Holdings: Multimodale Analysen von Lipiden, Lipid-Metaboliten und relevanten Enzymen im Gehirn der Maus unter dem Einfluss von ω-3-Fettsäuren während systemischer Entzündung

Multimodale Analysen von Lipiden, Lipid-Metaboliten und relevanten Enzymen im Gehirn der Maus unter dem Einfluss von ω-3-Fettsäuren während systemischer Entzündung:

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Bibliographic Details
Main Author:	Pflieger, Fabian Johannes (Author)
Format:	Thesis Book
Language:	German
Published:	Gießen VVB Laufersweiler Verlag 2021
Edition:	1. Auflage
Series:	Edition Scientifique
Subjects:	mice inflamination omega-3 fatty acids brain fever preoptic area gehirn Omega 3 Fettsäuren Fette Hochschulschrift
Online Access:	Inhaltsverzeichnis
Physical Description:	IX, 296 Seiten Illustrationen, Diagramme 21 cm x 14.8 cm, 400 g
ISBN:	9783835969810 3835969811

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adam_text	1 EINLEITUNG .......................................................................................................... 1 1.1 DIE SYSTEMISCHE ENTZUENDUNGSREAKTION ............................................................................ 1 1.2 ZENTRALNERVOES KONTROLLIERTE KRANKHEITSSYMPTOME ......................................................... 4 1.3 ENTZUENDUNGSKASKADE DES HUMORALEN ANGEBORENEN IMMUNSYSTEMS ............................. 4 1.3.1 ENTZUENDUNGSZELLEN ................................................................................................... 4 1.3.2 SIGNALWEGE UND ZYTOKINE IN DER ENTZUENDUNGSKASKADE .......................................... 5 1.3.2.1 NFKB-SIGNALWEG ................................................................................................ 6 1.3.2.2 7 1.3.2.3 IL-LSS ................................................................................................................... 7 1.3.2.4 IL-6 UND STAT3-SIGNALWEG ............................................................................. 7 1.3.2.5 INTERLEUKIN 10 ..................................................................................................... 8 1.3.2.6 8 1.3.2.7 NFIL-6 ............................................................................................................... 8 1.3.3 LIPIDMEDIATORENSYNTHESE IN DER ENTZUENDUNGSKASKADE .......................................... 9 1.3.3.1 UNGESAETTIGTE FETTSAEUREN .................................................................................. 11 1.3.3.2 GLYCEROPHOSPHOLIPIDE: FETTSAEURESPEICHER IN DER ZELLMEMBRAN ..................... 11 1.3.3.3 EICOSANOIDSYNTHESE IN DER ENTZUENDUNGSKASKADE ........................................... 12 1.4 ENTZUENDUNGSAUFLOESUNG - LIPIDMEDIATOREN ALS WEGBEREITER ............................................. 15 1.4.1 (OE-6-LIPIDMEDIATOREN DER ENTZUENDUNGSAUFLOESUNG ................................................. 16 1.4.2 O-3 -LIPIDMEDIATOREN ............................................................................................... 17 1.5 KOMMUNIKATIONSWEGE ZWISCHEN PERIPHERIE UND GEHIRN ............................................ 19 1.5.1 HUMORALE YYIMMUNE-TO-BRAIN KOMMUNIKATION .................................................... 21 1.5.1.1 DAS ORGANUM VASCULOSUM LAMINAE TERMINALIS ............................................. 22 1.6 FIEBER ............................................................................................................................. 23 1.6.1 EXOGENE UND ENDOGENE PYROGENE ........................................................................ 25 1.6.2 TRANSPORT VON PROSTAGLANDIN E2 UEBER DIE BLUTHIRNSCHRANKE ...............................27 1.6.3 DAS OVLT IN DER FIEBERENTSTEHUNG .....................................................................27 1.6.4 DE NOVO SYNTHESE VON PGE2 IM ENDOTHEL DER POA ........................................... 28 1.7 HYPOTHERMIE ................................................................................................................... 29 1.8 STRESS UND THERMOREGULATION ......................................................................................... 31 1.9 EINFLUSS VON CO-3 -FETTSAEUREN AUF INFLAMMATION UND NEUROINFLAMMATION .................. 32 1.10 V ERSUCHSMODELLE ......................................................................................................... 34 1.10.1 ANREICHERUNG MIT CO-3-FETTSAEUREN: DIE FAT-1 -MAUS ALS TIERMODELL ....................... 34 1.10.2 CO-3-FETTSAEURE-DEFIZIENTE DIAET ................................................................................ 36 1.10.3 LIPOPOLYSACCHARID-INDUZIERTE ENTZUENDUNG .......................................................... 36 1.10.4 STRESS-INDUZIERTE THERMOREGULATION YYNOVEL ENVIRONMENT STRESS ........................ 38 1.11 FRAGESTELLUNG UND ZIELSETZUNG ................................................................................... 39 2 MATERIAL UND METHODEN ................................................................................ 43 2.1 MATERIALIEN ...................................................................................................................... 43 2.1.1 V ERSUCHSTIERE ...........................................................................................................46 2.1.1.1 MAUSSTAEMME .................................................................................................... 46 2.1.1.2 HALTUNG UND ZUCHT DER MAEUSE ........................................................................ 47 2.1.1.3 SENTINEL MAEUSE UND GESUNDHEITSMONITORING ................................................ 48 2.1.1.4 GENOTYPISIERUNG DER FAT 1 -MAEUSE .................................................................. 49 2.2 IN VIVO MODELLE ............................................................................................................... 51 2.2.1 GRUNDLAGEN ............................................................................................................... 51 2.2.2 HALTUNG DER VERSUCHSTIERE ....................................................................................... 53 2.2.3 INTRAABDOMINALE SENDERIMPLANTATION MITTELS LAPAROTOMIE ................................... 54 2.2.3.1 NACHSORGE UND REKONVALESZENZ ..................................................................... 57 2.2.4 PHYSIOLOGISCHE DATEN ............................................................................................. 57 2.2.5 YYNOVEL ENVIRONMENT STRESS VERSUCH ..................................................................... 58 2.2.6 STIMULATION - INDUKTION EINER SYSTEMISCHEN ENTZUENDUNG ...................................... 58 2.2.7 PERFUSION ZUR GEWEBEPROBENGEWINNUNG ............................................................... 59 2.3 BIO-MOLEKULARE METHODEN ............................................................................................. 60 2.3.1 LEUKOZYTENDIFFERENZIERUNG IN BLUTAUSSTRICHEN ..................................................... 60 2.3.2 BIOASSAYS .................................................................................................................. 61 2.3.3 IMMUNASSAYS ........................................................................................................... 64 2.3.4 RELATIVE QUANTIFIZIERUNG MITTELS YYREAL TIME POLYMERASE-KETTENREAKTION ........ 68 2.3.4.1 DAS PRINZIP DER RELATIVEN QUANTIFIZIERUNG MITTELS REAL TIME POLYMERASE KETTENREAKTION .................................................................................................................. 68 2.3.4.2 EXTRAKTION DER RNA AUS HYPOTHALAMUSGEWEBEPROBEN ............................... 69 2.3.4.3 DIE REAL TIME POLYMERASE-KETTENREAKTION .................................................. 72 2.3.4.4 ERMITTLUNG VON ENDOGENEN KONTROLLEN: HOUSEKEEPING GEN ...................... 73 2.3.4.5 RELATIVE QUANTIFIZIERUNG MITTELS DER 26AACF) METHODE ................................... 74 2.3.5 IMMUNFLUORESZENZHISTOCHEMIE VON GEHIRNSCHNITTEN ........................................... 75 2.3.5.1 PRINZIP DER IMMUNFLUORESZENZHISTOCHEMIE ................................................... 76 2.3.5.2 EINSATZ DER IMMUNFLUORESZENZHISTOCHEMIE FUER OVLT-SCHNITTE NACH MASSENSPEKTROMETRISCHEN MESSUNGEN ............................................................................. 77 2.4 MASSENSPEKTROMETRISCHE VERFAHREN ............................................................................. 80 2.4.1 DAS PRINZIP DES Q EXACTIVE HYBRID QUADRUPOLE-ORBITRAP MASSENSPEKTROMETERS . ................................................................................................................... 80 2.4.2 UMKEHRPHASEN-ULTRA-HOCHLEISTUNGS-FLUESSIGCHROMATOGRAPHIE MIT ELEKTROSPRAY IONISATION UND GEKOPPELTER TANDEM-MASSENSPEKTROMETRIE (UHPLC-ESI-MS/MS) ...... 83 2.4.2.1 PROBENAUFBEREITUNG FUER YYUNTARGETED -OMICS .............................................. 86 2.4.2.2 PROBENAUFBEREITUNG UND FESTPHASENEXTRAKTION DER EICOSANOIDE ................ 88 2.4.2.3 DAS PRINZIP DER ULTRA-HOCHLEISTUNGS-FLUESSIGCHROMATOGRAPHIE ...................90 2.4.2.4 DAS PRINZIP DER ELEKTROSPRAY-IONISATION ........................................................ 91 2.4.2.5 MESSUNG MIT DEM Q EXACTIVE HYBRID QUADRUPOLE-ORBITRAP MASSENSPEKTROMETERS FUER LCMS/MS .............................................................................. 92 2.4.2.6 ANALYSE VON LIPIDEN IN DEN YYUNTARGETED LIPIDOMICS-MESSUNGEN ............. 93 2.4.2.7 ANALYSE DER YYTARGETED EICOSANOIDMESSUNGEN ............................................. 96 2.4.3 YYMATRIX ASSISTED LASER DESORPTION/IONIZATION MASSENSPEKTROMETRIE-YYIMAGING UND TANDEM-MASSENSPEKTROMETRIE - MALDI-MSI UND MALDI-MS/MS ....................... 96 2.4.3.1 PROBENAUFBEREITUNG DER GEHIRNE FUER MALDI-MSI ..................................... 98 2.4.3.2 MATRIX ASSISTIERTE LASER DESORPTION/IONISATION ............................................ 101 2.4.3.3 MASSENSPEKTROMETRISCHE MESSUNGEN VON GEHIRNSCHNITTEN DES OVLT MITTELS MALDI-MSI .................................................................................................................... 102 2.4.3.4 MALDI-MS/MS: TANDEM-MASSENSPEKTROMETRIE ....................................... 103 2.5 STATISTIK UND AUSWERTUNG .............................................................................................. 103 2.5.1 STUDIENDESIGN ........................................................................................................ 104 2.5.2 AUSWERTUNG DER KOERPERKERNTEMPERATUR UND LOKOMOTORISCHEN AKTIVITAET ........ 105 2.5.3 AUSWERTUNG DES KOERPERGEWICHTS, DER FUTTER UND WASSERAUFNAHME ............... 106 2.5.4 AUSWERTUNG DER LEUKOZYTENDIFFERENZIERUNG IN BLUTAUSSTRICHEN ........................ 107 2.5.5 AUSWERTUNG DER PLASMAZYTOKINE MIT BIOASSAYS UND IMMUNASSAYS SOWIE AUSWERTUNG DER IMMUNASSAYS AUS LEBERHOMOGENATEN .................................................... 107 2.5.6 AUSWERTUNG DER QPCR GENEXPRESSION ................................................................ 107 2.5.7 AUSWERTUNG DER IMMUNFLUORESZENZHISTOCHEMIE ................................................. 108 2.5.8 AUSWERTUNG DER YYTARGETED LCMS/MS EICOSANOIDE .......................................... 108 2.5.9 AUSWERTUNG DER LCMS/MS YYUNTARGETED LIPIDOMICS ....................................... 108 2.5.10 AUSWERTUNG DER MALDI-MSI-MESSUNGEN ......................................................... 109 3 ERGEBNISSE ..................................................................................................... 110 3.1 ENTWICKLUNG VON ANALYSE VERFAHREN FUER MALDI-MSI-DATEN .................................. 110 3.1.1 VERGLEICHBARKEIT ZWISCHEN DEN VERSUCHEN/EINZELNEN MESSUNGEN .................... 110 3.1.2 ERSTE PEAK-IDENTIFIZIERUNG MIT METASPACE .......................................................... 111 3.1.3 NORMALISIERUNGSVERFAHREN ZUR DIREKTEN VERGLEICHBARKEIT .................................. 112 3.1.3.1 BEWERTUNG UND AUSWAHL EINES NORMALISIERUNGSVERFAHRENS ........................ 114 3.1.4 NORMALISIERUNG GEGEN PHOSPHATIDYLCHOLIN (34:1) [M+K] + - EINE ENDOGENE NORMALISIERUNG ..................................................................................................................... 115 3.1.5 SPEZIFISCHE PHOSPHOLIPIDPROFILE FUER NEUROANATOMISCHE REGIONEN ...................... 118 3.1.6 YYREGION OF INTEREST (ROI) ANALYSE FUER DAS OVLT ............................................. 119 3.1.7 STATISTISCHE ANALYSE DER LIPIDE AUS MALDI-MSI ............................................... 124 3.2 IN VIVO MODELLE SYSTEMISCHER ENTZUENDUNG ................................................................. 126 3.2.1 KOERPERKERNTEMPERATUR ............................................................................................ 126 3.2.1.1 TEMPERATURVERLAUF IN KONTROLLGRUPPEN NACH SALINE-INJEKTION ................... 126 3.2.1.2 TEMPERATURVERLAUF NACH NIEDRIGER LPS-DOSIS IN W-3-FS-DEFIZIENTEN TIEREN . ......................................................................................................................... 127 3.2.1.3 TEMPERATURVERLAUF NACH HOHER LPS-DOSIS IN O-3-FS-DEFIZIENTEN TIEREN 128 3.2.1.4 TEMPERATURVERLAUF NACH HOHER LPS-DOSIS IN CO-3 -FS-SUFFIZIENTEN TIEREN 129 3.2.2 LOKOMOTORISCHE AKTIVITAET .................................................................................... 132 3.2.2.1 AKTIVITAETSVERLAUF IN KONTROLLGRUPPEN NACH SALINE-INJEKTION ........................ 132 3.2.2.2 AKTIVITAETSVERLAUF NACH NIEDRIGER LPS-DOSIS IN O-3-FS-DEFIZIENTEN TIEREN.... ......................................................................................................................... 132 3.2.2.3 AKTIVITAETSVERLAUF NACH HOHER LPS-DOSIS IN W-3-FS-DEFIZIENTEN TIEREN ... 133 3.2.2.4 AKTIVITAETSVERLAUF NACH HOHER LPS-DOSIS IN O-3-FS-SUFFIZIENTEN TIEREN .. 133 3.2.3 KOERPERGEWICHT ....................................................................................................... 133 3.2.3.1 ENTWICKLUNG DER KOERPERGEWICHTE UNTER LPS-BEHANDLUNG DER O-3-FS DEFIZIENTEN TIERE .............................................................................................................. 134 3.2.3.2 ENTWICKLUNG DER KOERPERGEWICHTE UNTER LPS-BEHANDLUNG DER O-3-FS SUFFIZIENTEN TIERE ..................................................................... 134 3.2.4 FUTTER UND WASSERAUFNAHME ............................................................................... 134 3.2.4.1 ENTWICKLUNG DER FUTTERAUFNAHME DER (OE-3-FS-DEFIZIENTEN TIERE UNTER LPS BEHANDLUNG ...................................................................................................................... 135 3.2.4.2 ENTWICKLUNG DER FUTTERAUFNAHME DER CO-3-FS-SUFFIZIENTEN TIERE UNTER LPS BEHANDLUNG ..................................................................................................................... 135 3.2.4.3 ENTWICKLUNG DER WASSERAUFNAHME DER CO-3-FS-DEFIZIENTEN TIERE UNTER LPS BEHANDLUNG ..................................................................................................................... 135 3.2.4.4 ENTWICKLUNG DER WASSERAUFNAHME DER CO-3-FS-SUFFIZIENTEN TIERE UNTER LPS BEHANDLUNG ...................................................................................................................... 136 3.2.5 LEUKOZYTENDIFFERENZIERUNG IN PERIPHEREN BLUTAUSSTRICHEN ................................ 136 3.2.5.1 VERAENDERUNGEN DER LEUKOZYTENZUSAMMENSETZUNG NACH LPS-BEHANDLUNG IN O-3-FS-DEFIZIENTEN TIEREN .............................................................................................. 136 3.2.5.2 VERAENDERUNGEN DER LEUKOZYTENZUSAMMENSETZUNG NACH LPS-BEHANDLUNG IN CO-3-FS-SUFFIZIENTEN TIEREN ............................................................................................. 137 3.2.6 PLASMAZYTOKINE AUS BIOASSAYS ............................................................................. 138 3.2.6.1 MIT BIOASSAYS GEMESSENE TUMORNEKROSEFAKTOR-A-KONZENTRATIONEN IN W-3 FS-SUFFIZIENTEN MAEUSEN ................................................................................................... 138 3.2.6.2 MIT BIOASSAYS GEMESSENE INTERLEUKIN-6-KONZENTRATIONEN IN W-3-FS DEFIZIENTEN MAEUSEN ......................................................................................................... 139 3.2.6.3 MIT BIOASSAYS GEMESSENE INTERLEUKIN-6-KONZENTRATIONEN IN O-3-FS SUFFIZIENTEN MAEUSEN ........................................................................................................ 139 3.2.7 PLASMAZYTOKINMESSUNGEN MIT IMMUNASSAYS ...................................................... 139 3.2.7.1 MIT IMMUNASSAYS GEMESSENE INTERLEUKIN-6-KONZENTRATIONEN AUS PLASMAPROBEN ................................................................................................................... 140 3.2.7.2 MIT IMMUNASSAYS GEMESSENE TUMORNEKROSEFAKTOR-A-KONZENTRATIONEN AUS PLASMAPROBEN ................................................................................................................... 140 3.2.7.3 MIT IMMUNASSAYS GEMESSENE INTERLEUKIN ISS-KONZENTRATIONEN AUS PLASMAPROBEN ................................................................................................................... 140 3.2.7.4 MIT IMMUNASSAYS GEMESSENE INTERLEUKIN 10-KONZENTRATIONEN AUS PLASMAPROBEN ................................................................................................................... 141 3.2.7.5 MIT IMMUNASSAYS GEMESSENE INTERFERON-Y-KONZENTRATIONEN AUS PLASMAPROBEN ................................................................................................................... 141 3.2.8 QUANTIFIZIERUNG DER ZYTOKINE AUS LEBERHOMOGENATEN MIT IMMUNASSAYS ....... 142 3.2.9 GENEXPRESSION WICHTIGER MARKER IM HYPOTHALAMUS: SEMIQUANTITATIVE BESTIMMUNG DER YYMESSENGER RNA .................................................................................. 143 3.2.9.1 GENEXPRESSION VON PRO-INFLAMMATORISCHEN ZYTOKINEN ................................ 144 3.2.9.2 GENEXPRESSION DES LIPOPOLYSACCHARID-REZEPTORS TOLL-LIKE-REZEPTOR-4. 145 3.2.9.3 GENEXPRESSION VON TRANSKRIPTIONSFAKTOREN FUER INFLAMMATORISCHE SIGNALWEGE ......................................................................................................................... 145 3.2.9.4 GENEXPRESSION VON ZELLMARKERN .................................................................... 147 3.2.9.5 GENEXPRESSION VON WICHTIGEN ENZYMEN DES FETTSAEURESTOFFWECHSELS UND DER FETTSAEUREFREISETZUNG ........................................................................................................ 147 3.2.9.6 GENEXPRESSION VON WICHTIGEN ENZYMEN DES ARACHIDONSAEURESTOFFWECHSELS UND DER PROSTAGLANDINSYNTHESE ....................................................................................... 148 3.2.9.7 GENEXPRESSION WICHTIGER ENZYME DES O-3-LIPIDMEDIATORENSTOFFWECHSELS.... ......................................................................................................................... 149 3.2.10 SEMIQUANTITATIVER VERGLEICH VON LIPIDEN IM HYPOTHALAMUS ............................. 152 3.2.10.1 VERAENDERUNGEN DER FETTSAEUREZUSAMMENSETZUNG VON LIPIDEN IN FAT-1 VS. WT-MAEUSEN ..................................................................................................................... 152 3.2.10.2 VERAENDERUNGEN DER LIPIDE IM HYPOTHALAMUS IM VERLAUF DER SYSTEMISCHEN ENTZUENDUNG ..................................................................................................................... 154 3.2.10.2.1 FUENF STUNDEN POST LPS-INJEKTION VERAENDERTE LIPIDE IM HYPOTHALAMUS ........ 154 3.2.10.2.2 24 STUNDEN POST LPS-STIMULATION VERAENDERTE LIPIDE IM HYPOTHALAMUS ........ 155 3.2.10.2.3 DISKRIMINANZANALYSE DER PARTIELLEN KLEINSTEN QUADRATE ............................... 159 3.2.10.3 BEEINFLUSSUNG VON FETTSAEURE UND LIPIDMEDIATORENKONZENTRATIONEN IN HYPOTHALAMUSPROBEN DURCH LPS-BEHANDLUNG IN FAT-1 VS. WT-MAEUSEN ................... 163 3.2.11 IMMUNFLUORESZENZHISTOCHEMIE VON OVLT-SCHNITTEN NACH MALDI-MSI ..... 165 3.2.11.1 ENTZUENDUNGSMARKER IM OVLT UND DER PRAEOPTISCHEN REGION NACH LPS BEHANDLUNG ...................................................................................................................... 165 3.2.11.2 ZELLTYPENDIFFERENZIERUNG IM OVLT ............................................................. 166 3.2.11.3 KOLOKALISATION VON FLUORESZENZSIGNALEN UND MALDI-MSI HEATMAPS .... 169 3.2.12 SEMIQUANTITATIVER VERGLEICH VON LIPIDEN IM OVLT ......................................... 171 3.2.12.1 VERAENDERUNGEN DER OVLT-LIPIDE FUENF STUNDEN NACH LPS-INJ EKTION ..... 171 3.2.12.2 VERAENDERUNGEN DER OVLT-LIPIDE 24 STUNDEN NACH LPS-STIMULATION .... 174 3.3 EINFLUSS VON CO-3-FETTSAEUREN AUF DIE STRESSREAKTION IM NOVEL ENVIRONMENT STRESS TEST ....................................................................................................................................... 176 3.3.1 STRESSINDUZIERTE VERAENDERUNGEN DER KOERPERKERNTEMPERATUR .............................. 176 3.3.2 STRESSINDUZIERTE VERAENDERUNGEN DER LOKOMOTORISCHEN AKTIVITAET ........................ 177 4 DISKUSSION ...................................................................................................... 179 4.1 EINFLUSS DER W-3-FS-DEFIZIENTEN DIAET AUF DEN VERLAUF SYSTEMISCHER ENTZUENDUNGEN .... ....................................................................................................................................... 179 4.2 EVALUATION DER CO-3-FS-ANREICHERUNG IN CO-3-FS-SUFFIZIENTEN FAT-1-MAEUSEN .......... 180 4.3 INFLAMMATION UND NEUROINFLAMMATION UNTER DEM EINFLUSS VON CO-3-FETTSAEUREN IN CO-3 SUFFIZIENTEN MAEUSEN ................................................................................................................ 181 4.3.1 VERAENDERUNGEN DER PERIPHEREN/SYSTEMISCHEN ENTZUENDUNGSREAKTION IN FAT-1 MAEUSEN ................................................................................................................................ 181 4.3.2 BEWERTUNG DER PERIPHEREN ENTZUENDUNG IN FAT-1-MAEUSEN ......................................... 184 4.3.3 EINFLUSS AUF DIE EXPRESSION VON INFLAMMATORISCHEN MARKERN IM HYPOTHALAMUS.. ................................................................................................................. 185 4.3.4 BEWERTUNG DER NEUROINFLAMMATION IN FAT-1 VS. WT-MAEUSEN WAEHREND LPS INDUZIERTER SYSTEMISCHER ENTZUENDUNG ................................................................................ 188 4.3.5 BEEINFLUSSUNG DES ARACHIDONSAEURE UND EICOSANOIDSTOFFWECHSEL IN FAT-1-VS. WT MAEUSEN ............................................................................................................................... 190 4.3.6 BEWERTUNG DES EICOSANOIDSTOFFWECHSELS IN FAT-1 VS. WT-MAEUSEN .................. 194 4.3.7 CO-3-FETTSAEUREN, EICOSANOIDE UND DOCOSANOIDE IN FAT-1-MAEUSEN VS. WT-MAEUSEN ................................................................................................................................ 195 4.3.8 BEWERTUNG DER BILDUNG VON CO-3-FS-METABOLITEN ................................................ 198 4.3.9 TLR4 IN FAT-1-MAEUSEN ............................................................................................ 199 4.3.10 VERAENDERUNGEN DES ENDOCANNABINOIDSYSTEMS .................................................... 200 4.3.11 EINFLUSS EINZELNER LIPIDE UND LIPIDKLASSEN AUF NEUROINFLAMMATION .................202 4.3.11.1 VERAENDERTE GLYCEROPHOSPHOLIPIDE IN FAT-1-MAEUSEN .....................................202 4.3.11.2 PLASMALOGENE .................................................................................................. 204 4.3.11.3 SPHINGOLIPIDE .................................................................................................. 205 4.3.11.4 ACYLGLYCERINE ................................................................................................. 206 4.3.11.5 ACYLCARNITINE ...................................................................................................208 4.3.12 LIPIDE ALS INFLAMMATIONSMARKER ......................................................................... 209 4.3.13 BEWERTUNG DER LIPIDOMICS WAEHREND SYSTEMISCHER ENTZUENDUNGEN UND IN FAT 1 - VS. WT-MAEUSEN ......................................................................................................................... 212 4.4 YYSICKNESS BEHAVIOUR .................................................................................................... 215 4.5 VERAENDERTE FIEBERANTWORT IN FAT 1 -MAEUSEN ................................................................216 4.5.1 TUMORNEKROSEFAKTOR-A ALS PYROGEN UND KRYOGEN .............................................. 219 4.5.2 INTERLEUKIN 1 SS ALS PYROGEN ................................................................................... 220 4.5.3 INTERLEUKIN-6 ALS PYROGEN .....................................................................................222 4.5.4 PROSTAGLANDIN E2 ALS TERMINALES PYROGEN - ALTERATION DER SYNTHESE IM HYPOTHALAMUS VON FAT-1 VS. WT-MAEUSEN ........................................................................ 223 4.5.5 BEWERTUNG DER HYPOTHERMIE IN FAT 1 -MAEUSEN .................................................... 225 4.5.6 ENDOCANNABINOIDE UND HYPOTHERMIE ................................................................... 226 4.5.7 TRANSIENTE-REZEPTOR-POTENTIAL-KATIONENKANAL-VT ALS ZENTRALER MODULATOR DER LPS-INDUZIERTEN THERMOREGULATION ................................................................................... 228 4.5.8 DIE ROLLE DES OVLT IN DER INFLAMMATORISCHEN THERMOREGULATION .................. 230 4.5.9 TLR4, THERMOREGULATION UND TLR4 IM OVLT ................................................. 232 4.5.10 MIT HYPOTHERMIE ASSOZIIERTE GLYCEROPHOSPHOLIPIDE ................. 234 4.6 STRESS-INDUZIERTE HYPERTHERMIE .................................................................................. 235 4.7 THESENARTIGE ZUSAMMENFASSUNG DER GEWONNENEN ERKENNTNISSE UND DARAUS ABGELEITETE PERSPEKTIVEN FUER WEITERFUEHRENDE UNTERSUCHUNGEN ................................................................ 238 5 ZUSAMMENFASSUNG ........................................................................................ 244 6 SUMMARY ....................................................................................................... 250 7 ABKUERZUNGSVERZEICHNIS ............................................................................... 255 8 LITERATURVERZEICHNIS ..................................................................................... 259 9 ANHANG ...........................................................................................................280 9.1 ZUSAETZLICHE INFORMATIONEN ............................................................................................ 280 9.2 PUBLIKATIONSLISTE ............................................................................................................. 293 9.3 DANKSAGUNG ................................................................................................................... 294 9.4 ERKLAERUNG ....................................................................................................................... 295 9.5 CURRICULUM VITAE ............................................................................................................296
adam_txt	1 EINLEITUNG . 1 1.1 DIE SYSTEMISCHE ENTZUENDUNGSREAKTION . 1 1.2 ZENTRALNERVOES KONTROLLIERTE KRANKHEITSSYMPTOME . 4 1.3 ENTZUENDUNGSKASKADE DES HUMORALEN ANGEBORENEN IMMUNSYSTEMS . 4 1.3.1 ENTZUENDUNGSZELLEN . 4 1.3.2 SIGNALWEGE UND ZYTOKINE IN DER ENTZUENDUNGSKASKADE . 5 1.3.2.1 NFKB-SIGNALWEG . 6 1.3.2.2 7 1.3.2.3 IL-LSS . 7 1.3.2.4 IL-6 UND STAT3-SIGNALWEG . 7 1.3.2.5 INTERLEUKIN 10 . 8 1.3.2.6 8 1.3.2.7 NFIL-6 . 8 1.3.3 LIPIDMEDIATORENSYNTHESE IN DER ENTZUENDUNGSKASKADE . 9 1.3.3.1 UNGESAETTIGTE FETTSAEUREN . 11 1.3.3.2 GLYCEROPHOSPHOLIPIDE: FETTSAEURESPEICHER IN DER ZELLMEMBRAN . 11 1.3.3.3 EICOSANOIDSYNTHESE IN DER ENTZUENDUNGSKASKADE . 12 1.4 ENTZUENDUNGSAUFLOESUNG - LIPIDMEDIATOREN ALS WEGBEREITER . 15 1.4.1 (OE-6-LIPIDMEDIATOREN DER ENTZUENDUNGSAUFLOESUNG . 16 1.4.2 O-3 -LIPIDMEDIATOREN . 17 1.5 KOMMUNIKATIONSWEGE ZWISCHEN PERIPHERIE UND GEHIRN . 19 1.5.1 HUMORALE YYIMMUNE-TO-BRAIN " KOMMUNIKATION . 21 1.5.1.1 DAS ORGANUM VASCULOSUM LAMINAE TERMINALIS . 22 1.6 FIEBER . 23 1.6.1 EXOGENE UND ENDOGENE PYROGENE . 25 1.6.2 TRANSPORT VON PROSTAGLANDIN E2 UEBER DIE BLUTHIRNSCHRANKE .27 1.6.3 DAS OVLT IN DER FIEBERENTSTEHUNG .27 1.6.4 DE NOVO SYNTHESE VON PGE2 IM ENDOTHEL DER POA . 28 1.7 HYPOTHERMIE . 29 1.8 STRESS UND THERMOREGULATION . 31 1.9 EINFLUSS VON CO-3 -FETTSAEUREN AUF INFLAMMATION UND NEUROINFLAMMATION . 32 1.10 V ERSUCHSMODELLE . 34 1.10.1 ANREICHERUNG MIT CO-3-FETTSAEUREN: DIE FAT-1 -MAUS ALS TIERMODELL . 34 1.10.2 CO-3-FETTSAEURE-DEFIZIENTE DIAET . 36 1.10.3 LIPOPOLYSACCHARID-INDUZIERTE ENTZUENDUNG . 36 1.10.4 STRESS-INDUZIERTE THERMOREGULATION YYNOVEL ENVIRONMENT STRESS " . 38 1.11 FRAGESTELLUNG UND ZIELSETZUNG . 39 2 MATERIAL UND METHODEN . 43 2.1 MATERIALIEN . 43 2.1.1 V ERSUCHSTIERE .46 2.1.1.1 MAUSSTAEMME . 46 2.1.1.2 HALTUNG UND ZUCHT DER MAEUSE . 47 2.1.1.3 SENTINEL MAEUSE UND GESUNDHEITSMONITORING . 48 2.1.1.4 GENOTYPISIERUNG DER FAT 1 -MAEUSE . 49 2.2 IN VIVO MODELLE . 51 2.2.1 GRUNDLAGEN . 51 2.2.2 HALTUNG DER VERSUCHSTIERE . 53 2.2.3 INTRAABDOMINALE SENDERIMPLANTATION MITTELS LAPAROTOMIE . 54 2.2.3.1 NACHSORGE UND REKONVALESZENZ . 57 2.2.4 PHYSIOLOGISCHE DATEN . 57 2.2.5 YYNOVEL ENVIRONMENT STRESS " VERSUCH . 58 2.2.6 STIMULATION - INDUKTION EINER SYSTEMISCHEN ENTZUENDUNG . 58 2.2.7 PERFUSION ZUR GEWEBEPROBENGEWINNUNG . 59 2.3 BIO-MOLEKULARE METHODEN . 60 2.3.1 LEUKOZYTENDIFFERENZIERUNG IN BLUTAUSSTRICHEN . 60 2.3.2 BIOASSAYS . 61 2.3.3 IMMUNASSAYS . 64 2.3.4 RELATIVE QUANTIFIZIERUNG MITTELS YYREAL TIME" POLYMERASE-KETTENREAKTION . 68 2.3.4.1 DAS PRINZIP DER RELATIVEN QUANTIFIZIERUNG MITTELS "REAL TIME " POLYMERASE KETTENREAKTION . 68 2.3.4.2 EXTRAKTION DER RNA AUS HYPOTHALAMUSGEWEBEPROBEN . 69 2.3.4.3 DIE "REAL TIME " POLYMERASE-KETTENREAKTION . 72 2.3.4.4 ERMITTLUNG VON ENDOGENEN KONTROLLEN: "HOUSEKEEPING GEN" . 73 2.3.4.5 RELATIVE QUANTIFIZIERUNG MITTELS DER 26AACF) METHODE . 74 2.3.5 IMMUNFLUORESZENZHISTOCHEMIE VON GEHIRNSCHNITTEN . 75 2.3.5.1 PRINZIP DER IMMUNFLUORESZENZHISTOCHEMIE . 76 2.3.5.2 EINSATZ DER IMMUNFLUORESZENZHISTOCHEMIE FUER OVLT-SCHNITTE NACH MASSENSPEKTROMETRISCHEN MESSUNGEN . 77 2.4 MASSENSPEKTROMETRISCHE VERFAHREN . 80 2.4.1 DAS PRINZIP DES Q EXACTIVE HYBRID QUADRUPOLE-ORBITRAP MASSENSPEKTROMETERS . . 80 2.4.2 UMKEHRPHASEN-ULTRA-HOCHLEISTUNGS-FLUESSIGCHROMATOGRAPHIE MIT ELEKTROSPRAY IONISATION UND GEKOPPELTER TANDEM-MASSENSPEKTROMETRIE (UHPLC-ESI-MS/MS) . 83 2.4.2.1 PROBENAUFBEREITUNG FUER YYUNTARGETED " -OMICS . 86 2.4.2.2 PROBENAUFBEREITUNG UND FESTPHASENEXTRAKTION DER EICOSANOIDE . 88 2.4.2.3 DAS PRINZIP DER ULTRA-HOCHLEISTUNGS-FLUESSIGCHROMATOGRAPHIE .90 2.4.2.4 DAS PRINZIP DER ELEKTROSPRAY-IONISATION . 91 2.4.2.5 MESSUNG MIT DEM Q EXACTIVE HYBRID QUADRUPOLE-ORBITRAP MASSENSPEKTROMETERS FUER LCMS/MS . 92 2.4.2.6 ANALYSE VON LIPIDEN IN DEN YYUNTARGETED " LIPIDOMICS-MESSUNGEN . 93 2.4.2.7 ANALYSE DER YYTARGETED " EICOSANOIDMESSUNGEN . 96 2.4.3 YYMATRIX ASSISTED LASER DESORPTION/IONIZATION " MASSENSPEKTROMETRIE-YYIMAGING " UND TANDEM-MASSENSPEKTROMETRIE - MALDI-MSI UND MALDI-MS/MS . 96 2.4.3.1 PROBENAUFBEREITUNG DER GEHIRNE FUER MALDI-MSI . 98 2.4.3.2 MATRIX ASSISTIERTE LASER DESORPTION/IONISATION . 101 2.4.3.3 MASSENSPEKTROMETRISCHE MESSUNGEN VON GEHIRNSCHNITTEN DES OVLT MITTELS MALDI-MSI . 102 2.4.3.4 MALDI-MS/MS: TANDEM-MASSENSPEKTROMETRIE . 103 2.5 STATISTIK UND AUSWERTUNG . 103 2.5.1 STUDIENDESIGN . 104 2.5.2 AUSWERTUNG DER KOERPERKERNTEMPERATUR UND LOKOMOTORISCHEN AKTIVITAET . 105 2.5.3 AUSWERTUNG DES KOERPERGEWICHTS, DER FUTTER UND WASSERAUFNAHME . 106 2.5.4 AUSWERTUNG DER LEUKOZYTENDIFFERENZIERUNG IN BLUTAUSSTRICHEN . 107 2.5.5 AUSWERTUNG DER PLASMAZYTOKINE MIT BIOASSAYS UND IMMUNASSAYS SOWIE AUSWERTUNG DER IMMUNASSAYS AUS LEBERHOMOGENATEN . 107 2.5.6 AUSWERTUNG DER QPCR GENEXPRESSION . 107 2.5.7 AUSWERTUNG DER IMMUNFLUORESZENZHISTOCHEMIE . 108 2.5.8 AUSWERTUNG DER YYTARGETED " LCMS/MS EICOSANOIDE . 108 2.5.9 AUSWERTUNG DER LCMS/MS YYUNTARGETED " LIPIDOMICS . 108 2.5.10 AUSWERTUNG DER MALDI-MSI-MESSUNGEN . 109 3 ERGEBNISSE . 110 3.1 ENTWICKLUNG VON ANALYSE VERFAHREN FUER MALDI-MSI-DATEN . 110 3.1.1 VERGLEICHBARKEIT ZWISCHEN DEN VERSUCHEN/EINZELNEN MESSUNGEN . 110 3.1.2 ERSTE PEAK-IDENTIFIZIERUNG MIT METASPACE . 111 3.1.3 NORMALISIERUNGSVERFAHREN ZUR DIREKTEN VERGLEICHBARKEIT . 112 3.1.3.1 BEWERTUNG UND AUSWAHL EINES NORMALISIERUNGSVERFAHRENS . 114 3.1.4 NORMALISIERUNG GEGEN PHOSPHATIDYLCHOLIN (34:1) [M+K] + - EINE ENDOGENE NORMALISIERUNG . 115 3.1.5 SPEZIFISCHE PHOSPHOLIPIDPROFILE FUER NEUROANATOMISCHE REGIONEN . 118 3.1.6 YYREGION OF INTEREST " (ROI) ANALYSE FUER DAS OVLT . 119 3.1.7 STATISTISCHE ANALYSE DER LIPIDE AUS MALDI-MSI . 124 3.2 IN VIVO MODELLE SYSTEMISCHER ENTZUENDUNG . 126 3.2.1 KOERPERKERNTEMPERATUR . 126 3.2.1.1 TEMPERATURVERLAUF IN KONTROLLGRUPPEN NACH SALINE-INJEKTION . 126 3.2.1.2 TEMPERATURVERLAUF NACH NIEDRIGER LPS-DOSIS IN W-3-FS-DEFIZIENTEN TIEREN . . 127 3.2.1.3 TEMPERATURVERLAUF NACH HOHER LPS-DOSIS IN O-3-FS-DEFIZIENTEN TIEREN 128 3.2.1.4 TEMPERATURVERLAUF NACH HOHER LPS-DOSIS IN CO-3 -FS-SUFFIZIENTEN TIEREN 129 3.2.2 LOKOMOTORISCHE AKTIVITAET . 132 3.2.2.1 AKTIVITAETSVERLAUF IN KONTROLLGRUPPEN NACH SALINE-INJEKTION . 132 3.2.2.2 AKTIVITAETSVERLAUF NACH NIEDRIGER LPS-DOSIS IN O-3-FS-DEFIZIENTEN TIEREN. . 132 3.2.2.3 AKTIVITAETSVERLAUF NACH HOHER LPS-DOSIS IN W-3-FS-DEFIZIENTEN TIEREN . 133 3.2.2.4 AKTIVITAETSVERLAUF NACH HOHER LPS-DOSIS IN O-3-FS-SUFFIZIENTEN TIEREN . 133 3.2.3 KOERPERGEWICHT . 133 3.2.3.1 ENTWICKLUNG DER KOERPERGEWICHTE UNTER LPS-BEHANDLUNG DER O-3-FS DEFIZIENTEN TIERE . 134 3.2.3.2 ENTWICKLUNG DER KOERPERGEWICHTE UNTER LPS-BEHANDLUNG DER O-3-FS SUFFIZIENTEN TIERE . 134 3.2.4 FUTTER UND WASSERAUFNAHME . 134 3.2.4.1 ENTWICKLUNG DER FUTTERAUFNAHME DER (OE-3-FS-DEFIZIENTEN TIERE UNTER LPS BEHANDLUNG . 135 3.2.4.2 ENTWICKLUNG DER FUTTERAUFNAHME DER CO-3-FS-SUFFIZIENTEN TIERE UNTER LPS BEHANDLUNG . 135 3.2.4.3 ENTWICKLUNG DER WASSERAUFNAHME DER CO-3-FS-DEFIZIENTEN TIERE UNTER LPS BEHANDLUNG . 135 3.2.4.4 ENTWICKLUNG DER WASSERAUFNAHME DER CO-3-FS-SUFFIZIENTEN TIERE UNTER LPS BEHANDLUNG . 136 3.2.5 LEUKOZYTENDIFFERENZIERUNG IN PERIPHEREN BLUTAUSSTRICHEN . 136 3.2.5.1 VERAENDERUNGEN DER LEUKOZYTENZUSAMMENSETZUNG NACH LPS-BEHANDLUNG IN O-3-FS-DEFIZIENTEN TIEREN . 136 3.2.5.2 VERAENDERUNGEN DER LEUKOZYTENZUSAMMENSETZUNG NACH LPS-BEHANDLUNG IN CO-3-FS-SUFFIZIENTEN TIEREN . 137 3.2.6 PLASMAZYTOKINE AUS BIOASSAYS . 138 3.2.6.1 MIT BIOASSAYS GEMESSENE TUMORNEKROSEFAKTOR-A-KONZENTRATIONEN IN W-3 FS-SUFFIZIENTEN MAEUSEN . 138 3.2.6.2 MIT BIOASSAYS GEMESSENE INTERLEUKIN-6-KONZENTRATIONEN IN W-3-FS DEFIZIENTEN MAEUSEN . 139 3.2.6.3 MIT BIOASSAYS GEMESSENE INTERLEUKIN-6-KONZENTRATIONEN IN O-3-FS SUFFIZIENTEN MAEUSEN . 139 3.2.7 PLASMAZYTOKINMESSUNGEN MIT IMMUNASSAYS . 139 3.2.7.1 MIT IMMUNASSAYS GEMESSENE INTERLEUKIN-6-KONZENTRATIONEN AUS PLASMAPROBEN . 140 3.2.7.2 MIT IMMUNASSAYS GEMESSENE TUMORNEKROSEFAKTOR-A-KONZENTRATIONEN AUS PLASMAPROBEN . 140 3.2.7.3 MIT IMMUNASSAYS GEMESSENE INTERLEUKIN ISS-KONZENTRATIONEN AUS PLASMAPROBEN . 140 3.2.7.4 MIT IMMUNASSAYS GEMESSENE INTERLEUKIN 10-KONZENTRATIONEN AUS PLASMAPROBEN . 141 3.2.7.5 MIT IMMUNASSAYS GEMESSENE INTERFERON-Y-KONZENTRATIONEN AUS PLASMAPROBEN . 141 3.2.8 QUANTIFIZIERUNG DER ZYTOKINE AUS LEBERHOMOGENATEN MIT IMMUNASSAYS . 142 3.2.9 GENEXPRESSION WICHTIGER MARKER IM HYPOTHALAMUS: SEMIQUANTITATIVE BESTIMMUNG DER YYMESSENGER" RNA . 143 3.2.9.1 GENEXPRESSION VON PRO-INFLAMMATORISCHEN ZYTOKINEN . 144 3.2.9.2 GENEXPRESSION DES LIPOPOLYSACCHARID-REZEPTORS TOLL-LIKE-REZEPTOR-4. 145 3.2.9.3 GENEXPRESSION VON TRANSKRIPTIONSFAKTOREN FUER INFLAMMATORISCHE SIGNALWEGE . 145 3.2.9.4 GENEXPRESSION VON ZELLMARKERN . 147 3.2.9.5 GENEXPRESSION VON WICHTIGEN ENZYMEN DES FETTSAEURESTOFFWECHSELS UND DER FETTSAEUREFREISETZUNG . 147 3.2.9.6 GENEXPRESSION VON WICHTIGEN ENZYMEN DES ARACHIDONSAEURESTOFFWECHSELS UND DER PROSTAGLANDINSYNTHESE . 148 3.2.9.7 GENEXPRESSION WICHTIGER ENZYME DES O-3-LIPIDMEDIATORENSTOFFWECHSELS. . 149 3.2.10 SEMIQUANTITATIVER VERGLEICH VON LIPIDEN IM HYPOTHALAMUS . 152 3.2.10.1 VERAENDERUNGEN DER FETTSAEUREZUSAMMENSETZUNG VON LIPIDEN IN FAT-1 VS. WT-MAEUSEN . 152 3.2.10.2 VERAENDERUNGEN DER LIPIDE IM HYPOTHALAMUS IM VERLAUF DER SYSTEMISCHEN ENTZUENDUNG . 154 3.2.10.2.1 FUENF STUNDEN POST LPS-INJEKTION VERAENDERTE LIPIDE IM HYPOTHALAMUS . 154 3.2.10.2.2 24 STUNDEN POST LPS-STIMULATION VERAENDERTE LIPIDE IM HYPOTHALAMUS . 155 3.2.10.2.3 DISKRIMINANZANALYSE DER PARTIELLEN KLEINSTEN QUADRATE . 159 3.2.10.3 BEEINFLUSSUNG VON FETTSAEURE UND LIPIDMEDIATORENKONZENTRATIONEN IN HYPOTHALAMUSPROBEN DURCH LPS-BEHANDLUNG IN FAT-1 VS. WT-MAEUSEN . 163 3.2.11 IMMUNFLUORESZENZHISTOCHEMIE VON OVLT-SCHNITTEN NACH MALDI-MSI . 165 3.2.11.1 ENTZUENDUNGSMARKER IM OVLT UND DER PRAEOPTISCHEN REGION NACH LPS BEHANDLUNG . 165 3.2.11.2 ZELLTYPENDIFFERENZIERUNG IM OVLT . 166 3.2.11.3 KOLOKALISATION VON FLUORESZENZSIGNALEN UND MALDI-MSI HEATMAPS . 169 3.2.12 SEMIQUANTITATIVER VERGLEICH VON LIPIDEN IM OVLT . 171 3.2.12.1 VERAENDERUNGEN DER OVLT-LIPIDE FUENF STUNDEN NACH LPS-INJ EKTION . 171 3.2.12.2 VERAENDERUNGEN DER OVLT-LIPIDE 24 STUNDEN NACH LPS-STIMULATION . 174 3.3 EINFLUSS VON CO-3-FETTSAEUREN AUF DIE STRESSREAKTION IM "NOVEL ENVIRONMENT STRESS" TEST . 176 3.3.1 STRESSINDUZIERTE VERAENDERUNGEN DER KOERPERKERNTEMPERATUR . 176 3.3.2 STRESSINDUZIERTE VERAENDERUNGEN DER LOKOMOTORISCHEN AKTIVITAET . 177 4 DISKUSSION . 179 4.1 EINFLUSS DER W-3-FS-DEFIZIENTEN DIAET AUF DEN VERLAUF SYSTEMISCHER ENTZUENDUNGEN . . 179 4.2 EVALUATION DER CO-3-FS-ANREICHERUNG IN CO-3-FS-SUFFIZIENTEN FAT-1-MAEUSEN . 180 4.3 INFLAMMATION UND NEUROINFLAMMATION UNTER DEM EINFLUSS VON CO-3-FETTSAEUREN IN CO-3 SUFFIZIENTEN MAEUSEN . 181 4.3.1 VERAENDERUNGEN DER PERIPHEREN/SYSTEMISCHEN ENTZUENDUNGSREAKTION IN FAT-1 MAEUSEN . 181 4.3.2 BEWERTUNG DER PERIPHEREN ENTZUENDUNG IN FAT-1-MAEUSEN . 184 4.3.3 EINFLUSS AUF DIE EXPRESSION VON INFLAMMATORISCHEN MARKERN IM HYPOTHALAMUS. . 185 4.3.4 BEWERTUNG DER NEUROINFLAMMATION IN FAT-1 VS. WT-MAEUSEN WAEHREND LPS INDUZIERTER SYSTEMISCHER ENTZUENDUNG . 188 4.3.5 BEEINFLUSSUNG DES ARACHIDONSAEURE UND EICOSANOIDSTOFFWECHSEL IN FAT-1-VS. WT MAEUSEN . 190 4.3.6 BEWERTUNG DES EICOSANOIDSTOFFWECHSELS IN FAT-1 VS. WT-MAEUSEN . 194 4.3.7 CO-3-FETTSAEUREN, EICOSANOIDE UND DOCOSANOIDE IN FAT-1-MAEUSEN VS. WT-MAEUSEN . 195 4.3.8 BEWERTUNG DER BILDUNG VON CO-3-FS-METABOLITEN . 198 4.3.9 TLR4 IN FAT-1-MAEUSEN . 199 4.3.10 VERAENDERUNGEN DES ENDOCANNABINOIDSYSTEMS . 200 4.3.11 EINFLUSS EINZELNER LIPIDE UND LIPIDKLASSEN AUF NEUROINFLAMMATION .202 4.3.11.1 VERAENDERTE GLYCEROPHOSPHOLIPIDE IN FAT-1-MAEUSEN .202 4.3.11.2 PLASMALOGENE . 204 4.3.11.3 SPHINGOLIPIDE . 205 4.3.11.4 ACYLGLYCERINE . 206 4.3.11.5 ACYLCARNITINE .208 4.3.12 LIPIDE ALS INFLAMMATIONSMARKER . 209 4.3.13 BEWERTUNG DER LIPIDOMICS WAEHREND SYSTEMISCHER ENTZUENDUNGEN UND IN FAT 1 - VS. WT-MAEUSEN . 212 4.4 YYSICKNESS BEHAVIOUR " . 215 4.5 VERAENDERTE FIEBERANTWORT IN FAT 1 -MAEUSEN .216 4.5.1 TUMORNEKROSEFAKTOR-A ALS PYROGEN UND KRYOGEN . 219 4.5.2 INTERLEUKIN 1 SS ALS PYROGEN . 220 4.5.3 INTERLEUKIN-6 ALS PYROGEN .222 4.5.4 PROSTAGLANDIN E2 ALS TERMINALES PYROGEN - ALTERATION DER SYNTHESE IM HYPOTHALAMUS VON FAT-1 VS. WT-MAEUSEN . 223 4.5.5 BEWERTUNG DER HYPOTHERMIE IN FAT 1 -MAEUSEN . 225 4.5.6 ENDOCANNABINOIDE UND HYPOTHERMIE . 226 4.5.7 TRANSIENTE-REZEPTOR-POTENTIAL-KATIONENKANAL-VT ALS ZENTRALER MODULATOR DER LPS-INDUZIERTEN THERMOREGULATION . 228 4.5.8 DIE ROLLE DES OVLT IN DER INFLAMMATORISCHEN THERMOREGULATION . 230 4.5.9 TLR4, THERMOREGULATION UND TLR4 IM OVLT . 232 4.5.10 MIT HYPOTHERMIE ASSOZIIERTE GLYCEROPHOSPHOLIPIDE . 234 4.6 STRESS-INDUZIERTE HYPERTHERMIE . 235 4.7 THESENARTIGE ZUSAMMENFASSUNG DER GEWONNENEN ERKENNTNISSE UND DARAUS ABGELEITETE PERSPEKTIVEN FUER WEITERFUEHRENDE UNTERSUCHUNGEN . 238 5 ZUSAMMENFASSUNG . 244 6 SUMMARY . 250 7 ABKUERZUNGSVERZEICHNIS . 255 8 LITERATURVERZEICHNIS . 259 9 ANHANG .280 9.1 ZUSAETZLICHE INFORMATIONEN . 280 9.2 PUBLIKATIONSLISTE . 293 9.3 DANKSAGUNG . 294 9.4 ERKLAERUNG . 295 9.5 CURRICULUM VITAE .296
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