Der Einfluss ausgewählter Therapeutika auf B-Zelluntergruppen von Patienten mit schubförmig-remittierender Multipler Sklerose:
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Köln
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INHALTSVERZEICHNIS
ABKUERZUNGSVERZEICHNIS
.....................................................................................................
9
1
EINLEITUNG
...................................................................................................................
12
1.1
MULTIPLE
SKLEROSE
...................................................................................................
12
1.1.2
AETIOLOGIE
DER
MS
.............................................................................................
12
1.1.2.1
GENETIK
....................................................................................................
12
1.1.2.2
UMWELTFAKTOREN
.......................................................................................
13
1.1.2.2.1
VITAMIN
D-MANGEL............................................................................
13
1.1.2.2.2
EPSTEIN-BARR-VIRUS-INFEKTION
............................................................
14
1.1.2.2.3
RAUCHEN
............................................................................................
14
1.1.3
VERL
AUFS
FORM
EN
DER
MS
...................................................................................
15
1.1.4
HISTOPATHOLOGISCHE
GRUNDLAGEN
DER
MS
.........................................................
16
1.1.5
IMMUNPATHOGENESE
DER
MS
.............................................................................
17
1.1.6
MEDIKAMENTOESE
THERAPIE
DER
MS
...................................................................
19
1.1.6.1
BEHANDLUNG
DES
AKUTEN
SCHUBS
...............................................................
19
1.1.6.2
SCHUBPROPHYLAXE
.....................................................................................
20
1.1.6.2.1
INTERFERON-BETA
..................................................................................
20
1.1.6.2.2
GLATIRAMERACETAT
...............................................................................
21
1.1.6.2.3
NATALIZUMAB
......................................................................................
22
1.2
B-ZELLEN
.................................................................................................................
23
1.2.1
B-ZELLREIFUNG
UND
-ANTWORT
.............................................................................
24
1.2.1.1
B-ZELLAKTIVIERUNG
DURCH
TI-ANTIGENE
......................................................
25
1.2.1.2
B-ZELLAKTIVIERUNG
DURCH
TD-ANTIGENE
....................................................
25
1.2.2
PHAENOTYPISIERUNG
VON
B-ZELLUNTERGRUPPEN
.....................................................
27
1.3.
DIE
ROLLE
VON
B-ZELLEN
IN
DER
MS
.....................................................................
29
1.3.1
B-ZELLEN
ALS
PRODUZENTEN
VON
AUTOANTI
KOERPERN
..............................................
30
1.3.2
B-ZELLEN
ALS
APZ
.............................................................................................
32
1.3.3
BILDUNG
EKTOPER
B-ZELLFOLLIKEL
........................................................................
33
1.4
B-ZEL
1
UNTERGRUPPEN
IN
DER
MS
...........................................................................
34
1.4.1
B2-ZELLEN.........................................................................................................
34
1.4.2
BL-ZELLEN
.........................................................................................................
36
7
1.4.2.1
MURINE
BL-ZELLEN
....................................................................................
36
1.4.2.2
HUMANE
BL-ZELLEN
..................................................................................
37
1.5
CEACAM1
.............................................................................................................
38
1.6
FRAGESTELLUNG
...........................................................................................................
40
2
MATERIAL
UND
METHODEN
.................................................................................................
42
2.1
MATERIALIEN
..............................................................................................................
42
2.1.1
VERWENDETE
SOFTWARE
......................................................................................
43
2.2
METHODEN
................................................................................................................
44
2.2.1
PATIENTEN
UND
PROBANDEN
.................................................................................
44
2.2.1.1
EDSS
(KURTZKE-SKALA)
.............................................................................
45
2.2.2
ZELLPRAEPARATION
................................................................................................
47
2.2.2.1
PBMC-LSOLIERUNG
MITTELS
FICOLL-DICHTEGRADIENTENZENTRIFUGATION
...........
47
2.2.2.2
ZELLZAEHLUNG
..............................................................................................
48
2.2.23
ZELLKULTUR
.................................................................................................
49
2.2.2.4
DURCHFLUSSZYTOMETRIE
..............................................................................
50
2.2.2.4.1
FAERBUNG
DER
ZELLEN
............................................................................
51
2.2.2.4.2
MESSUNG
UND
KOMPENSATION
............. ...............................................
54
2.2.2.4.3
AUSWERTUNG
UND
GATINGSTRATEGIE
......................................................
56
2.2.3
STATISTISCHE
DATENANALYSE
................................................................................
58
3
ERGEBNISSE......................................................................................................................
59
3.1
B-ZELLEN
..................................................................................................................
60
3.2
BL-ZELLEN
................................................................................................................
62
3.2.1
PATIENTENMERKMALE
BEEINFLUSSEN
BL-ZELLANTEILE
..............................................
66
3.2.2
GDI
IB-EXPRESSION
AUF
BL-ZELLEN
...................................................................
67
3.3
PLASMABLASTEN..........................................................................................................
70
3.4.
NAIVE
B-ZELLEN
...................................................................................................
72
3.5
B-GEDAECHTNISZELLEN
.................................................................................................
75
3.6
PLASMAZELLEN
...........................................................................................................
78
3.7
CEACAMG
B-ZELLPOPULATIONEN...........................................................................
79
3.8
EINFLUSS
DER
ZELLKULTUR
AUF
B-ZELLEN
UND
B-ZELLUNTERGRUPPEN
..............................
81
4
DISKUSSION
.....................................................................................................................
84
4.1
BL-ZELLEN
................................................................................................................
84
4.2
B-ZELLEN
UND
B2-ZELLEN
..........................................................................................
89
8
4.3
CEACAM1-EXPRESSION
AUF
BL-ZELLEN
..................................................................
92
4.4
SCHLUSSFOLGERUNG
UND
AUSBLICK
.............................................................................
94
5
ZUSAMMENFASSUNG
........................................................................................................
96
6
LITERATURVERZEICHNIS
......................................................................................................
98
7
VORABVEROEFFENTLICHUNG
VON
ERGEBNISSEN
....................................................................
133
8
ANHANG
........................................................................................................................
134
8.1
TABELLENVERZEICHNIS
.............................................................................................
134
8.2
ABBILDUNGSVERZEICHNIS.........................................................
135
9
LEBENSLAUF
...................................................................................................................
136
|
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6
INHALTSVERZEICHNIS
ABKUERZUNGSVERZEICHNIS
.
9
1
EINLEITUNG
.
12
1.1
MULTIPLE
SKLEROSE
.
12
1.1.2
AETIOLOGIE
DER
MS
.
12
1.1.2.1
GENETIK
.
12
1.1.2.2
UMWELTFAKTOREN
.
13
1.1.2.2.1
VITAMIN
D-MANGEL.
13
1.1.2.2.2
EPSTEIN-BARR-VIRUS-INFEKTION
.
14
1.1.2.2.3
RAUCHEN
.
14
1.1.3
VERL
AUFS
FORM
EN
DER
MS
.
15
1.1.4
HISTOPATHOLOGISCHE
GRUNDLAGEN
DER
MS
.
16
1.1.5
IMMUNPATHOGENESE
DER
MS
.
17
1.1.6
MEDIKAMENTOESE
THERAPIE
DER
MS
.
19
1.1.6.1
BEHANDLUNG
DES
AKUTEN
SCHUBS
.
19
1.1.6.2
SCHUBPROPHYLAXE
.
20
1.1.6.2.1
INTERFERON-BETA
.
20
1.1.6.2.2
GLATIRAMERACETAT
.
21
1.1.6.2.3
NATALIZUMAB
.
22
1.2
B-ZELLEN
.
23
1.2.1
B-ZELLREIFUNG
UND
-ANTWORT
.
24
1.2.1.1
B-ZELLAKTIVIERUNG
DURCH
TI-ANTIGENE
.
25
1.2.1.2
B-ZELLAKTIVIERUNG
DURCH
TD-ANTIGENE
.
25
1.2.2
PHAENOTYPISIERUNG
VON
B-ZELLUNTERGRUPPEN
.
27
1.3.
DIE
ROLLE
VON
B-ZELLEN
IN
DER
MS
.
29
1.3.1
B-ZELLEN
ALS
PRODUZENTEN
VON
AUTOANTI
KOERPERN
.
30
1.3.2
B-ZELLEN
ALS
APZ
.
32
1.3.3
BILDUNG
EKTOPER
B-ZELLFOLLIKEL
.
33
1.4
B-ZEL
1
UNTERGRUPPEN
IN
DER
MS
.
34
1.4.1
B2-ZELLEN.
34
1.4.2
BL-ZELLEN
.
36
7
1.4.2.1
MURINE
BL-ZELLEN
.
36
1.4.2.2
HUMANE
BL-ZELLEN
.
37
1.5
CEACAM1
.
38
1.6
FRAGESTELLUNG
.
40
2
MATERIAL
UND
METHODEN
.
42
2.1
MATERIALIEN
.
42
2.1.1
VERWENDETE
SOFTWARE
.
43
2.2
METHODEN
.
44
2.2.1
PATIENTEN
UND
PROBANDEN
.
44
2.2.1.1
EDSS
(KURTZKE-SKALA)
.
45
2.2.2
ZELLPRAEPARATION
.
47
2.2.2.1
PBMC-LSOLIERUNG
MITTELS
FICOLL-DICHTEGRADIENTENZENTRIFUGATION
.
47
2.2.2.2
ZELLZAEHLUNG
.
48
2.2.23
ZELLKULTUR
.
49
2.2.2.4
DURCHFLUSSZYTOMETRIE
.
50
2.2.2.4.1
FAERBUNG
DER
ZELLEN
.
51
2.2.2.4.2
MESSUNG
UND
KOMPENSATION
. .
54
2.2.2.4.3
AUSWERTUNG
UND
GATINGSTRATEGIE
.
56
2.2.3
STATISTISCHE
DATENANALYSE
.
58
3
ERGEBNISSE.
59
3.1
B-ZELLEN
.
60
3.2
BL-ZELLEN
.
62
3.2.1
PATIENTENMERKMALE
BEEINFLUSSEN
BL-ZELLANTEILE
.
66
3.2.2
GDI
IB-EXPRESSION
AUF
BL-ZELLEN
.
67
3.3
PLASMABLASTEN.
70
3.4.
NAIVE
B-ZELLEN
.
72
3.5
B-GEDAECHTNISZELLEN
.
75
3.6
PLASMAZELLEN
.
78
3.7
CEACAMG
B-ZELLPOPULATIONEN.
79
3.8
EINFLUSS
DER
ZELLKULTUR
AUF
B-ZELLEN
UND
B-ZELLUNTERGRUPPEN
.
81
4
DISKUSSION
.
84
4.1
BL-ZELLEN
.
84
4.2
B-ZELLEN
UND
B2-ZELLEN
.
89
8
4.3
CEACAM1-EXPRESSION
AUF
BL-ZELLEN
.
92
4.4
SCHLUSSFOLGERUNG
UND
AUSBLICK
.
94
5
ZUSAMMENFASSUNG
.
96
6
LITERATURVERZEICHNIS
.
98
7
VORABVEROEFFENTLICHUNG
VON
ERGEBNISSEN
.
133
8
ANHANG
.
134
8.1
TABELLENVERZEICHNIS
.
134
8.2
ABBILDUNGSVERZEICHNIS.
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