Verfügbarkeit: Mütterliche und perinatale Adipositas induzieren durch ein vaskuläres Remodelling eine pulmonale arterielle Hypertonie im späteren Leben

Mütterliche und perinatale Adipositas induzieren durch ein vaskuläres Remodelling eine pulmonale arterielle Hypertonie im späteren Leben:

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Bibliographische Detailangaben
1. Verfasser:	Jentgen, Vanessa (VerfasserIn)
Format:	Abschlussarbeit Buch
Sprache:	German
Veröffentlicht:	Gießen VVB Laufersweiler Verlag 2020
Ausgabe:	1. Auflage
Schriftenreihe:	Edition scientifique
Schlagworte:	obesity pulmonary artery cytokins animal experiments interleukin 6 immunofluorescence ELISA inflammation Wissenschaft Uni Doktorarbeit Hochschulschrift
Online-Zugang:	Inhaltsverzeichnis Inhaltsverzeichnis
Beschreibung:	97 Seiten Illustrationen, Diagramme 21 cm, 152 g
ISBN:	9783835968837 3835968831

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adam_text	INHALTSVERZEICHNIS ZUSAMMENFASSUNG ........................................................................................ 1 SUMMARY ............................................................................................................... 2 1. EINLEITUNG ..................................................................................................... 3 1.1. PULMONALE ARTERIELLE HYPERTONIE (PAH) ........................................................................... 3 1.1.1 DEFINITION UND EPIDEMIOLOGIE ........................................................................................ 3 1.1.2 KLASSIFIZIERUNG ................................................................................................................. 3 1.1.3 PATHOPHYSIOLOGIE .............................................................................................................. 6 1.1.3.1 EPIGENETISCHE MODULATION ....................................................................................... 8 1.1.4 SONSTIGE IN DER PAH-PATHOGENESE BETEILIGTE PROZESSE ................................................. 9 1.1.4.1 STICKSTOFFMONOXID-SIGNALWEG ................................................................................ 9 1.1.4.2 PROSTAZYKLIN-THROMBOXAN A2-SIGNALWEG .............................................................. 9 1.1.4.3 ENDOTHELIN-1-SIGNALWEG .......................................................................................... 9 1.1.5 THERAPIE .......................................................................................................................... 10 1.2 CHRONISCHE SYSTEMISCHE INFLAMMATIONSPROZESSE ................................................................ 11 1.2.1 ADIPOZYTOKIN-VERMITTELTE INFLAMMATION ...................................................................... 12 1.2.2 ZYTOKINE .......................................................................................................................... 12 1.2.3 INTERLEUKIN-6-ZYTOKIN FAMILIE ...................................................................................... 13 1.2.3.1 INTERLEUKIN-6 (IL6) .................................................................................................. 13 1.2.3.2 FUNKTIONELLE ROLLE VON IL6 BEI PAH .................................................................... 15 1.3 TRANSKRIPTIONSFAKTOREN .......................................................................................................... 16 1.3.1 FORKHEAD-BOX-0 (FOXO) TRANSKRIPTIONSFAKTOREN ....................................................... 17 1.3.1. IFOXOL ...................................................................................................................... 17 1.3.1.2 ROLLE VON FOXOL IN DER GLATTEN MUSKELZELLE ...................................................... 19 1.3.1.3 REGULATORISCHE MECHANISMEN DER FOXOL-AKTIVITAET ............................................ 19 1.4 ADIPOSITAS .............................................................................................................................. 20 1.5 METABOLISCHE PROGRAMMIERUNG ............................................................................................ 21 1.5.1 METABOLISCHE PROGRAMMIERUNG DURCH PERINATALE ADIPOSITAS ..................................... 22 1.5.2 EPIGENETISCHE EINFLUESSE BEI DER PERINATALEN PROGRAMMIERUNG .................................. 23 1.6 VORARBEITEN DER ARBEITSGRUPPE ............................................................................................24 1.7 HYPOTHESE UND ZIELE ............................................................................................................. 26 2. MATERIAL UND METHODEN ................................................................... 28 2.1 CHEMIKALIEN UND SUBSTANZEN ............................................................................................... 28 2.2 GERAETE .....................................................................................................................................30 2.3 VERBRAUCHSMATERIALIEN .......................................................................................................... 31 2.4 TIER- UND ZELLLINIEN ............................................................................................................... 31 2.5 PUFFER UND LOESUNGEN ............................................................................................................. 32 2.6 ANTIKOERPER .............................................................................................................................. 34 2.7 TIERVERSUCHE ......................................................................................................................... 35 2.7.1 TIERMODELL DER METABOLISCHEN PROGRAMMIERUNG ........................................................ 35 2.7.2 PHYSIOLOGISCHE DATEN DER NACHKOMMEN ..................................................................... 35 2.7.3 GENOTYPISIERUNG DER IL6-KNOCKOUT- (ILOE 7 ) MAUS ...................................................... 36 2.7.4 SERUM-IL6-ELISA ........................................................................................................ 37 2.7.5 BEHANDLUNG MIT PACLITAXEL ............................................................................................ 37 2.7.6 INTRAPERITONEALER GLUKOSETOLERANZTEST .......................................................................... 38 2.7.7 ECHOKARDIOGRAFIE ........................................................................................................... 38 2.7.8 INVASIVE BLUTDRUCKMESSUNG .......................................................................................... 39 2.8 HISTOLOGISCHE ANALYSEN .......................................................................................................40 2.8.1 GEWEBEPRAEPARATION ....................................................................................................... 40 2.8.2 HISTOMORPHOMETRISCHE QUANTIFIZIERUNG DER MIKROGEFAESSE ......................................... 40 2.8.3 ISOLATION VON SPEZIFISCHEN GEWEBEAREALEN MITTELS LASERMIKRODISSEKTION ............... 41 2.9 IMMUNHISTOCHEMISCHE FAERBUNGEN ...................................................................................... 41 2.9.1 VON-WILLEBRAND-FAKTOR (VWF) UND ALPHA SMOOTH MUSCLE ACTIN (ASMA) CO- FAERBUNG ......................................................................................................................... 41 2.9.2 HAEMATOXYLIN-EOSIN-FAERBUNG .......................................................................................42 2.10 IMMUNFLUORESZENZ FAERBUNGEN ..........................................................................................42 2.10.1 CO-FAERBUNG FOXOL/KI67 MIT ASMA .................................................................. 42 2.11 ZELLKULTURSTUDIEN ................................................................................................................ 43 2.11.1 MEDIUM ....................................................................................................................... 43 2.11.1.1 NAEHRMEDIUM (FULL MEDIUM) ................................................................................ 43 2.11.1.2 STARVINGMEDIUM .................................................................................................. 43 2.11.2 KULTIVIERUNG DER MURINEN ALVEOLAR EPITHEL ZELLEN TYP 2 ....................................... 43 2.11.3 STIMULATION DER MURINEN ALVEOLAR EPITHEL ZELLEN TYP 2 ......................................... 44 2.11.4 ASSAY ............................................................................................................................44 2.11.4.1 BRDU-ELISA ZELLPROLIFERATIONS-ASSAY ............................................................. 44 2.11.4.2 MTT ZELLVIABILITAET-ASSAY ................................................................................... 45 2.11.4.3 CASPASE-3/7-GLO-AKTIVITAETS-ASSAY .................................................................... 45 2.12 METHODEN ZUR BESTIMMUNG DER REGULATION VON EXPRESSIONSMUSTEM AUF RNA-LEVEL ......................................................................................................................... 45 2.12.1 RNA-ISOLATION UND RNA-KONZENTRATIONSBESTIMMUNG ....................................... 45 2.12.2 CDNA-SYNTHESE ...........................................................................................................46 2.12.3 QUANTITATIVE RT-PCR ..................................................................................................47 2.12.4 PRIMERLISTE .................................................................................................................... 48 2.12.5 STATISTISCHE AUSWERTUNG VON QRT-PCR ERGEBNISSEN ...............................................49 2.13 METHODEN ZUR BESTIMMUNG DER REGULATION VON EXPRESSIONSMUSTEM AUF PROTEINEBENE .................................................................................................................49 2.13.1 PROTEINISOLATION UND BESTIMMUNG DER PROTEINKONZENTRATION ..................................49 2.13.2 WESTERN BLOT ANALYSE ................................................................................................ 50 2.13.4 VERDUENNUNGEN DER JEWEILIGEN PRIMAER- UND SEKUNDAERANTIKOERPER ........................ 52 1.14 STATISTISCHE AUSWERTUNG .................................................................................................... 52 3. ERGEBNISSE ............................................................................................... 53 3.1. (A) UNTERSUCHUNG DES EINFLUSSES SOWIE DES MECHANISMUS VON MUETTERLICHER ADIPOSITAS AUF DIE MIKROGEFAESSENTWICKLUNG IN DEN NACHKOMMEN UND (1B) OB MUETTERLICHE ADIPOSITAS DIE ENTWICKLUNG VON PAH BEGUENSTIGST ...................................................................................... 53 3.1.1 MUETTERLICHE ADIPOSITAS INDUZIERT EINE ZUNAHME DER MUSKULARISIERUNG, PROLIFERATION UND ANZAHL PULMONALER MIKROGEFAESSE IN DEN NACHKOMMEN ................................................ 53 3.1.2 DIE GENEXPRESSION VON ENDOTHELZELLMARKEM UND PRO-ANGIOGENETISCHER MARKER DIVERGIERT IN LUNGEN VON NACHKOMMEN HOCHFETTDIAET-GEFUTTERTER MUTTERTIERE ................. 55 3.1.3 MUETTERLICHE ADIPOSITAS INDUZIERT EINE RECHTSVENTRIKULAERE STRUKTURELLE UND FUNKTIONELLE VERAENDERUNG DES HERZENS IN DEN NACHKOMMEN ........................................... 56 3.1.4 NACHKOMMEN ADIPOESER MUTTERTIERE ZEIGEN EINE VERAENDERTE GENEXPRESSION VON BLUTDRUCK-REGULIERENDEN GENEN ............................................................................................ 58 3.2 ANALYSE, OB DIE EFFEKTE DES VASKULAEREN REMODELLINGS INFOLGE METABOLISCHER PROGRAMMIERUNG UEBER EINE IL6-FOXOL-ACHSE VERMITTELT WERDEN ......................................... 59 3.2.1 DIE ZYTOPLASMATISCHE DEGRADIERUNG DES TRANSKRIPTIONSFAKTORS FOXOL UND DIE REGULATION DESSEN ZIELGENE IST ASSOZIIERT MIT EINEM VASKULAEREN REMODELLING PULMONALER MIKROGEFAESSE NACH METABOLISCHER PROGRAMMIERUNG ............................................................ 59 3.2.2 IL6-DEFIZIENTE MAEUSE SIND GESCHUETZT VOR DER ERHOEHTEN GEFAESSMUSKULARISIERUNG NACH MUETTERLICHER ADIPOSITAS ......................................................................................................... 61 3.2.3 IL6-DEFIZIENZ SCHUETZT VOR VERAENDERUNGEN IN DER MRNA-GENEXPRESSION ENDOTHELIALER UND PRO-ANGIOGENETISCHER MARKER IN NACHKOMMEN ADIPOESER MUTTERTIERE .. 62 3.2.4 IL6-DEFIZIENTE NACHKOMMEN ADIPOESER MUTTERTIERE SIND GESCHUETZT VOR EINER ERHOEHTEN PROLIFERATION UND NUKLEAEREN FOXOL-VERLUST IN MUSKELZELLEN PULMONALER MIKROGEFASSE . 63 3.3. TESTUNG OB PACLITAXEL, ALS ANTI-PROLIFERATIVER FOXOL-AKTIVATOR, VOR EINER GESTEIGERTEN MUSKULARISIERUNG UND VASKULAEREM REMODELLING DER GEFAESSE SCHUETZT ...................................... 65 3.3.1 FOXOL-REAKTIVIERUNG NACH PHARMAKOLOGISCHER INTERVENTION DURCH PACLITAXEL INDUZIERT DIE UMKEHRUNG VASKULAERER UMBAUPROZESSE AN DEN PULMONALEN MIKROGEFAESSEN IN NACHKOMMEN ADIPOESER MUTTERTIERE ....................................................................................... 65 3.4 SEKUNDAERES ZIEL ................................................................................................................ 69 3.4.1 INHIBITION EPIGENETISCHER MODIFIKATIONEN DES TFS FOXOL ALS ALTERNATIVER REAKTIVIERUNGSMECHANISMUS EINES HYPERPROLIFERATIVEN PHAENOTYPS IN MURINE LUNG EPITHELIAL CELLS (MLE- 12 -ZELLEN) ......................................................................................... 69 4. DISKUSSION ................................................................................................... 73 4.1 METABOLISCHE PROGRAMMIERUNG PULMONALER MIKROGEFAESSE INDUZIERT PAH IN DEN NACHKOMMEN .............................................................................................................................. 73 4.2 IL6-DEFIZIENZ SCHUETZT VOR FOXOL-INAKTIVIERUNG UND VERHINDERT EIN VASKULAERES REMODELLING ................................................................................................................................ 76 4.3 PHARMAKOLOGISCHE FOXOL-REAKTIVIERUNG DURCH PACLITAXEL SCHUETZT VOR EINER METABOLISCHEN PROGRAMMIERUNG PULMONALER MIKROGEFAESSE UND DEM RISIKO FUER PAH ........ 78 4.4 ARBEITSMODELL DER PAH-INDUZIERENDEN METABOLISCHEN PROGRAMMIERUNG ....................... 79 4.5 KLINISCHE BEDEUTUNG ............................................................................................................ 81 4.6 AUSBLICK ................................................................................................................................. 82 4.7 LIMITATIONEN .......................................................................................................................... 83 5. LITERATURVERZEICHNIS ........................................................................ 86 6. ABKUERZUNGEN ............................................................................................ 93 7. DANKSAGUNG ................................................................................................ 97
adam_txt	INHALTSVERZEICHNIS ZUSAMMENFASSUNG . 1 SUMMARY . 2 1. EINLEITUNG . 3 1.1. PULMONALE ARTERIELLE HYPERTONIE (PAH) . 3 1.1.1 DEFINITION UND EPIDEMIOLOGIE . 3 1.1.2 KLASSIFIZIERUNG . 3 1.1.3 PATHOPHYSIOLOGIE . 6 1.1.3.1 EPIGENETISCHE MODULATION . 8 1.1.4 SONSTIGE IN DER PAH-PATHOGENESE BETEILIGTE PROZESSE . 9 1.1.4.1 STICKSTOFFMONOXID-SIGNALWEG . 9 1.1.4.2 PROSTAZYKLIN-THROMBOXAN A2-SIGNALWEG . 9 1.1.4.3 ENDOTHELIN-1-SIGNALWEG . 9 1.1.5 THERAPIE . 10 1.2 CHRONISCHE SYSTEMISCHE INFLAMMATIONSPROZESSE . 11 1.2.1 ADIPOZYTOKIN-VERMITTELTE INFLAMMATION . 12 1.2.2 ZYTOKINE . 12 1.2.3 INTERLEUKIN-6-ZYTOKIN FAMILIE . 13 1.2.3.1 INTERLEUKIN-6 (IL6) . 13 1.2.3.2 FUNKTIONELLE ROLLE VON IL6 BEI PAH . 15 1.3 TRANSKRIPTIONSFAKTOREN . 16 1.3.1 FORKHEAD-BOX-0 (FOXO) TRANSKRIPTIONSFAKTOREN . 17 1.3.1. IFOXOL . 17 1.3.1.2 ROLLE VON FOXOL IN DER GLATTEN MUSKELZELLE . 19 1.3.1.3 REGULATORISCHE MECHANISMEN DER FOXOL-AKTIVITAET . 19 1.4 ADIPOSITAS . 20 1.5 METABOLISCHE PROGRAMMIERUNG . 21 1.5.1 METABOLISCHE PROGRAMMIERUNG DURCH PERINATALE ADIPOSITAS . 22 1.5.2 EPIGENETISCHE EINFLUESSE BEI DER PERINATALEN PROGRAMMIERUNG . 23 1.6 VORARBEITEN DER ARBEITSGRUPPE .24 1.7 HYPOTHESE UND ZIELE . 26 2. MATERIAL UND METHODEN . 28 2.1 CHEMIKALIEN UND SUBSTANZEN . 28 2.2 GERAETE .30 2.3 VERBRAUCHSMATERIALIEN . 31 2.4 TIER- UND ZELLLINIEN . 31 2.5 PUFFER UND LOESUNGEN . 32 2.6 ANTIKOERPER . 34 2.7 TIERVERSUCHE . 35 2.7.1 TIERMODELL DER METABOLISCHEN PROGRAMMIERUNG . 35 2.7.2 PHYSIOLOGISCHE DATEN DER NACHKOMMEN . 35 2.7.3 GENOTYPISIERUNG DER IL6-KNOCKOUT- (ILOE 7 ) MAUS . 36 2.7.4 SERUM-IL6-ELISA . 37 2.7.5 BEHANDLUNG MIT PACLITAXEL . 37 2.7.6 INTRAPERITONEALER GLUKOSETOLERANZTEST . 38 2.7.7 ECHOKARDIOGRAFIE . 38 2.7.8 INVASIVE BLUTDRUCKMESSUNG . 39 2.8 HISTOLOGISCHE ANALYSEN .40 2.8.1 GEWEBEPRAEPARATION . 40 2.8.2 HISTOMORPHOMETRISCHE QUANTIFIZIERUNG DER MIKROGEFAESSE . 40 2.8.3 ISOLATION VON SPEZIFISCHEN GEWEBEAREALEN MITTELS LASERMIKRODISSEKTION . 41 2.9 IMMUNHISTOCHEMISCHE FAERBUNGEN . 41 2.9.1 VON-WILLEBRAND-FAKTOR (VWF) UND ALPHA SMOOTH MUSCLE ACTIN (ASMA) CO- FAERBUNG . 41 2.9.2 HAEMATOXYLIN-EOSIN-FAERBUNG .42 2.10 IMMUNFLUORESZENZ FAERBUNGEN .42 2.10.1 CO-FAERBUNG FOXOL/KI67 MIT ASMA . 42 2.11 ZELLKULTURSTUDIEN . 43 2.11.1 MEDIUM . 43 2.11.1.1 NAEHRMEDIUM (FULL MEDIUM) . 43 2.11.1.2 STARVINGMEDIUM . 43 2.11.2 KULTIVIERUNG DER MURINEN ALVEOLAR EPITHEL ZELLEN TYP 2 . 43 2.11.3 STIMULATION DER MURINEN ALVEOLAR EPITHEL ZELLEN TYP 2 . 44 2.11.4 ASSAY .44 2.11.4.1 BRDU-ELISA ZELLPROLIFERATIONS-ASSAY . 44 2.11.4.2 MTT ZELLVIABILITAET-ASSAY . 45 2.11.4.3 CASPASE-3/7-GLO-AKTIVITAETS-ASSAY . 45 2.12 METHODEN ZUR BESTIMMUNG DER REGULATION VON EXPRESSIONSMUSTEM AUF RNA-LEVEL . 45 2.12.1 RNA-ISOLATION UND RNA-KONZENTRATIONSBESTIMMUNG . 45 2.12.2 CDNA-SYNTHESE .46 2.12.3 QUANTITATIVE RT-PCR .47 2.12.4 PRIMERLISTE . 48 2.12.5 STATISTISCHE AUSWERTUNG VON QRT-PCR ERGEBNISSEN .49 2.13 METHODEN ZUR BESTIMMUNG DER REGULATION VON EXPRESSIONSMUSTEM AUF PROTEINEBENE .49 2.13.1 PROTEINISOLATION UND BESTIMMUNG DER PROTEINKONZENTRATION .49 2.13.2 WESTERN BLOT ANALYSE . 50 2.13.4 VERDUENNUNGEN DER JEWEILIGEN PRIMAER- UND SEKUNDAERANTIKOERPER . 52 1.14 STATISTISCHE AUSWERTUNG . 52 3. ERGEBNISSE . 53 3.1. (A) UNTERSUCHUNG DES EINFLUSSES SOWIE DES MECHANISMUS VON MUETTERLICHER ADIPOSITAS AUF DIE MIKROGEFAESSENTWICKLUNG IN DEN NACHKOMMEN UND (1B) OB MUETTERLICHE ADIPOSITAS DIE ENTWICKLUNG VON PAH BEGUENSTIGST . 53 3.1.1 MUETTERLICHE ADIPOSITAS INDUZIERT EINE ZUNAHME DER MUSKULARISIERUNG, PROLIFERATION UND ANZAHL PULMONALER MIKROGEFAESSE IN DEN NACHKOMMEN . 53 3.1.2 DIE GENEXPRESSION VON ENDOTHELZELLMARKEM UND PRO-ANGIOGENETISCHER MARKER DIVERGIERT IN LUNGEN VON NACHKOMMEN HOCHFETTDIAET-GEFUTTERTER MUTTERTIERE . 55 3.1.3 MUETTERLICHE ADIPOSITAS INDUZIERT EINE RECHTSVENTRIKULAERE STRUKTURELLE UND FUNKTIONELLE VERAENDERUNG DES HERZENS IN DEN NACHKOMMEN . 56 3.1.4 NACHKOMMEN ADIPOESER MUTTERTIERE ZEIGEN EINE VERAENDERTE GENEXPRESSION VON BLUTDRUCK-REGULIERENDEN GENEN . 58 3.2 ANALYSE, OB DIE EFFEKTE DES VASKULAEREN REMODELLINGS INFOLGE METABOLISCHER PROGRAMMIERUNG UEBER EINE IL6-FOXOL-ACHSE VERMITTELT WERDEN . 59 3.2.1 DIE ZYTOPLASMATISCHE DEGRADIERUNG DES TRANSKRIPTIONSFAKTORS FOXOL UND DIE REGULATION DESSEN ZIELGENE IST ASSOZIIERT MIT EINEM VASKULAEREN REMODELLING PULMONALER MIKROGEFAESSE NACH METABOLISCHER PROGRAMMIERUNG . 59 3.2.2 IL6-DEFIZIENTE MAEUSE SIND GESCHUETZT VOR DER ERHOEHTEN GEFAESSMUSKULARISIERUNG NACH MUETTERLICHER ADIPOSITAS . 61 3.2.3 IL6-DEFIZIENZ SCHUETZT VOR VERAENDERUNGEN IN DER MRNA-GENEXPRESSION ENDOTHELIALER UND PRO-ANGIOGENETISCHER MARKER IN NACHKOMMEN ADIPOESER MUTTERTIERE . 62 3.2.4 IL6-DEFIZIENTE NACHKOMMEN ADIPOESER MUTTERTIERE SIND GESCHUETZT VOR EINER ERHOEHTEN PROLIFERATION UND NUKLEAEREN FOXOL-VERLUST IN MUSKELZELLEN PULMONALER MIKROGEFASSE . 63 3.3. TESTUNG OB PACLITAXEL, ALS ANTI-PROLIFERATIVER FOXOL-AKTIVATOR, VOR EINER GESTEIGERTEN MUSKULARISIERUNG UND VASKULAEREM REMODELLING DER GEFAESSE SCHUETZT . 65 3.3.1 FOXOL-REAKTIVIERUNG NACH PHARMAKOLOGISCHER INTERVENTION DURCH PACLITAXEL INDUZIERT DIE UMKEHRUNG VASKULAERER UMBAUPROZESSE AN DEN PULMONALEN MIKROGEFAESSEN IN NACHKOMMEN ADIPOESER MUTTERTIERE . 65 3.4 SEKUNDAERES ZIEL . 69 3.4.1 INHIBITION EPIGENETISCHER MODIFIKATIONEN DES TFS FOXOL ALS ALTERNATIVER REAKTIVIERUNGSMECHANISMUS EINES HYPERPROLIFERATIVEN PHAENOTYPS IN MURINE LUNG EPITHELIAL CELLS (MLE- 12 -ZELLEN) . 69 4. DISKUSSION . 73 4.1 METABOLISCHE PROGRAMMIERUNG PULMONALER MIKROGEFAESSE INDUZIERT PAH IN DEN NACHKOMMEN . 73 4.2 IL6-DEFIZIENZ SCHUETZT VOR FOXOL-INAKTIVIERUNG UND VERHINDERT EIN VASKULAERES REMODELLING . 76 4.3 PHARMAKOLOGISCHE FOXOL-REAKTIVIERUNG DURCH PACLITAXEL SCHUETZT VOR EINER METABOLISCHEN PROGRAMMIERUNG PULMONALER MIKROGEFAESSE UND DEM RISIKO FUER PAH . 78 4.4 ARBEITSMODELL DER PAH-INDUZIERENDEN METABOLISCHEN PROGRAMMIERUNG . 79 4.5 KLINISCHE BEDEUTUNG . 81 4.6 AUSBLICK . 82 4.7 LIMITATIONEN . 83 5. LITERATURVERZEICHNIS . 86 6. ABKUERZUNGEN . 93 7. DANKSAGUNG . 97
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