Verfügbarkeit: Metoprolol in der Frühphase der arrhythmogenen Kardiomyopathie

Metoprolol in der Frühphase der arrhythmogenen Kardiomyopathie:

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Bibliographische Detailangaben
1. Verfasser:	Kienzle, Thomas 1983- (VerfasserIn)
Format:	Abschlussarbeit Buch
Sprache:	German
Veröffentlicht:	Aachen [2020]
Schlagworte:	Metoprolol Herzmuskelkrankheit Fibrose Myosin-light-chain kinase Glanzstreifen Hochschulschrift
Online-Zugang:	Inhaltsverzeichnis Inhaltsverzeichnis
Beschreibung:	150, XXIII Seiten Illustrationen 21 cm

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adam_text	INHALTSVERZEICHNIS 1 EINLEITUNG 1.1 CHARAKTERISTIKA DER ARRHYTHMOGENEN KARDIOMYOPATHIE 10 1.1.1 NOMENKLATUR & GESCHICHTE IO 1.1.2 MUTATIONEN ALS URSACHE N 1.2 DER ZELL-ZELL-KONTAKT DES GLANZSTREIFENS 12 1.2.1 ANATOMISCHER FEINAUFBAU DES HERZMUSKELS 12 1.2.2 MUSKELMECHANIK 13 1.2.3 DIE GLANZSTREIFEN 14 1.2.4 STABILITAET DES ZELL-ZELL-KONTAKTS 14 1.2.5 DESMOGLEIN-2 15 1.2.5.1 FUNKTION 16 1.2.5.2 MUTATIONEN 17 1.2.6 FOLGEN DES DEFEKTEN ZELLKONTAKTS 19 1.3 ARRHYTHMOGENE KARDIOMYOPATHIE BEIM MENSCHEN 21 1.3.1 STELLENWERT UNTER DEN HERZERKRANKUNGEN 21 1.3.2 DIAGNOSE & SCREENING 22 1.3.3 BEHANDLUNG 23 1.3.4 GRENZEN DER BEHANDLUNG 24 1.3.5 FORSCHUNG AN DER ARRHYTHMOGENEN KARDIOMYOPATHIE 25 1.4 DIE KARDIALE D8G2 KNOCKOUT MANS ALS KRANKHEITSMODELL DER AC27 1.4.1 PRINZIPIEN DER GENMANIPULATION 27 1-4-2 DAS CRE/LOXP-REKOMBINATIONSSYSTEM ........................................................ 28 1.4.3 PHAENOTYP DER MUTIERTEN TIERE ................................................................... 30 1.5 BETABLOCKER ......................................................................................................... 32 1.5.1 ADRENOREZEPTOREN ...................................................................................... 32 1.5.2 REZEPTORENBESATZ & -AKTIVITAET DES SS 1 - ADR ENOREZEPTORS ............................ 33 1.5.3 BETABLOCKER ALS MEDIKAMENT ...................................................................... 34 1.5.4 BETABLOCKER BEI DER AC ................................................................................ 36 1.5.5 METOPROLOL IM EXPERIMENTELLEN SETTING AM TIERMODELL ............................. 37 1.6 KARDIALE MARKER FIIR STRESS, FIBROTISCHE UMBAUPROZESSE UND HYPERTROPHIE ................................................................................................................... 37 1.6.1 FHOD3 - FORMIN HOMOLOGY DOMAIN-CONTAINING PROTEIN 3 ..................... 38 1.6.2 MYLK4 - MYOSIN-LIGHT-CHAIN-KINASE-4 ....................................................... 39 1.6.3 FSTL3 - FOLLISTATIN-LIKE PROTEIN 3 .............................................................40 1.6.4 ACTAI - SKELETTALES MUSKELAKTIN ALPHA 1 ..................................................40 1.6.5 BNP - B-TYPE NATRIURETIC PEPTIDE .............................................................40 1.6.6 TNC - TENASCIN C ........................................................................................ 41 1.6.7 OPN - OSTEOPONTIN ..................................................................................... 43 2 ZIELSETZUNG .............................................................................................. 44 3 MATERIAL UND METHODEN ....................................................................... 45 3.1.1 TIERHALTUNG ................................................................................................. 46 3.1.2 TIERSCHUTZ ................................................................................................... 47 3.1.3 VERWENDETE TIERE UND BEZEICHNUNG ........................................................... 47 3.1.4 MARKIERUNG DER TIERE .................................................................................. 47 3- 1.5 GEWICHT ...................................................................................................... 48 3.1.6 ALTER, BEHANDLUNGSBEGINN UND -ENDE .................................................. 48 3.1.7 TOETUNG .......................................................................................................48 3.2 VERABREICHUNG VON METOPROLOL .................................................................. 49 3.2.1 APPLIKATIONSWEG ......................................................................................... 49 3.2.2 BERECHNUNG DER METOPROLOL-DOSIS ....................................................... 49 3.2.3 BEHANDLUNG MIT METOPROLOL-HALTIGEM TRINKWASSER .............................. 50 3.3 MESSUNG DES ELEKTROKARDIOGRAMMS ........................................................ 52 3.3.1 EKG ............................................................................................................. 52 3.3.2 SOFTWAREGESTUETZTE EKG-AUSWERTUNG...................................................... 52 3.4 OBDUKTION .......................................................................................................... 54 3.4.1 MAKROSKOPIE ............................................................................................... 54 3.4.2 MATERIALGEWINNUNG ................................................................................ 54 3.5 GENOTYPISIERUNG ............................................................................................... 56 3.5.1 REGEL-GENOTYPISIERUNG............................................................................... 56 3.5.2 GENOTYPISIERUNG AUS DER HERZ CDNA ......................................................... 56 3.6 MIKROSKOPIE ...................................................................................................... 58 3.6.1 UEBERSICHT DER FAERBUNGEN ........................................................................... 58 3.6.2 VERBLINDUNG ............................................................................................ 58 3.6.3 MIKROSKOPISCHE PROTOKOLLE .................................................................... 59 3.6.3.1 EINBETTUNG PARAFFIN ................................................................................ 59 3.6.3.2 AZAN-FAERBUNG ........................................................................................ 59 3.6.3.3 HE FAERBUNG ........................................................................................... 60 3.6-3-4 VON-KOSSA FAERBUNG ................................................................................. 61 3 6.3.5 SIRIUS-ROT FAERBUNG .................................................................................. 62 3.6.3.6 CD44 IMMUNHISTOCHEMIE ........................................................................ 63 3.6.3.7 KI6Y IMMUNHISTOCHEMIE .......................................................................... 64 3.6.4 HELLFELDMIKROSKOPIE ................................................................................ 65 3.6.5 POLARISATIONSMIKROSKOPIE ....................................................................... 65 3.6.6 MAKROFOTOGRAFIE ...................................................................................... 66 3.7 MAKRO- UND MIKROSKOPISCHE INDIZES ......................................................... 67 3.7.1 BERECHNUNG DES INDEXES DER KRANKHEITSAKTIVITAET ...................................... 67 3.7.2 BERECHNUNG DES HISTOLOGISCHEN FIBROSE-INDEXES ....................................... 69 3.7.3 BERECHNUNG DES MAKROSKOPIE-INDEXES ....................................................... 70 3.7.4 GESAMTSCHWERE-INDEX ................................................................................ 70 3.7.5 SOFTWAREGESTUETZTE BILDANALYSE .................................................................... 71 3.7.6 ANALYSE DER ZUSAMMENSETZUNG DER KARDIALEN LAESIONEN ............................ 72 3.8 QUANTITATIVE REALTIME-PCR ........................................................................... 74 3.8.1 HYDROXYMETHYLBILANE SYNTHASE (HMBS) ALS HOUSEKEEPING-GEN ............. 74 3.8.2 ROCHE LIGHTCYCLER 96 ........................................................................... 74 3.8.3 ROCHE LIGHTCYCLER 1.5 CAROUSEL ............................................................ 75 3.8.4 ISOLATION VON RNA UND CDNA-SYNTHESE AUS MAUSHERZEN ..................... 78 3.8.5 PCR-PROTOKOLLE....................................................................................... 80 3.8.6 VERWENDETE PRIMER ................................................................................. 81 3.9 STATISTISCHE AUSWERTUNG ................................................................................ 81 4 ERGEBNISSE ................................................................................................ 82 4 1 BETABLOCKERBEHANDLUNG UND VERLAUFSMESSUNGEN ............................... 82 4.1.1 TRINKMENGE ...................................................................................... 82 4.1.2 WIRKUNG AUF DIE HERZFREQUENZ ................................................................... 83 4.1.3 KOERPERGEWICHT ............................................................................................ 86 4.2 MAKROSKOPISCHE BEFUNDE ............................................................................. 87 4.3 MIKROSKOPISCHE BEFUNDE .............................................................................. 88 4.3.1 AZAN-FAERBUNG .............................................................................................88 4.3.2 HAEMATOXYLIN-EOSIN-FAERBUNG ................................................................. 90 4.3.3 VON-KOSSA-FAERBUNG ............................................................................... 91 4.3.4 KI6Y-FAERBUNG ......................................................................................... 92 4.3.5 CUE44-FAERBUNG ........................................................................................ 93 4.3.6 SIRIUS-ROT-FAERBUNG ................................................................................ 94 4.3.7 UEBERSICHTSTAFELN ......................................................................................... 96 4.3.7.1 UEBERSICHTSTAFEL STARKE FIBROSE ................................................................. 97 4- 3.7-2 UEBERSICHTSTAFEL TRANSMURALE FIBROSE ...................................................... 98 4-3-7-3 UEBERSICHTSTAFEL 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......................................................... 110 4.5.4 ACT AI - SKELETTALES MUSKELAKTIN AL ..................................................... 114 4.5.5 BNP - B-TYPE NATRIURETIC PEPTIDE ............................................................. 117 4.5.6 TNC - TENASCIN C .................................................................................. 120 4.5.7 OPN - OSTEOPONTIN .................................................................................... 122 5 DISKUSSION ............................................................................................... 125 5.1 METHODENDISKUSSION ..................................................................................... 125 5.1.1 DIE MAUS ALS MODELLORGANISMUS FUER DIE AC .............................................. 125 5.1.2 VERGLEICH DES ZEITLICHEN ABLAUFS DER AC ZWISCHEN MENSCH UND MAUS .... 125 5.1.3 TIERZAHL ...................................................................................................... 128 5.1.4 APPLIKATION VON METOPROLOL UEBER DAS TRINKWASSER .................................. 128 5.1.5 BEEINFLUSSEN DAS WIEGEN DER TIERE UND DIE EKG-MESSUNGEN DIE ERKRANKUNGSSCHWERE UND -AKTIVITAET? ..................................................................... 131 5.1.6 DIE VARIABILITAET DES PHAENOTYPS .................................................................. 132 5.1.7 EINSCHRAENKUNG DER BESTIMMUNG DES HISTOLOGISCHEN SCHWEREINDEX DURCH DIE SCHNITTFUEHRUNG DER PRAEPARATE ............................................................................... 132 5.2 DIE ETABLIERUNG EINES SCHWEREINDEXES FUER DIE ERKRANKUNG ........ 134 5.3 KARDIALE STRESSMARKER ALS MESSINSTRUMENT DER KRANKHEITSSCHWERE IM VERLAUF DER AC ........................................................................................................ 136 5.3.1 FHOD3 UND MYLK4 WAREN UNGEEIGNET FUER DAS MONITORING DES KRANKHEITSVERLAUFS UND -SCHWEREGRADES .............................................................. 136 5.3.2 FSTL3 MRNA EXPRESSION IM KRANKHEITSVERLAUF UND UNTER METOPROLOL- THERAPIE ............................................................................................................... 137 5- 3-3 ACTAI MRNA-EXPRESSION UNTER METOPROLOL-THERAPIE ........................... 139 5.3.4 BNP MRNA-EXPRESSION UNTER METOPROLOL-THERAPIE ................. . ........ 140 5.3.5 TNC MRNA EXPRESSION UNTER METOPROLOL-THERAPIE ................................ 142 5.3.6 OPN MRNA EXPRESSION UNTER METOPROLOL-THERAPIE ........................... 143 5.4 IST METOPROLOL ZUR PRAEVENTION DER ARRHYTHMOGENEN KARDIOMYOPATHIE GEEIGNET? .................................................................................... 144 5.5 FAZIT .................................................................................................................... 147 6 DANKSAGUNGEN 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I 8 TABELLENVERZEICHNIS ........................................................................... VIII 9 LITERATURVERZEICHNIS ............................................................................. IX
adam_txt	INHALTSVERZEICHNIS 1 EINLEITUNG 1.1 CHARAKTERISTIKA DER ARRHYTHMOGENEN KARDIOMYOPATHIE 10 1.1.1 NOMENKLATUR & GESCHICHTE IO 1.1.2 MUTATIONEN ALS URSACHE N 1.2 DER ZELL-ZELL-KONTAKT DES GLANZSTREIFENS 12 1.2.1 ANATOMISCHER FEINAUFBAU DES HERZMUSKELS 12 1.2.2 MUSKELMECHANIK 13 1.2.3 DIE GLANZSTREIFEN 14 1.2.4 STABILITAET DES ZELL-ZELL-KONTAKTS 14 1.2.5 DESMOGLEIN-2 15 1.2.5.1 FUNKTION 16 1.2.5.2 MUTATIONEN 17 1.2.6 FOLGEN DES DEFEKTEN ZELLKONTAKTS 19 1.3 ARRHYTHMOGENE KARDIOMYOPATHIE BEIM MENSCHEN 21 1.3.1 STELLENWERT UNTER DEN HERZERKRANKUNGEN 21 1.3.2 DIAGNOSE & SCREENING 22 1.3.3 BEHANDLUNG 23 1.3.4 GRENZEN DER BEHANDLUNG 24 1.3.5 FORSCHUNG AN DER ARRHYTHMOGENEN KARDIOMYOPATHIE 25 1.4 DIE KARDIALE D8G2 KNOCKOUT MANS ALS KRANKHEITSMODELL DER AC27 1.4.1 PRINZIPIEN DER GENMANIPULATION 27 1-4-2 DAS CRE/LOXP-REKOMBINATIONSSYSTEM . 28 1.4.3 PHAENOTYP DER MUTIERTEN TIERE . 30 1.5 BETABLOCKER . 32 1.5.1 ADRENOREZEPTOREN . 32 1.5.2 REZEPTORENBESATZ & -AKTIVITAET DES SS 1 - ADR ENOREZEPTORS . 33 1.5.3 BETABLOCKER ALS MEDIKAMENT . 34 1.5.4 BETABLOCKER BEI DER AC . 36 1.5.5 METOPROLOL IM EXPERIMENTELLEN SETTING AM TIERMODELL . 37 1.6 KARDIALE MARKER FIIR STRESS, FIBROTISCHE UMBAUPROZESSE UND HYPERTROPHIE . 37 1.6.1 FHOD3 - FORMIN HOMOLOGY DOMAIN-CONTAINING PROTEIN 3 . 38 1.6.2 MYLK4 - MYOSIN-LIGHT-CHAIN-KINASE-4 . 39 1.6.3 FSTL3 - FOLLISTATIN-LIKE PROTEIN 3 .40 1.6.4 ACTAI - SKELETTALES MUSKELAKTIN ALPHA 1 .40 1.6.5 BNP - B-TYPE NATRIURETIC PEPTIDE .40 1.6.6 TNC - TENASCIN C . 41 1.6.7 OPN - OSTEOPONTIN . 43 2 ZIELSETZUNG . 44 3 MATERIAL UND METHODEN . 45 3.1.1 TIERHALTUNG . 46 3.1.2 TIERSCHUTZ . 47 3.1.3 VERWENDETE TIERE UND BEZEICHNUNG . 47 3.1.4 MARKIERUNG DER TIERE . 47 3- 1.5 GEWICHT . 48 3.1.6 ALTER, BEHANDLUNGSBEGINN UND -ENDE . 48 3.1.7 TOETUNG .48 3.2 VERABREICHUNG VON METOPROLOL . 49 3.2.1 APPLIKATIONSWEG . 49 3.2.2 BERECHNUNG DER METOPROLOL-DOSIS . 49 3.2.3 BEHANDLUNG MIT METOPROLOL-HALTIGEM TRINKWASSER . 50 3.3 MESSUNG DES ELEKTROKARDIOGRAMMS . 52 3.3.1 EKG . 52 3.3.2 SOFTWAREGESTUETZTE EKG-AUSWERTUNG. 52 3.4 OBDUKTION . 54 3.4.1 MAKROSKOPIE . 54 3.4.2 MATERIALGEWINNUNG . 54 3.5 GENOTYPISIERUNG . 56 3.5.1 REGEL-GENOTYPISIERUNG. 56 3.5.2 GENOTYPISIERUNG AUS DER HERZ CDNA . 56 3.6 MIKROSKOPIE . 58 3.6.1 UEBERSICHT DER FAERBUNGEN . 58 3.6.2 VERBLINDUNG . 58 3.6.3 MIKROSKOPISCHE PROTOKOLLE . 59 3.6.3.1 EINBETTUNG PARAFFIN . 59 3.6.3.2 AZAN-FAERBUNG . 59 3.6.3.3 HE FAERBUNG . 60 3.6-3-4 VON-KOSSA FAERBUNG . 61 3 6.3.5 SIRIUS-ROT FAERBUNG . 62 3.6.3.6 CD44 IMMUNHISTOCHEMIE . 63 3.6.3.7 KI6Y IMMUNHISTOCHEMIE . 64 3.6.4 HELLFELDMIKROSKOPIE . 65 3.6.5 POLARISATIONSMIKROSKOPIE . 65 3.6.6 MAKROFOTOGRAFIE . 66 3.7 MAKRO- UND MIKROSKOPISCHE INDIZES . 67 3.7.1 BERECHNUNG DES INDEXES DER KRANKHEITSAKTIVITAET . 67 3.7.2 BERECHNUNG DES HISTOLOGISCHEN FIBROSE-INDEXES . 69 3.7.3 BERECHNUNG DES MAKROSKOPIE-INDEXES . 70 3.7.4 GESAMTSCHWERE-INDEX . 70 3.7.5 SOFTWAREGESTUETZTE BILDANALYSE . 71 3.7.6 ANALYSE DER ZUSAMMENSETZUNG DER KARDIALEN LAESIONEN . 72 3.8 QUANTITATIVE REALTIME-PCR . 74 3.8.1 HYDROXYMETHYLBILANE SYNTHASE (HMBS) ALS HOUSEKEEPING-GEN . 74 3.8.2 ROCHE LIGHTCYCLER 96 . 74 3.8.3 ROCHE LIGHTCYCLER 1.5 CAROUSEL . 75 3.8.4 ISOLATION VON RNA UND CDNA-SYNTHESE AUS MAUSHERZEN . 78 3.8.5 PCR-PROTOKOLLE. 80 3.8.6 VERWENDETE PRIMER . 81 3.9 STATISTISCHE AUSWERTUNG . 81 4 ERGEBNISSE . 82 4'1 BETABLOCKERBEHANDLUNG UND VERLAUFSMESSUNGEN . 82 4.1.1 TRINKMENGE . 82 4.1.2 WIRKUNG AUF DIE HERZFREQUENZ . 83 4.1.3 KOERPERGEWICHT . 86 4.2 MAKROSKOPISCHE BEFUNDE . 87 4.3 MIKROSKOPISCHE BEFUNDE . 88 4.3.1 AZAN-FAERBUNG .88 4.3.2 HAEMATOXYLIN-EOSIN-FAERBUNG . 90 4.3.3 VON-KOSSA-FAERBUNG . 91 4.3.4 KI6Y-FAERBUNG . 92 4.3.5 CUE44-FAERBUNG . 93 4.3.6 SIRIUS-ROT-FAERBUNG . 94 4.3.7 UEBERSICHTSTAFELN . 96 4.3.7.1 UEBERSICHTSTAFEL STARKE FIBROSE . 97 4- 3.7-2 UEBERSICHTSTAFEL TRANSMURALE FIBROSE . 98 4-3-7-3 UEBERSICHTSTAFEL INTERSTITIELLE FIBROSE . 99 4-3-7.4 UEBERSICHTSTAFEL INFILTRAT . 100 4.3.8 FRUEHZEITIG VERSTORBENES VERSUCHSTIER . 101 4.4 MORPHOLOGISCHE UND HISTOMORPHOLOGISCHE INDIZES ALS MESSINSTRUMENT DER AC-BEDINGTEN HERZVERAENDERUNGEN . 102 4.4.1 SOFTWAREGESTUETZTE QUANTIFIZIERUNG AZAN-FAERBUNG . 102 4.4.2 STATISTISCHE AUSWERTUNG DER SCHWEREINDIZES . 103 4.5 DIE MRNA-EXPRESSION KARDIALER STRESSMARKER IM KRANKHEITSVERLAUF UND UNTER BETABLOCKER-THERAPIE . 106 4-5-1 FHOD3 - FORMIN HOMOLOGY DOMAIN-CONTAINING PROTEIN 3 . 106 4.5.2 MYLK4 - MYOSIN-LIGHT-CHAIN-KINASE-4 . 108 4.5.3 FSTL3 - FOLLISTATIN-LIKE PROTEIN 3 . 110 4.5.4 ACT AI - SKELETTALES MUSKELAKTIN AL . 114 4.5.5 BNP - B-TYPE NATRIURETIC PEPTIDE . 117 4.5.6 TNC - TENASCIN C . 120 4.5.7 OPN - OSTEOPONTIN . 122 5 DISKUSSION . 125 5.1 METHODENDISKUSSION . 125 5.1.1 DIE MAUS ALS MODELLORGANISMUS FUER DIE AC . 125 5.1.2 VERGLEICH DES ZEITLICHEN ABLAUFS DER AC ZWISCHEN MENSCH UND MAUS . 125 5.1.3 TIERZAHL . 128 5.1.4 APPLIKATION VON METOPROLOL UEBER DAS TRINKWASSER . 128 5.1.5 BEEINFLUSSEN DAS WIEGEN DER TIERE UND DIE EKG-MESSUNGEN DIE ERKRANKUNGSSCHWERE UND -AKTIVITAET? . 131 5.1.6 DIE VARIABILITAET DES PHAENOTYPS . 132 5.1.7 EINSCHRAENKUNG DER BESTIMMUNG DES HISTOLOGISCHEN SCHWEREINDEX DURCH DIE SCHNITTFUEHRUNG DER PRAEPARATE . 132 5.2 DIE ETABLIERUNG EINES SCHWEREINDEXES FUER DIE ERKRANKUNG . 134 5.3 KARDIALE STRESSMARKER ALS MESSINSTRUMENT DER KRANKHEITSSCHWERE IM VERLAUF DER AC . 136 5.3.1 FHOD3 UND MYLK4 WAREN UNGEEIGNET FUER DAS MONITORING DES KRANKHEITSVERLAUFS UND -SCHWEREGRADES . 136 5.3.2 FSTL3 MRNA EXPRESSION IM KRANKHEITSVERLAUF UND UNTER METOPROLOL- THERAPIE . 137 5- 3-3 ACTAI MRNA-EXPRESSION UNTER METOPROLOL-THERAPIE . 139 5.3.4 BNP MRNA-EXPRESSION UNTER METOPROLOL-THERAPIE . . . 140 5.3.5 TNC MRNA EXPRESSION UNTER METOPROLOL-THERAPIE . 142 5.3.6 OPN MRNA EXPRESSION UNTER METOPROLOL-THERAPIE . 143 5.4 IST METOPROLOL ZUR PRAEVENTION DER ARRHYTHMOGENEN KARDIOMYOPATHIE GEEIGNET? . 144 5.5 FAZIT . 147 6 DANKSAGUNGEN . 149 7 ABBILDUNGSVERZEICHNIS . I 8 TABELLENVERZEICHNIS . VIII 9 LITERATURVERZEICHNIS . IX
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