Die Rolle der sauren Sphingomyelinase im nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom:
Gespeichert in:
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Veröffentlicht: |
Erlangen ; Nürnberg
Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg
019
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adam_text | INHALTSVERZEICHNIS
ZUSAMMENFASSUNG
.................................................................................................
1
H
INTERGRUND
UND
Z
IELE
.............................................................................................
1
M
ATERIAL
UND
M
ETHODEN
...........................................................................................
1
E
RGEBNISSE
................................................................................................................
2
S
CHLUSSFOLGERUNGEN
.............................................................................................
2
SUMMARY
......................................................................................................................
3
EINLEITUNG
..................................................................................................................
4
L
UNGENKREBS
.............................................................................................................
4
ALLGEMEINES
............................................................................................................
4
STADIENEINTELLUNG
....................................................................................................
4
URSACHEN
UND
RISIKOFAKTOREN
................................................................................
6
DIAGNOSTIK
UND
PROGNOSE
.......................................................................................
7
THERAPIE
..................................................................................................................
7
ZIELGERICHTETE
THERAPIESTRATEGIEN
...................................................................................................
8
IMMUNTHERAPIE
ALS
OPTION
DER
ZUKUNFT
............................................................................................
9
G
RUNDLAGEN
DER
TUMORSPEZIFISCHEN
I
MMUNREAKTION
........................................
11
ALLGEMEINE
PRINZIPIEN
...........................................................................................
11
CD4
+
T-ZELLEN
.......................................................................................................
12
TYP
1
-T-HELFERZELLEN
(TH
1)
..............................................................................................................
12
REGULATORISCHE
T-ZELLEN
(TREG)
.....................................................................................................
13
TH17-ZELLEN
.....................................................................................................................................
13
ZYTOTOXISCHE
CD8
+
T-ZELLEN
..................................................................................
13
D
IE
SAURE
S
PHINGOMYELINASE
UND
IHRE
M
ETABOLITEN
..........................................
14
FUNKTION
DER
SPHINGOMYELINASEN
IM
SPHINGOLIPID-HAUSHALT
.............................
14
ASM
ALS
URSACHE
DER
NIEMANN-PICK-KRANKHEIT
..................................................
15
GENETIK
UND
FORMEN
VON
ASM
............................................................................
16
FUNKTION
DER
ASM
BEI
ZELLSTRESS
UND
APOPTOSE
.................................................
16
ROLLE
DER
ASM
BEI
IMMUNREAKTIONEN
UND
TUMORERKRANKUNGEN
........................
19
MATERIAL
UND
METHODEN
....................................................................................
21
NSCLC-P
ATIENTENSTUDIE
.......................................................................................
21
I
N
VITRO
U
NTERSUCHUNG
HUMANER
T
UMORZELLEN
.................................................
24
KULTUR
HUMANER
TUMORZELLEN
...............................................................................
24
TRANSFEKTION
DER
A549-ZELLEN
MIT
SIRNA
............................................................
24
M
URINES
M
ODELL
FUER
NICHT
-
KLEINZELLIGES
L
UNGENKARZINOM
..............................25
VERSUCHSTIERE
........................................................................................................
25
MURINE
TUMORZELLINIE
...........................................................................................
26
VERSUCHSABLAUF
UND
MESSUNG
DES
TUMORWACHSTUMS
.......................................
26
GESAMTZELLISOLATION
AUS
LUNGENGEWEBE
DER
MAEUSE
........ .................................27
ISOLATION
VON
MURINEN
CD4
+
UND
CD8*
T-ZELLEN
..................................................
28
T
ECHNIKEN
ZUR
U
NTERSUCHUNG
VON
DNA
UND
M
RNA
..........................................
29
QUANTITATIVE
REAL-TIME
POLYMERASEKETTENREAKTION
(QPCR)
..............................
29
RNA-ISOLATION
UND
CDNA-SYNTHESE
AUS
ZELLSUSPENSIONEN
UND
LUNGENGEWEBEPROBEN
..........
30
ANALYSE
DER
GENEXPRESSION
MIT
QPCR
........................................................................................
30
BESTIMMUNG
DES
ASM-GENOTYPS
DER
NSCLC-PATIENTEN
...................................
31
T
ECHNIKEN
ZUR
U
NTERSUCHUNG
VON
P
ROTEINEN
..................................................
32
IMMUNHISTOCHEMIE
(IHC)
UND
IMMUNFLUORESZENZ
..............................................32
IHC-FAERBUNG
VON
ASM
UND
TTF1
IN
NSCLC-HISTO-ARRAYS
........................................................ 32
ASM-IMMUNFLUORESZENZ
AUF DUENNSCHICHT-ZELLPRAEPARATEN
.........................................................
34
BESTIMMUNG
DER
ASM-AKTIVITAET
IN
BLUTSERUM
UND
ZELLLYSATEN
............................35
DURCHFLUSSZYTOMETRIE
...........................................................................................
35
FAERBUNG
VON
OBERFLAECHENMARKEM
...............................................................................................
36
FAERBUNG
INTRAZELLULAERER
PROTEINE
....................................................................................................
37
APOPTOSE-ASSAY
.............................................................................................................................38
ENZYME-IINKED
IMMUNOSORBENT
ASSAY
(ELISA)
..................................................
39
S
TATISTISCHE
A
NALYSE
DER
D
ATEN
.........................................................................
40
ERGEBNISSE
.............................................................................................................
41
NSCLC-P
ATIENTENSTUDIE
.......................................................................................
41
REDUZIERTE
ASM-EXPRESSION
IM
TUMORGEWEBE
VON
NSCLC-PATIENTEN
...........
41
REDUZIERTE
EXPRESSION
VON
SMPDI-MRNA
IN
SCC-TUMORGEWEBE
..........................................
41
REDUZIERTE
PROTEINEXPRESSION
VON
ASM
IN
SCC-TUMORGEWEBE
................................................
41
TENDENZIELL
REDUZIERTE
ASM-EXPRESSION
IN
FORTGESCHRITTENEN
STADIEN
VON
NSCLC
.................
43
ERHOEHTE
S-ASM-AKTIVITAET
IM
BLUTSERUM
VON
NSCLC-PATIENTEN
.........................
44
ANALYSE
DES
ASM-POLYMORPHISMUS
RS1
050239
BEI
NSCLC-PATIENTEN
............ 45
ERHOEHTE
S-ASM-AKTIVITAET
IM
BLUTSERUM
BEI
GENOTYP
GG
...................................
46
I
N
VITRO
U
NTERSUCHUNG
HUMANER
T
UMORZELLEN
................................................
47
NACHWEIS
DER
ASM-EXPRESSION
IN
A549-ZELLEN
..................................................
47
UNTERDRUECKUNG
DER
ASM-EXPRESSION
DURCH
SIRNA-APPLIKATION
.........................
48
INDUKTION
DER
ASM-EXPRESSION
UND
-AKTIVITAET
BEI
METABOLISCHER
RESTRIKTION
....48
VERHINDERUNG
DES
ZELLTODS
DURCH
UNTERDRUECKUNG
DER
ASM-EXPRESSION
...........
49
INDUKTION
DER
EGFR-
UND
REDUKTION
DER
HIF1A-EXPRESSION
DURCH
ASM-
SILENCING
...............................................................................................................
50
M
URINES
M
ODELL
FUER
NICHT
-
KLEINZELLIGES
L
UNGENKARZINOM
..............................
51
GERINGERE
TUMORPROGRESSION
BEI
ASM-DEFIZIENTEN
MAEUSEN
.............................
51
ANALYSE
DER
TUMORASSOZIIERTEN
CD4+
T-HELFERZELLEN
..........................................
52
ERHOEHTER
ANTEIL
TUMORASSOZIIERTER
GEDAECHTNIS-T-HELFERZELLEN
BEI
ASM-DEFIZIENZ
....................
53
UNVERAENDERTER
ANTEIL
REGULATORISCHER
T-ZELLEN
(TREG)
.................................................................
54
VERSTAERKUNG
DES
TH
1
-PHAENOTYPS
BEI
ASM-DEFIZIENZ
..................................................................
55
VERSTAERKUNG
DER
SEKRETION
VON
TH
1
-ZYTOKINEN
BEI
ASM-DEFIZIENZ
............................................
56
UNVERAENDERTER
TH17-PHAENOTYP
.....................................................................................................
57
ANALYSE
DER
TUMORASSOZIIERTEN
CD8
+
T-ZELLEN
...................................................
58
GESTEIGERTER
ANTEIL
VON
ZYTOTOXISCHEN
T-ZELLEN
BEI
ASM-DEFIZIENZ
...........................................58
VERSTAERKUNG
DER
EFFEKTOR-FUNKTIONEN
DER
CTL
BEI
ASM-DEFIZIENZ
............................................
59
GESTEIGERTE
EXPRESSION
VON
T-GEDAECHTNISZELL-MARKERN
BEI
ASM-DEFIZIENZ
............................. 60
INHIBITION
DER
APOPTOSE
DER
TUMORASSOZIIERTEN
CD8
+
T-ZELLEN
DURCH
ASM-DEFIZIENZ
..............
61
VERMINDERTE
ASM-EXPRESSION
IN
TUMORASSOZIIERTEN
CD8
+
T-ZELLEN
...........................................62
ANSTIEG
DER
S-ASM-AKTIVITAET
IM
BLUTSERUM
VON
TUMORTRAGENDEN
WT-MAEUSEN
.
63
DISKUSSION
...............................................................................................................
64
P
RO
-
APOPTOTISCHE
F
UNKTION
VON
ASM
IN
NSCLC-T
UMORZELLEN
.......................
64
R
EDUZIERTE
ASM-E
XPRESSION
IM
NSCLC-T
UMORGEWEBE
...................................
65
E
RHOEHTE
S-ASM-A
KTIVITAET
IM
B
LUTSERUM
BEI
NSCLC
.........................................
67
R
EDUZIERTE
T
UMORPROGRESSION
IN
ASMKO-M
AEUSEN
DURCH
VERBESSERTE
TUMORSPEZIFISCHE
IMMUNREAKTION
.........................................................................................
68
INHIBITION
DER
IMMUNREAKTION
DER
T-HELFERZELLEN
DURCH
ASM
.............................
69
INHIBITION
DER
CTL-VERMITTELTEN
IMMUNREAKTION
DURCH
ASM
...............................
70
Z
USAMMENFASSUNG
:
G
EWEBSABHAENGIGE
R
OLLE
VON
ASM
IM
NSCLC
.................
71
LITERATURVERZEICHNIS
........................................................................................
73
ABKUERZUNGSVERZEICHNIS
...................................................................................
85
ABBILDUNGSVERZEICHNIS
....................................................................................
88
S
CHAUBILDER
............................................................................................................
88
T
ABELLEN
..................................................................................................................
88
A
BBILDUNGEN
............................................................................................................
88
PUBLIKATIONEN
UND
KONGRESSBEITRAEGE
.....................................................
90
P
UBLIKATIONEN
..........................................................................................................
90
K
ONGRESSBEITRAEGE
..................................................................................................
90
DANKSAGUNG
...........................................................................................................
91
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