Die Bedeutung des Chemokinrezeptors CXCR3 bei der Hepatokarzinogenese:
Gespeichert in:
| 1. Verfasser: | |
|---|---|
| Format: | Abschlussarbeit Buch |
| Sprache: | German |
| Veröffentlicht: |
Aachen
2020
|
| Schlagworte: | |
| Online-Zugang: | Inhaltsverzeichnis Inhaltsverzeichnis |
| Beschreibung: | VIII, 116 Seiten Illustrationen, Diagramme 21 cm |
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Datensatz im Suchindex
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|---|---|
| adam_text | INHALTSVERZEICHNIS
ABKUERZUNGSVERZEICHNIS
...............................................................................................
I
ABBILDUNGSVERZEICHNIS
..............................................................................................
IV
TABELLENVERZEICHNIS
....................................................................................................
VI
ZUSAMMENFASSUNG
......................................................................................................
1
SUMMARY
.......................................................................................................................
2
1
EINLEITUNG
...............................................................................................................
3
1.1
DIE
LEBER
...............................................................................................................
3
1.2
EPIDEMIOLOGIE
DES
HEPATOZELLULAEREN
KARZINOMS
................................................
5
1.3
DAS
IMMUNSYSTEM
................................................................................................
6
1.3.1
DIE
ZELLULAERE
IMMUNANTWORT
........................................................................
7
1.3.2
MONOZYTEN,
MAKROPHAGEN
UND
TUMOR-ASSOZIIERTE
MAKROPHAGEN
...............................................................................................
9
1.3.3
ZYTOKINE
UND
CHEMOKINE
..........................................................................
12
1.4
ZIELSETZUNG
..........................................................................................................
17
2
MATERIAL
UND
METHODEN
........................................................................................
18
2.1
MATERIAL
................................................................................................................
18
2.2
MEDIEN,
PUFFER
UND
LOESUNGEN
..........................................................................
25
2.3
METHODEN
.............................................................................................................26
2.3.1
VERWENDETE
MAEUSE
UND
TIERHALTUNG
......................................................26
2.3.2
DAS
DEN/CCL
MAUSMODEL
......................................................................
26
2.3.3
GENERIERUNG
VON
PRIMAEREN
MONOZYTEN
UND
MAKROPHAGEN
AUS
MYELOIDEN
VORLAEUFERZELLEN
IN
VITRO
...........................................................27
2.3.4
KULTIVIERUNG
VON
IMMORTALISIERTEN
MURINEN
HEPATOMZELLEN
UND
IMMORTALISIERTEN
MURINEN
HEPATISCHEN
SINUSOIDALEN
ENDOTHELZELLEN
IN
VITRO
...............................................................................29
2.3.5
PROLIFERATIONSASSAYZ
BROMDESOXYURIDIN
(BRDU)-ASSAY
..........................
30
2.3.6
DU
RCHFLUSSZYTOMETRISCHE
ANALYSEN
.........................................................
31
2.3.7
ARBEITEN
MIT
NUKLEINSAEUREN
......................................................................
50
2.3.8
ARBEITEN
MIT
PROTEINEN
..............................................................................
54
2.3.9
ARBEITEN
MIT
MURINEN
GEWEBESCHNITTEN
..................................................
55
2.3.10
STATISTIK
.......................................................................................................
60
3
ERGEBNISSE
...........................................................................................................
61
3.1
DER
CHEMOKINREZEPTOR
CXCR3
UND
SEINE
LIGANDEN
CXCL9
UND
CXCL10
ZEIGEN
IN
MURINEM
HCC
EINE
ERHOEHTE
GENEXPRESSION
..................
61
3.2
DIE
GENETISCHE
INAKTIVIERUNG
VON
CXCR3
HAT
KEINEN
EINFLUSS
AUF
DIE
FIBROSEPROGRESSION
IN
DER
LEBER
......................................................................
62
3.3
CXCR3
Z
MAEUSE
ZEIGEN
EINE
VERSTAERKTE
HEPATOKARZINOGENESE
......................
63
3.3.1
DIE
TUMORZELLPROLIFERATION
IST
IN
HCCS
VON
CXCR3
V
MAEUSEN
ERHOEHT
..........................................................................................................
64
3.3.2
DIE
PHARMAKOLOGISCHE
INHIBITION
VON
CXCR3
HAT
KEINEN
EINFLUSS
AUF
DIE
PROLIFERATION
VON
MURINEN
HEPATOMZELLEN
IN
VITRO
...............................................................................................................
65
3.3.3
DAS
TUMOROESE
LEBERGEWEBE
VON
CXCR3
V
MAEUSEN
WEIST
EINE
VERRINGERTE
APOPTOSERATE
VON
KLEINEN
MONONUKLEAEREN
ZELLEN
AUF
................................................................................................................
67
3.3.4
DIE
INAKTIVIERUNG
VON
CXCR3
IST
MIT
EINER
STAERKEREN
VASKULARISIERUNG
VON
LEBERTUMOREN
ASSOZIIERT
......................................68
3.3.5
DIE
PHARMAKOLOGISCHE
INHIBITION
VON
CXCR3
AUF
MURINEN
HEPATISCHEN
SINUSOIDALEN
ENDOTHELZELLEN
REDUZIERT
DIE
PROLIFERATIONSRATE
IN
VITRO
...........................................................................70
3.4
DIE
GENETISCHE
INAKTIVIERUNG
VON
CXCR3
INDUZIERT
EINE
ANTI
INFLAMMATORISCHE
TUMOR-ASSOZIIERTE
IMMUNANTWORT
........................
71
3.5
ANTI-INFLAMMATORISCHE
TUMOR-ASSOZIIERTE
MAKROPHAGEN
AKKUMULIEREN
IM
TUMORSTROMA
VON
CXCR^
MAEUSEN
......................................73
3.6
CXCR3 ~
MAEUSE
WEISEN
UNABHAENGIG
VOM
GESUNDHEITSSTATUS
DER
LEBER
EINE
ERHOEHTE
ANZAHL
AN
MONOZYTEN
IM
BLUT
AUF
...................................76
3.7
DIE
DELETION
VON
CXCR3
BEWIRKT
EINE
ZUNAHME
VON
COMMON
MYELOID
PROGENITOR
CELLS
/
GRANULOCYTE/MACROPHAGE
PROGENITOR
CELLS
IM
KNOCHENMARK
.......................................................................................................76
3.8
PROGENITORZELLEN
UND
COMMON
MYELOID
PROGENITOR
CELLS
/
GRANULOCYTE/MACROPHAGE
PROGENITOR
CELLS
EXPRIMIEREN
CXCR3
AUF
IHRER
OBERFLAECHE
...................................................................................................77
3.9
DIE
GENETISCHE
DELETION
VON
CXCR3
VERAENDERT
DIE
ZELLBIOLOGIE
VON
HAEMATOPOETISCHEN
PROGENITORZELLEN,
MONOZYTEN
UND
MAKROPHAGEN
IN
VITRO
...................................................................................................................78
3.9.1
CXCR3
A
MAKROPHAGEN
WEISEN
EINE
INTRINSISCHE
ANTI
INFLAMMATORISCHE
POLARISATION
AUF
...........................................79
3.9.2
CXCR3
A
MAKROPHAGEN
SEKRETIEREN
VERMEHRT
PRO-PROLIFERATIVE
UND
PRO-ANGIOGENE
MITOGENE
..................................................................
80
3.9.3
DIE
GENETISCHE
DELETION
VON
CXCR3
IN
PROGENITORZELLEN,
MONOZYTEN
UND
MAKROPHAGEN
VERAENDERT
DEREN
APOPTOSE-
UND
PROLIFERATIONSRATE
IN
VITRO
...........................................................................
84
3.9.4
CXCR3
BEEINFLUSST
DIE
EXPRESSION
VON
CCR2
IN
MAKROPHAGEN
..............89
4
DISKUSSION
............................................................................................................
91
4.1
DIE
CXCR3-LIGANDEN
ACHSE
IST
IN
DIE
HEPATOKARZINOGENESE
INVOLVIERT
UND
INDUZIERT
ANTI-TUMOROESE
MECHANISMEN
IN
VIVO
.........................
92
4.2
DIE
DELETION
VON
CXCR3
INDUZIERT
BEI
HAEMATOPOETISCHEN
PROGENITORZELLEN,
MONOZYTEN
UND
MAKROPHAGEN
EINEN
PRO-
TUMOROSEN
PHAENOTYPEN
IN
VITRO
..........................................................................
94
4.3
AUSBLICK
UND
THERAPEUTISCHE
ANSAETZE
IN
DER
KLINIK
.........................................97
5
REFERENZEN
..........................................................................................................
100
6
ANHANG
................................................................................................................
108
6.1
UMFASSENDE
PHAENOTYPISIERUNG
DER
IMMUNZELL-SUBPOPULATIONEN
MITTELS
FACS
VON
WT
UND
CXCR3
A
LEBERGEWEBE,
BLUT,
LYMPHKNOTEN
ALLER
VERSUCHSGRUPPEN
SOWIE
DIE
PROGENITORZELL-ZUSAMMENSETZUNG
VON
WT
UND
CXCR3
Z
KNOCHENMARK
..................................................................
108
6.2
UMFASSENDE
PHAENOTYPISIERUNG
PROGENITORZELL-ZUSAMMENSETZUNG
MITTELS
FACS
VON
WT
UND
CXCR3
A
KNOCHENMARK
..........................................
111
7
EIDESSTATTLICHE
ERKLAERUNG
.................................................................................
112
8
LEBENSLAUF
.........................................................................................................
113
9
PUBLIKATIONSLISTE
................................................................................................
114
10
DANKSAGUNG
......................................................................................................
116
|
| adam_txt |
INHALTSVERZEICHNIS
ABKUERZUNGSVERZEICHNIS
.
I
ABBILDUNGSVERZEICHNIS
.
IV
TABELLENVERZEICHNIS
.
VI
ZUSAMMENFASSUNG
.
1
SUMMARY
.
2
1
EINLEITUNG
.
3
1.1
DIE
LEBER
.
3
1.2
EPIDEMIOLOGIE
DES
HEPATOZELLULAEREN
KARZINOMS
.
5
1.3
DAS
IMMUNSYSTEM
.
6
1.3.1
DIE
ZELLULAERE
IMMUNANTWORT
.
7
1.3.2
MONOZYTEN,
MAKROPHAGEN
UND
TUMOR-ASSOZIIERTE
MAKROPHAGEN
.
9
1.3.3
ZYTOKINE
UND
CHEMOKINE
.
12
1.4
ZIELSETZUNG
.
17
2
MATERIAL
UND
METHODEN
.
18
2.1
MATERIAL
.
18
2.2
MEDIEN,
PUFFER
UND
LOESUNGEN
.
25
2.3
METHODEN
.26
2.3.1
VERWENDETE
MAEUSE
UND
TIERHALTUNG
.26
2.3.2
DAS
DEN/CCL
MAUSMODEL
.
26
2.3.3
GENERIERUNG
VON
PRIMAEREN
MONOZYTEN
UND
MAKROPHAGEN
AUS
MYELOIDEN
VORLAEUFERZELLEN
IN
VITRO
.27
2.3.4
KULTIVIERUNG
VON
IMMORTALISIERTEN
MURINEN
HEPATOMZELLEN
UND
IMMORTALISIERTEN
MURINEN
HEPATISCHEN
SINUSOIDALEN
ENDOTHELZELLEN
IN
VITRO
.29
2.3.5
PROLIFERATIONSASSAYZ
BROMDESOXYURIDIN
(BRDU)-ASSAY
.
30
2.3.6
DU
RCHFLUSSZYTOMETRISCHE
ANALYSEN
.
31
2.3.7
ARBEITEN
MIT
NUKLEINSAEUREN
.
50
2.3.8
ARBEITEN
MIT
PROTEINEN
.
54
2.3.9
ARBEITEN
MIT
MURINEN
GEWEBESCHNITTEN
.
55
2.3.10
STATISTIK
.
60
3
ERGEBNISSE
.
61
3.1
DER
CHEMOKINREZEPTOR
CXCR3
UND
SEINE
LIGANDEN
CXCL9
UND
CXCL10
ZEIGEN
IN
MURINEM
HCC
EINE
ERHOEHTE
GENEXPRESSION
.
61
3.2
DIE
GENETISCHE
INAKTIVIERUNG
VON
CXCR3
HAT
KEINEN
EINFLUSS
AUF
DIE
FIBROSEPROGRESSION
IN
DER
LEBER
.
62
3.3
CXCR3
Z
MAEUSE
ZEIGEN
EINE
VERSTAERKTE
HEPATOKARZINOGENESE
.
63
3.3.1
DIE
TUMORZELLPROLIFERATION
IST
IN
HCCS
VON
CXCR3
V
'
MAEUSEN
ERHOEHT
.
64
3.3.2
DIE
PHARMAKOLOGISCHE
INHIBITION
VON
CXCR3
HAT
KEINEN
EINFLUSS
AUF
DIE
PROLIFERATION
VON
MURINEN
HEPATOMZELLEN
IN
VITRO
.
65
3.3.3
DAS
TUMOROESE
LEBERGEWEBE
VON
CXCR3
V
MAEUSEN
WEIST
EINE
VERRINGERTE
APOPTOSERATE
VON
KLEINEN
MONONUKLEAEREN
ZELLEN
AUF
.
67
3.3.4
DIE
INAKTIVIERUNG
VON
CXCR3
IST
MIT
EINER
STAERKEREN
VASKULARISIERUNG
VON
LEBERTUMOREN
ASSOZIIERT
.68
3.3.5
DIE
PHARMAKOLOGISCHE
INHIBITION
VON
CXCR3
AUF
MURINEN
HEPATISCHEN
SINUSOIDALEN
ENDOTHELZELLEN
REDUZIERT
DIE
PROLIFERATIONSRATE
IN
VITRO
.70
3.4
DIE
GENETISCHE
INAKTIVIERUNG
VON
CXCR3
INDUZIERT
EINE
ANTI
INFLAMMATORISCHE
TUMOR-ASSOZIIERTE
IMMUNANTWORT
.
71
3.5
ANTI-INFLAMMATORISCHE
TUMOR-ASSOZIIERTE
MAKROPHAGEN
AKKUMULIEREN
IM
TUMORSTROMA
VON
CXCR^
MAEUSEN
.73
3.6
CXCR3'~
MAEUSE
WEISEN
UNABHAENGIG
VOM
GESUNDHEITSSTATUS
DER
LEBER
EINE
ERHOEHTE
ANZAHL
AN
MONOZYTEN
IM
BLUT
AUF
.76
3.7
DIE
DELETION
VON
CXCR3
BEWIRKT
EINE
ZUNAHME
VON
COMMON
MYELOID
PROGENITOR
CELLS
/
GRANULOCYTE/MACROPHAGE
PROGENITOR
CELLS
IM
KNOCHENMARK
.76
3.8
PROGENITORZELLEN
UND
COMMON
MYELOID
PROGENITOR
CELLS
/
GRANULOCYTE/MACROPHAGE
PROGENITOR
CELLS
EXPRIMIEREN
CXCR3
AUF
IHRER
OBERFLAECHE
.77
3.9
DIE
GENETISCHE
DELETION
VON
CXCR3
VERAENDERT
DIE
ZELLBIOLOGIE
VON
HAEMATOPOETISCHEN
PROGENITORZELLEN,
MONOZYTEN
UND
MAKROPHAGEN
IN
VITRO
.78
3.9.1
CXCR3
A
MAKROPHAGEN
WEISEN
EINE
INTRINSISCHE
ANTI
INFLAMMATORISCHE
POLARISATION
AUF
.79
3.9.2
CXCR3
A
MAKROPHAGEN
SEKRETIEREN
VERMEHRT
PRO-PROLIFERATIVE
UND
PRO-ANGIOGENE
MITOGENE
.
80
3.9.3
DIE
GENETISCHE
DELETION
VON
CXCR3
IN
PROGENITORZELLEN,
MONOZYTEN
UND
MAKROPHAGEN
VERAENDERT
DEREN
APOPTOSE-
UND
PROLIFERATIONSRATE
IN
VITRO
.
84
3.9.4
CXCR3
BEEINFLUSST
DIE
EXPRESSION
VON
CCR2
IN
MAKROPHAGEN
.89
4
DISKUSSION
.
91
4.1
DIE
CXCR3-LIGANDEN
ACHSE
IST
IN
DIE
HEPATOKARZINOGENESE
INVOLVIERT
UND
INDUZIERT
ANTI-TUMOROESE
MECHANISMEN
IN
VIVO
.
92
4.2
DIE
DELETION
VON
CXCR3
INDUZIERT
BEI
HAEMATOPOETISCHEN
PROGENITORZELLEN,
MONOZYTEN
UND
MAKROPHAGEN
EINEN
PRO-
TUMOROSEN
PHAENOTYPEN
IN
VITRO
.
94
4.3
AUSBLICK
UND
THERAPEUTISCHE
ANSAETZE
IN
DER
KLINIK
.97
5
REFERENZEN
.
100
6
ANHANG
.
108
6.1
UMFASSENDE
PHAENOTYPISIERUNG
DER
IMMUNZELL-SUBPOPULATIONEN
MITTELS
FACS
VON
WT
UND
CXCR3'
A
LEBERGEWEBE,
BLUT,
LYMPHKNOTEN
ALLER
VERSUCHSGRUPPEN
SOWIE
DIE
PROGENITORZELL-ZUSAMMENSETZUNG
VON
WT
UND
CXCR3
Z
KNOCHENMARK
.
108
6.2
UMFASSENDE
PHAENOTYPISIERUNG
PROGENITORZELL-ZUSAMMENSETZUNG
MITTELS
FACS
VON
WT
UND
CXCR3
A
KNOCHENMARK
.
111
7
EIDESSTATTLICHE
ERKLAERUNG
.
112
8
LEBENSLAUF
.
113
9
PUBLIKATIONSLISTE
.
114
10
DANKSAGUNG
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