHODEN ZUR GENOTYPISIERUNG . 62 2.2.5.1 DNA-ISOLATION .62 2.2.5.2 POLYMERASEKETTENREAKTION . 63 2.2.5.3 GELELEKTROPHORESE . 63 2.2.5.4 DETEKTION . 64 2.2.6 METHODE DER ELEKTRONENMIKROSKOPIE . 64 2.2.7 VON DRITTEN DURCHGEFUEHRTE EXPERIMENTE . 65 2.2.8 STATISTIK . 65 3. ERGEBNISSE . 66 3.1 ANALYSE DES SKELETTMUSKEL UND HERZPHAENOTYPS DER KNOCK-IN LINIEN BAG3P215 UND . 3.1.1 HERZEN VON BAG3 P215L -UND BAG3APV-MAEUSEN WEISEN EINE PHYSIOLOGISCHE HERZMORPHOLOGIE AUF . 66 3.1.2 KEINE VERAENDERUNGEN DER HERZMUSKULATUR ODER DER SARKOMERINTEGRITAET BEI BAG3 P215L - UND BAG3APPV MAEUSEN .68 5 3.1.4 DIE SKELETTMUSKELKRAFT DER MAEUSE DER KNOCK-IN LINIEN BAG3P215 UND BAG3AIPV EX VIVO WAR NICHT BEEINTRAECHTIGT . 73 3.1.5 KEINE PATHOLOGISCHEN VERAENDERUNGEN IN DER SKELETTMUSKULATUR DER MAUSLINIEN BAG3P215L UND BAG3AIPV 74 3.2 ANALYSE DES PHAENOTYPS DER MAEUSE DER LINIE PGK-CRE X . 78 3.2.1 ANALYSE DES HERZPHAENOTYPS DER MAEUSE DER LINIE PGK-CRE X CAG-BAG3 P209L -EGFP . 81 3.2.1.1 DIASTOLISCHE DYSFUNKTION DER HERZEN DER CAG-BAG3 P209L -MAEUSE . 81 3.2.1.2 HISTOLOGISCHE ANALYSE DER HERZMUSKULATUR DER CAG-BAG3 P2O9L -MAEUSE . 84 3.2.1.3 BEEINTRAECHTIGUNGEN DER PROTEINQUALITAETSKONTROLLE UND DES CASA-KOMPLEXES IN DER HERZMUSKULATUR VON CAG-BAG3 P2O9L -MAEUSEN . 88 3.2.1.4 SARKOMERDESINTEGRATION IN DER HERZMUSKULATUR DER CAG-BAG3 P209L -MAEUSE . 91 3.2.2 ANALYSE DES SKELETTMUSKELPHAENOTYPS DER MAEUSE DER LINIE PGK-CRE X CAG-BAG3 P209L -EGFP .92 3.2.2.1 DEUTLICHE EGFP-EXPRESSION IM SKELETTMUSKEL DER .92 3.2.2.2 SKELETTMUSKELSCHWAECHE DER CAG-BAG3 P209L -MAEUSE . 93 3.2.2.3 PATHOLOGISCHE STRUKTUREN, DESINTEGRATION DER SARKOMERE UND BILDUNG VON PROTEINAGGREGATEN IN DER SKELETTMUSKULATUR CAG-BAG3 P2O9L -MAEUSEN . 96 3.2.2.4 ZUNAHME DER ENTZUENDUNGSZELLEN SOWIE APOPTOTISCHER FASERN IN DER SKELETTMUSKULATUR VON CAG . 101 3.2.2.5 BEEINTRAECHTIGUNGEN DER PROTEINQUALITAETSKONTROLLSYSTEME IN DER SKELETTMUSKULATUR DER CAG BAG3 P209L -MAEUSE . 103 3.2.2.6 SARKOMERDESINTEGRATION IN DER SKELETTMUSKULATUR DER CAG-BAG3 P209L -MAEUSE . 106 3.2.2.7 DIE SKELETTMUSKULATUR DER CAG-BAG3 P2O9L -MAEUSE ZEIGTE VERMEHRT ZENTRALISIERTE ZELLKERNE UND EINE NORMALE ANZAHL AN SATELLITENZELLEN . 108 3.2.2.8 FASERTYPENVERSCHIEBUNG IM M. SOLEUS UND EDL VON CAG-BAG3 P2O9L -MAEUSEN . 110 3.3 ETABLIERUNG DER SHRNA BASIERTEN GENTHERAPIE DER MYOFIBRILLAEREN MYOPATHIE AUSGELOEST DURCH DIE BAG3 P2O9L MUTATION . 113 3.3.1 VERBESSERTE HERZFUNKTION DER CAG-BAG3 P2O9L -MAEUSE NACH HBAG SHRNA-AAV INJEKTION . 114 3.3.2 REDUZIERTE EGFP EXPRESSION BEI PHYSIOLOGISCHER MORPHOLOGIE IN DEN HERZEN UND SKELETTMUSKELN DER CAG-BAG3P209 MAEUSE NACH HBAG SHRNA-AAV INJEKTION . 116 3.3.3 HOHE MCHERRY TRANSDUKTIONSRATE IN DEN KARDIOMYOZYTEN VON CAG-BAG3 P2O9L MAEUSEN NACH INJEKTION DER HBAG ODER SCRAMBLED SHRNA-AAVS . 121 3.3.4 HISTOLOGISCHE ANALYSE DER HERZ UND SKELETTMUSKULATUR DER CAG-BAG3P209-MAEUSE NACH HBAG UND SCRAMBLED SHRNA-AAV INJEKTION . 122 3.3.4.1 REDUKTION PATHOLOGISCHER STRUKTUREN IN DER HERZ UND SKELETTMUSKULATUR NACH HBAG SHRNA-AAV INJEKTION . 122 3.3.4.2 REDUKTION FIBROTISCHEN GEWEBES IN DER HERZMUSKULATUR DER HBAG SHRNA MAEUSE NACH INJEKTION DER HBAG SHRNA-AAVS . 125 3.3.4.3 VERRINGERUNG DER ANZAHL DER PROTEINAGGREGATE BEI GLEICHZEITIGER VERBESSERUNG DER HERZ UND SKELETTMUSKELSTRUKTUR NACH HBAG SHRNA-AAV INJEKTION . 127 3.3.4.4 REDUKTION DES HUMANEN BAG3 NACH INJEKTION DER HBAG SHRNA-AAVS . 134 6 4. DISKUSSION . 138 4.1 ANALYSE DES PATHOMECHANISMUS DER BAG3P209L BEDINGTEN MYOFIBRILLAEREN MYOPATHIE . 138 4.2 VERGLEICH DES PGK-CRE X CAG-BAG3P209L EGFP MAUSMODELS MIT BEREITS BESTEHENDEN MAUSMODELLEN 141 4.3 VERGLEICH DES MAUSPHAENOTYPS MIT DEM HUMANEN PHAENOTYP DER BAG3P209 BEDINGTEN MYOFIBRILLAEREN MYOPATHIE - CHANCEN UND GRENZEN DES MAUSMODELS PGK-CRE X CAG-BAG3 P209L -EGFP . 143 4.4 DIE BAG3P209L BEDINGTE MYOFIBRILLAERE MYOPATHIE IM VERGLEICH ZU MYOFIBRILLAEREN MYOPATHIEN MIT ABWEICHENDER AETIOLOGIE . 145 4.5 VERGLEICH DER BAG3P209L BEDINGTEN MYOFIBRILLAERE MYOPATHIEN MIT MYOFIBRILLAEREN MYOPATHIEN AUF GRUND ANDERER MUTATIONEN DES BAG3-GENS . 147 4.6 MOEGLICHE URSACHEN DER FASERTYPENVERSCHIEBUNG IM M. SOLEUS UND M. EXTENSOR DIGITORUM LONGUS DER CAG-BAG3720L MAEUSE . 149 4.7 NUTZEN UND LIMITATION DER SHRNA-BASIERTEN GENTHERAPIE UNTER VERWENDUNG DES AAVRHLO VEKTORS 151 4.8 THERAPEUTISCHE ALTERNATIVEN ZUR SHRNA BASIERTEN THERAPIE DER BAG3P209L MYOFIBRILLAEREN MYOPATHIE 153 5. ZUSAMMENFASSUNG UND PERSPEKTIVE . 156 6. LITERATUR . 157 EIGENE PUBLIKATION . 1633 DANKSAGUNG . 1634 7
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