Holdings: Von bakteriellen Toxinen und maligner Transformation

Von bakteriellen Toxinen und maligner Transformation: der Beitrag von Rho-GTPasen zum Krebsgeschehen

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Bibliographic Details
Main Author:	Lang, Sarah (Author)
Format:	Thesis Book
Language:	German
Published:	Freiburg im Breisgau Dezember 2020
Subjects:	Rho-Proteine Invasives Wachstum Zelle Transformation > Genetik Epithelzelle Hochschulschrift
Online Access:	Inhaltsverzeichnis Inhaltsverzeichnis
Physical Description:	155 Seiten Illustrationen, Diagramme 30 cm

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adam_text	INHALTSVERZEICHNIS 1. ZUSAMMENFASSUNG ................................................................................................................. 1 2. EINLEITUNG ................................................................................................................................. 3 2.1 CHARAKTERISTIKA VON TUMORERKRANKUNGEN ....................................................................... 3 2.2 DAS MAMMAKARZINOM - EPIDEMIOLOGIE UND KLINIK ....................................................... 4 2.3 DIE MOLEKULARE PATHOGENESE VON BRUSTKREBS ................................................................ 5 2.4 ZELLMIGRATIONEN ALS GRUNDLAGE DER METASTASIERUNG .....................................................7 2.4.1 MODELLIERUNG DES AKTINZYTOSKELETTS UND ZELLULAERER FORTSAETZE ALS GRUNDLAGE VON ZELLMOTILITAET ............................................................................................................................. 8 2.4.2 MESENCHYMALE MIGRATION .........................................................................................10 2.4.3 AMOEBOIDE MIGRATION .................................................................................................. 11 2.4.4 KOLLEKTIVE MIGRATION ................................................................................................... 11 2.4.5 PLASTIZITAET UND UEBERGAENGE DER ZELLMIGRATIONSART WAEHREND DER METASTASIERUNGLZ 2.5 DIE FAMILIE DER RHO-GTPASEN .......................................................................................... 14 2.5.1 DIE REGULATION VON RHO-GTPASEN ............................................................................ 16 2.5.2 RHO-EFFEKTOREN IN DER REGULATION DES ZYTOSKELETTS ............................................... 17 2.6 RHO-GTPASEN - EIN ANGRIFFSPUNKT BAKTERIELLER TOXINE ...............................................19 2.7 RHO-GTPASEN IM TUMORGESCHEHEN ................................................................................ 21 2.7.1 DIE AKTUELLE STUDIENLAGE VON RHOA UND RHOC IM MALIGNEN KONTEXT ................... 22 2.8 DIE ZIELSETZUNG DIESER STUDIE .......................................................................................... 26 3. MATERIAL UND METHODEN .................................................................................................... 27 3.1 MATERIALIEN ...................................................................................................................... 27 3.1.1 VERBRAUCHSMATERIALIEN ..............................................................................................27 3.1.2 CHEMIKALIEN UND REAGENZIEN ....................................................................................27 3.1.2.1 REAGENZIEN UND REAGENZIENSAETZE (KITS) ............................................................... 27 3.1.2.2 PUFFER UND LOESUNGEN .............................................................................................. 28 3.1.3 ENZYME ........................................................................................................................ 30 3.1.4 VEKTOREN UND PLASMIDE ............................................................................................. 30 3.1.5 OLIGONUKLEOTIDE ..........................................................................................................32 3.1.5.1 KLONIERUNGSVEKTOREN .............................................................................................. 32 3.1.5.2 SEQUENZIERPRIMER ....................................................................................................32 3.1.5.3 REAL-TIME PCR-PRIMER ............................................................................................ 33 3.1.6 ANTIKOERPER ...................................................................................................................33 3.1.7 ZELLKULTUR-REAGENZIEN ................................................................................................ 34 3.1.8 ZELLKULTUR-MEDIEN .....................................................................................................35 3.1.9 PHARMAKOLOGISCHE INHIBITOREN .................................................................................35 3.1.10 BAKTERIENSTAEMME .................................................................................................... 36 3.1.11 BAKTERIEN-WACHSTUMSMEDIEN ................................................................................ 36 3.1.12 LB-ZUSAETZE ................................................................................................................. 36 3.1.13 GERAETE ........................................................................................................................ 37 3.1.14 SOFTWARE .................................................................................................................... 37 3.2 METHODEN ........................................................................................................................ 39 3.2.1 MOLEKULARBIOLOGISCHE METHODEN ............................................................................39 3.2.1.1 POLYMERASE-KETTENREAKTION (POLYMERASE CHAIN REACTION, PCR) ....................... 39 3.2.1.2 AGAROSE-GELELEKTROPHORESE UND GELEXTRAKTION ................................................. 40 3.2.1.3 KLONIERUNG VON PCR-GENERIERTEN DNA-FRAGMENTEN ........................................... 40 3.2.1.4 RESTRIKTIONSVERDAU UND VEKTOR-LINEARISIERUNG ................................................... 40 3.2.1.5 DEPHOSPHORYLIERUNG ............................................................................................... 41 3.2.1.6 DNA-LIGATION ............................................................................................................ 41 3.2.1.7 TRANSFORMATIONEN VON PLASMID-DNA IN E. COLI .................................................... 41 3.2.1.8 PLASMID-AUFREINIGUNGEN ........................................................................................ 42 3.2.1.9 DNA-SEQUENZIERUNG ................................................................................................ 42 3.2.1.10 GENERIERUNG VON PTET/RHOA BZW. PTET/RHOC-IRES-GFP-BSR....................... 42 3.2.1.11 GENERIERUNG VON PTRIPZ RHOA UND PTRIPZ RHOC ............................................ 42 3.2.1.12 GENERIERUNG VON PTRIPZ RAEL UND PTRIPZ CDC42 ........................................... 43 3.2.1.12 GENERIERUNG VON PMIBERRY/P53 R175H ................................................................. 43 3.2.1.13 RNA-ISOLATION AUS 3D-KULTUREN ........................................................................... 43 3.2.1.14 REVERSE TRANSKRIPTION .......................................................................................... 43 3.2.1.15 QUANTITATIVE REAL-TIME-PCR (QRT-PCR) ............................................................. 44 3.2.1.16 KOMPARATIVE TRANSKRIPTOMANALYSE .................................................................... 45 3.2.2 PROTEIN-BIOCHEMISCHE METHODEN ......................................................................... 46 3.2.2.1 HERSTELLUNG VON ZELLLYSATEN ................................................................................... 46 3.2.2.2 EFFEKTOR-PU//DOWN-ASSAY ........................................................................................ 46 3.2.2.3 SDS-POLYACRYLAMID-GELELEKTROPHORESE (SODIUM DODECYLSULFATE POLYACRYLAMIDE GEL ELECTROPHORESIS, SDS-PAGE)............................................................. 47 3.2.2.4 WESTERNBLOT-ANALYSEN ........................................................................................... 47 3.2.2.5 COOMASSIE-FAERBUNG ................................................................................................ 48 3.2.2.6 BICINCHONINSAEURE-ASSAY (BCA) .............................................................................. 48 3.2.3 ZELLBIOLOGISCHE METHODEN ........................................................................................ 48 3.2.3.1 ZELLLINIEN ................................................................................................................. 48 3.2.3.2 ZELLKULTIVIERUNG 50 3.2.3.3 ZELLZAEHLUNG 50 3.2.3.4 KRYOKONSERVIERUNG DER ZELLLINIEN 50 3.2.3.5 INDUZIERBARE GENEXPRESSION DURCH DAS TET-SYSTEM 50 3.2.3.6 ELEKTROPORATION ZUR GENERIERUNG VON STABIL TRANSFIZIERTEN, INDUZIERBAREN RHOA/RHOC-MCFTET-ZELLLINIEN 51 3.2.3.7 RETRO UND LENTIVIRALE INFEKTIONEN 52 3.2.3.8 INDUKTION DER TRANSGEN ODER SHRNA-EXPRESSION 52 3.2.3.9 DURCHFLUSSZYTOMETRIE/FACS-ANALYSE 53 3.2.3.10 ANALYSEN DER GFP UND RFP-EXPRESSION UEBER FACS-MESSUNG UND ISOLIERUNG POSITIVER TRANSFEKTANTEN UEBER ZELLSORTIERUNG 53 3.2.3.11 KOLONIE-FORMATIONSANALYSE 53 3.2.3.12 2D-SPALTSCHLUSS-MIGRATIONSANALYSE 54 3.2.3.13 MIGRATIONS UND INVASIONSANALYSE MITTELS IMPEDANZMESSUNG (XCELLIGENCE) 54 3.2.3.14 SENESZENZENZ-FAERBUNG 54 3.2.3.15 APO-ONE-ASSAY 55 3.2.3.16 TUNEL-FAERBUNG 55 3.2.3.17 DREI-DIMENSIONALE (3D-) ORGANOTYPISCHE KULTUR VON BRUSTEPITHEL UND BRUSTKREBS-ZELLLINIEN 55 3.2.3.18 IMMUNFLUORESZENZ UND AKTIN-FAERBUNG VON 3D-KULTUREN 56 3.2.3.19 KONFOKALE MIKROSKOPIE 57 3.2.3.20 SEMI-AUTOMATISIERTE INVASIVITAETSANALYSE VON ORGANOTYPISCHEN 3D-KULTUREN 57 4. ERGEBNISSE 59 4.1. DER PRO-INVASIVE EFFEKT BAKTERIELLER CNF-TOXINE AUF BRUSTEPITHELZELLEN 59 4.1.1 VALIDIERUNG DES MODELLSYSTEMS MCF10A - EINER NICHT-MALIGNEN BRUSTEPITHEL ZELLLINIE 59 4.1.2 CNF-TOXINE BEWIRKEN EINEN INVASIVEN PHAENOTYP IN MCFIOA-ZELLEN 60 4.1.3 DIE CNF-INDUZIERTE INVASIVITAET BEI MCFIOA-ZELLEN GEHT MIT EINER AKTIVIERUNG DER KLEINEN GTPASEN RHOA UND RHOC EINHER 63 4.2 DIE RHOC-GTPASE IST ESSENTIELL FUER DIE CNF-VERMITTELTE INVASIVITAET 66 4.2.1 DIE GENERIERUNG STABILER RHOA UND RHOC-KNOCKDOWN-MCFLOA-VARIANTEN .... 66 4.2.2 RHOC-DEPLETION VERMINDERT, RHOA-DEPLETION VERSTAERKT DIE CNF-INDUZIERTE INVASIVITAET VON MCFIOA-ZELLEN 67 4.3 DIE RHOC-GTPASE IST ESSENTIELL FUER DIE INVASIVITAET VON AGGRESSIVEN, TRIPLE NEGATIVEN BRUSTKREBSZELLEN 67 4.3.1 DIE GENERIERUNG STABILER INDUZIERBARER RHOA UND RHOC-KNOCKDOWN-SUM159 UND SUM149PT-ZELLLINIEN ................................................................................................... 69 4.3.2 RHOC-DEPLETION VERMINDERT - RHOA-DEPLETION VERSTAERKT DIE INTRINSISCHE INVASIVITAET VON AGGRESSIVEN, TR/P/E-NEGATIVEN BRUSTKREBSZELLEN ....................................69 4.4 DIE UEBEREXPRESSION VON RHOC IN BRUSTEPITHELZELLEN IST NICHT HINREICHEND FUER EINE INVASIVE TRANSFORMATION ....................................................................................................... 71 4.4.1 DIE GENERIERUNG VON KONDITIONELL RHOA UND RHOC-UEBEREXPRIMIERENDEN MCFTET-ZELLEN .......................................................................................................................73 4.4.2 DIE RHOC-UEBEREXPRESSION BEWIRKT EINE PRAEMALIGNE TRANSFORMATION OHNE DEFINIERTE INVASIVITAETSMERKMALE IM ORGANOTYPISCHEN 3D-ASSAY ................................... 74 4.4.3 DIE BEEINFLUSSUNG WEITERER ZELLBIOLOGISCHER PROZESSE IN BRUSTEPITHELZELLEN DURCH RHOA UND RHOC-UEBEREXPRESSION UND CNF-BEHANDLUNG ...................................75 4.5 DIE RHOC-DOMINIERTE GENSIGNATUR ................................................................................. 78 4.5.1 DIE CNF-BEHANDLUNG INDUZIERT EIN RHOC-DOMINIERTES, MIT EMT-ASSOZIIERTES GENEXPRESSIONSPROFIL ........................................................................................................... 78 4.5.2 DIE EVALUATION RHOC-ABHAENGIGER, CNF-INDUZIERTER PRO-INVASIVER KANDIDATENGENE .................................................................................................................... 81 4.6 DER RHOC-P38 MAPK -COX-2-SIGNALWEG IST POTENTIELL BETEILIGT AN DER CNF VERMITTELTEN INVASIVITAET ......................................................................................................... 83 4.6.1 DIE RHOC-INDUZIERTE COX-2-EXPRESSION IST ESSENTIELL FUER DIE INVASIVITAET DURCH CNF-TOXINE ............................................................................................................................83 4.6.2 DIE P38 MAPK ALS POTENTIELLES BINDEGLIED ZWISCHEN RHOC UND COX-2 ................... 86 4.7 DIE SUCHE NACH KOOPERIERENDEN PRO-INVASIVEN FAKTOREN .......................................... 88 4.7.1 DIE ROLLE DER RAEL UND CDC42-AKTIVIERUNG IN DER CNF-INDUZIERTEN INVASIVITAET VON MCFIOA-ZELLEN .............................................................................................................. 88 4.7.2 DIE KOEXPRESSION VON MUTIERTEM P53 IN RHOC-UEBEREXPRIMIERENDEN BRUSTEPITHELZELLEN ................................................................................................................ 91 5. DISKUSSION............................................................................................................................. 93 5.1 ZUR CNF1 UND CNFY-INDUZIERTEN INVASIVITAET IN EINEM NICHT-TUMORIGENEN BRUSTEPITHEL-MODELL ............................................................................................................... 93 5.2 RHOA UND RHOC IN DEN MODELLSYSTEMEN ZUR BRUSTKREBSENTSTEHUNG UND - PROGRESSION ............................................................................................................................... 97 5.3 DER COX-2-SIGNALWEG ALS POTENTIELLER VERMITTLER DER RHOC-ABHAENGIGEN INVASIVITAET 101 5.4 IMPLIKATIONEN FUER DIE ROLLE VON RHO-GTPASEN IM KREBSGESCHEHEN....................... 103 5.5 IMPLIKATIONEN FUER DIE ROLLE VON CNF-TOXINEN IM KREBSGESCHEHEN......................... 106 6. ABKUERZUNGSVERZEICHNIS ..................................................................................................... 110 7. LITERATURVERZEICHNIS ........................................................................................................... 114 8. ANHANG ................................................................................................................................ 142 9. VEROEFFENTLICHUNGEN ......................................................................................................... 153 10. DANKSAGUNG ..................................................................................................................... 155
adam_txt	INHALTSVERZEICHNIS 1. ZUSAMMENFASSUNG . 1 2. EINLEITUNG . 3 2.1 CHARAKTERISTIKA VON TUMORERKRANKUNGEN . 3 2.2 DAS MAMMAKARZINOM - EPIDEMIOLOGIE UND KLINIK . 4 2.3 DIE MOLEKULARE PATHOGENESE VON BRUSTKREBS . 5 2.4 ZELLMIGRATIONEN ALS GRUNDLAGE DER METASTASIERUNG .7 2.4.1 MODELLIERUNG DES AKTINZYTOSKELETTS UND ZELLULAERER FORTSAETZE ALS GRUNDLAGE VON ZELLMOTILITAET . 8 2.4.2 MESENCHYMALE MIGRATION .10 2.4.3 AMOEBOIDE MIGRATION . 11 2.4.4 KOLLEKTIVE MIGRATION . 11 2.4.5 PLASTIZITAET UND UEBERGAENGE DER ZELLMIGRATIONSART WAEHREND DER METASTASIERUNGLZ 2.5 DIE FAMILIE DER RHO-GTPASEN . 14 2.5.1 DIE REGULATION VON RHO-GTPASEN . 16 2.5.2 RHO-EFFEKTOREN IN DER REGULATION DES ZYTOSKELETTS . 17 2.6 RHO-GTPASEN - EIN ANGRIFFSPUNKT BAKTERIELLER TOXINE .19 2.7 RHO-GTPASEN IM TUMORGESCHEHEN . 21 2.7.1 DIE AKTUELLE STUDIENLAGE VON RHOA UND RHOC IM MALIGNEN KONTEXT . 22 2.8 DIE ZIELSETZUNG DIESER STUDIE . 26 3. MATERIAL UND METHODEN . 27 3.1 MATERIALIEN . 27 3.1.1 VERBRAUCHSMATERIALIEN .27 3.1.2 CHEMIKALIEN UND REAGENZIEN .27 3.1.2.1 REAGENZIEN UND REAGENZIENSAETZE (KITS) . 27 3.1.2.2 PUFFER UND LOESUNGEN . 28 3.1.3 ENZYME . 30 3.1.4 VEKTOREN UND PLASMIDE . 30 3.1.5 OLIGONUKLEOTIDE .32 3.1.5.1 KLONIERUNGSVEKTOREN . 32 3.1.5.2 SEQUENZIERPRIMER .32 3.1.5.3 REAL-TIME PCR-PRIMER . 33 3.1.6 ANTIKOERPER .33 3.1.7 ZELLKULTUR-REAGENZIEN . 34 3.1.8 ZELLKULTUR-MEDIEN .35 3.1.9 PHARMAKOLOGISCHE INHIBITOREN .35 3.1.10 BAKTERIENSTAEMME . 36 3.1.11 BAKTERIEN-WACHSTUMSMEDIEN . 36 3.1.12 LB-ZUSAETZE . 36 3.1.13 GERAETE . 37 3.1.14 SOFTWARE . 37 3.2 METHODEN . 39 3.2.1 MOLEKULARBIOLOGISCHE METHODEN .39 3.2.1.1 POLYMERASE-KETTENREAKTION (POLYMERASE CHAIN REACTION, PCR) . 39 3.2.1.2 AGAROSE-GELELEKTROPHORESE UND GELEXTRAKTION . 40 3.2.1.3 KLONIERUNG VON PCR-GENERIERTEN DNA-FRAGMENTEN . 40 3.2.1.4 RESTRIKTIONSVERDAU UND VEKTOR-LINEARISIERUNG . 40 3.2.1.5 DEPHOSPHORYLIERUNG . 41 3.2.1.6 DNA-LIGATION . 41 3.2.1.7 TRANSFORMATIONEN VON PLASMID-DNA IN E. 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ERGEBNISSE 59 4.1. DER PRO-INVASIVE EFFEKT BAKTERIELLER CNF-TOXINE AUF BRUSTEPITHELZELLEN 59 4.1.1 VALIDIERUNG DES MODELLSYSTEMS MCF10A - EINER NICHT-MALIGNEN BRUSTEPITHEL ZELLLINIE 59 4.1.2 CNF-TOXINE BEWIRKEN EINEN INVASIVEN PHAENOTYP IN MCFIOA-ZELLEN 60 4.1.3 DIE CNF-INDUZIERTE INVASIVITAET BEI MCFIOA-ZELLEN GEHT MIT EINER AKTIVIERUNG DER KLEINEN GTPASEN RHOA UND RHOC EINHER 63 4.2 DIE RHOC-GTPASE IST ESSENTIELL FUER DIE CNF-VERMITTELTE INVASIVITAET 66 4.2.1 DIE GENERIERUNG STABILER RHOA UND RHOC-KNOCKDOWN-MCFLOA-VARIANTEN . 66 4.2.2 RHOC-DEPLETION VERMINDERT, RHOA-DEPLETION VERSTAERKT DIE CNF-INDUZIERTE INVASIVITAET VON MCFIOA-ZELLEN 67 4.3 DIE RHOC-GTPASE IST ESSENTIELL FUER DIE INVASIVITAET VON AGGRESSIVEN, TRIPLE NEGATIVEN BRUSTKREBSZELLEN 67 4.3.1 DIE GENERIERUNG STABILER INDUZIERBARER RHOA UND RHOC-KNOCKDOWN-SUM159 UND SUM149PT-ZELLLINIEN . 69 4.3.2 RHOC-DEPLETION VERMINDERT - RHOA-DEPLETION VERSTAERKT DIE INTRINSISCHE INVASIVITAET VON AGGRESSIVEN, TR/P/E-NEGATIVEN BRUSTKREBSZELLEN .69 4.4 DIE UEBEREXPRESSION VON RHOC IN BRUSTEPITHELZELLEN IST NICHT HINREICHEND FUER EINE INVASIVE TRANSFORMATION . 71 4.4.1 DIE GENERIERUNG VON KONDITIONELL RHOA UND RHOC-UEBEREXPRIMIERENDEN MCFTET-ZELLEN .73 4.4.2 DIE RHOC-UEBEREXPRESSION BEWIRKT EINE PRAEMALIGNE TRANSFORMATION OHNE DEFINIERTE INVASIVITAETSMERKMALE IM ORGANOTYPISCHEN 3D-ASSAY . 74 4.4.3 DIE BEEINFLUSSUNG WEITERER ZELLBIOLOGISCHER PROZESSE IN BRUSTEPITHELZELLEN DURCH RHOA UND RHOC-UEBEREXPRESSION UND CNF-BEHANDLUNG .75 4.5 DIE RHOC-DOMINIERTE GENSIGNATUR . 78 4.5.1 DIE CNF-BEHANDLUNG INDUZIERT EIN RHOC-DOMINIERTES, MIT EMT-ASSOZIIERTES GENEXPRESSIONSPROFIL . 78 4.5.2 DIE EVALUATION RHOC-ABHAENGIGER, CNF-INDUZIERTER PRO-INVASIVER KANDIDATENGENE . 81 4.6 DER RHOC-P38 MAPK -COX-2-SIGNALWEG IST POTENTIELL BETEILIGT AN DER CNF VERMITTELTEN INVASIVITAET . 83 4.6.1 DIE RHOC-INDUZIERTE COX-2-EXPRESSION IST ESSENTIELL FUER DIE INVASIVITAET DURCH CNF-TOXINE .83 4.6.2 DIE P38 MAPK ALS POTENTIELLES BINDEGLIED ZWISCHEN RHOC UND COX-2 . 86 4.7 DIE SUCHE NACH KOOPERIERENDEN PRO-INVASIVEN FAKTOREN . 88 4.7.1 DIE ROLLE DER RAEL UND CDC42-AKTIVIERUNG IN DER CNF-INDUZIERTEN INVASIVITAET VON MCFIOA-ZELLEN . 88 4.7.2 DIE KOEXPRESSION VON MUTIERTEM P53 IN RHOC-UEBEREXPRIMIERENDEN BRUSTEPITHELZELLEN . 91 5. DISKUSSION. 93 5.1 ZUR CNF1 UND CNFY-INDUZIERTEN INVASIVITAET IN EINEM NICHT-TUMORIGENEN BRUSTEPITHEL-MODELL . 93 5.2 RHOA UND RHOC IN DEN MODELLSYSTEMEN ZUR BRUSTKREBSENTSTEHUNG UND - PROGRESSION . 97 5.3 DER COX-2-SIGNALWEG ALS POTENTIELLER VERMITTLER DER RHOC-ABHAENGIGEN INVASIVITAET 101 5.4 IMPLIKATIONEN FUER DIE ROLLE VON RHO-GTPASEN IM KREBSGESCHEHEN. 103 5.5 IMPLIKATIONEN FUER DIE ROLLE VON CNF-TOXINEN IM KREBSGESCHEHEN. 106 6. ABKUERZUNGSVERZEICHNIS . 110 7. LITERATURVERZEICHNIS . 114 8. ANHANG . 142 9. VEROEFFENTLICHUNGEN . 153 10. DANKSAGUNG . 155
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