Verfügbarkeit: Toxikologie :: THWS Bibkatalog

Toxikologie:

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Bibliographische Detailangaben
Weitere Verfasser:	Marquardt, Hans 1938- (HerausgeberIn), Schäfer, Siegfried G. (HerausgeberIn), Barth, Holger 1965- (HerausgeberIn)
Format:	Buch
Sprache:	German
Veröffentlicht:	Stuttgart Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft 2019
Ausgabe:	4., völlig neu bearbeitete Auflage
Schlagworte:	Toxikologie Lehrbuch der Toxikologie Pharmazeutische Praxis Medizin Giftlehre Gift Glyphosat PCB Nitrosamine Acrylamid Giftstoff Genotoxikologie Toxikokinetik Lehrbuch
Online-Zugang:	Inhaltstext Inhaltsverzeichnis
Beschreibung:	XXXVIII, 1458 Seiten Illustrationen, Diagramme
ISBN:	9783804736573 3804736572

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adam_text	Inhaltsverzeichnis Inhaltsverzeichnis Vorwort......................................................................... V Autorenverzeichnis.................................................... XXV Abkürzungsverzeichnis............................................. xxix 1 1.1 Toxikologie..................................................... і 4 Toxikokinetik................................................. 42 4.1 Einführung........................................................ 42 4.1.1 Was ist Toxikokinetik?....................................... 42 4.1.2 Pharmako-(toxiko-)kinetische Parameter.... 42 4.1.3 „Lipophile Eigenschaften von Pharmaka.... 43 4.2 46 Wissenschaftliche und gesellschaftliche Aspekte.............................................................. і 2 Geschichte...................................................... 7 2.1 Toxikologie - die Giftlehre............................ 7 2.2 Frühe, grundlegende Entwicklungen......... 2.3 Von der Alchemie zur Entwicklung einer Grundlagenwissenschaft............................... 8 9 Grundlegende kinetische Parameter........... 4.2.1 Verteilungsvolumen......................................... 46 4.2.2 Clearance............................................................ 49 4.2.3 Halbwertszeit und Kinetik 1. Ordnung.......... 54 4.2.4 Bioverfügbarkeit............................................... 57 4.3 Pharmakokinetische Modelle......................... 61 4.3.1 Kompartiment-Modelle................................... 61 4.3.2 „Modell-unabhängige“ Verfahren, 2.4 Akademische Qualifikation und praktische Anwendung toxikologischen Wissens zu Beginn der Industrialisierung....................... 2.5 61 64 4.4 Chemie und chemische Industrie im 19. Jahrhundert............................................... 2.6 io „Statistische Momente ................................... 4.3.3 „Physiologische Modelle............................... Dosierung von Pharmaka.............................. 12 Nutzen und Grenzen stofflicher Pharmakokinetische Prinzipien der 64 4.4.1 Sättigungsdosis und Erhaltungsdosis............ 64 4.4.2 Kinetik bei einer Dauerinfusion..................... 65 Wirkungen......................................................... 14 2.7 Historische Aufgabenstellungen................... 20 1. Ordnung......................................................... 66 В Biometrie........................................................ 22 4.4.4 Wiederholte Gabe von Einzeldosen............... 66 3.1 Grundlagen....................................................... 22 4.5 68 23 4.5.1 Nicht-lineare Bioverfügbarkeit....................... 68 3.1.2 Versuchsanlagen............................................... 24 4.5.2 Nicht-lineare Verteilung.................................. 69 3.1.3 Testp roze duren.................................................. 25 4.5.3 Nicht-lineare Elimination............................... 70 3.1.4 Robustheit der benutzten Prozeduren.......... 26 4.6 Stereoselektive Kinetik................................... 70 3.1.5 Signifikanzen..................................................... 26 4.6.1 Enantiomere und Diastereomere.................... 71 3.1.6 Deskriptive Statistik.......................................... 27 4.6.2 Stereoselektive Resorption, 3.2 27 3.1.1 Fallzahlschätzung............................................. Akute und chronische Toxizität..................... 4.4.3 Dosierung von Pharmaka und Elimination Nicht-lineare Kinetik...................................... Verteilung und Exkretion................................. 71 3.2.1 Analyse der Mortalität...................................... 28 4.6.3 Stereoselektiver Metabolismus................ 3.2.2 Analyse der Körpermasse................................. зо 4.7 3.2.3 Analyse stetiger Merkmale.............................. 31 4.7.1 Kinetik bei Erkrankungen von Leber und 3.2.4 Analyse von Organmassen............................... 32 Niere.................................................................... 74 3.2.5 Analyse der Nachbeobachtungsphase........... 32 4.7.2 Kinetik beim alten Menschen......................... 74 3.2.6 Analyse von Befunden..................................... 32 4.7.3 Kinetik bei Kindern........................................... 76 3.2.7 Anwendung von Referenzwerten................... 33 4.7.4 Kinetik beim Neugeborenen und Säugling.... 78 3.3 Spezielle Toxikologie....................................... 34 4.7.5 Änderungen der Plasmaproteinbindung...... 78 3.3.1 Reproduktionstoxikologie............................... 34 4.8 81 3.3.2 Mutagenitätsstudien........................................ 35 4.8.1 Speziesdifferenzen bei Resorption und 3.3.3 Kanzerogenitätsstudien................................... 36 3.3.4 Versuchsbegleitende Toxikokinetik................ 40 3.3.5 GLP-Richtlinien................................................. 41 Variabilität kinetischer Parameter............... Speziesdifferenzen bei der Kinetik.............. Bioverfügbarkeit............................................... 72 73 81 4.8.2 Speziesdifferenzen beim Verteilungs volumen............................................................. 81 4.8.3 Speziesdifferenzen bei der renalen Clearance............................................................ 82 x Inhaltsverzeichnis 6.4 4.8.4 Speziesdifferenzen bei der metabolischen Clearance.......................................................... 83 5 Fremdstoffmetabolismus.......................... 5.1 Einführung...................................................... säuren................................................................ 122 84 88 88 5.1.1 Warum Fremdstoffmetabolismus?................. 88 5.1.2 Anforderungen................................................. 88 6.4.3 Interaktion freier Radikale mit Lipiden: die Lipidperoxidation............................................. 12З 6.4.4 Biologische Konsequenzen radikalischer Schädigung....................................................... 6.5 5.1.3 Toxikologische Bedeutung des Fremdstoff metabolismus.................................................. 89 5.2 Klassifizierung Fremdstoffmetabolisierender Enzyme........................... 89 5.2.1 Das Phasen-Konzeptdes Fremdstoff metabolismus................................................... 89 5.2.2 Allgemeine Eigenschaften Fremdstoffmetabolisierender Enzyme............................. 5.3 125 Zelluläre Schutzmechanismen gegen freie Radikale............................................................ 126 6.5.1 Enzymatische Schutzsysteme......................... 126 6.5.2 Nichtenzymatische Schutzsysteme................ 127 6.6 Schlussbetrachtung......................................... 128 7 Genotoxikologie.......................................... ізо 7.1 Einführung......... ............................................. 130 7.2 Grundlegende genetische Mechanismen.... ізо 7.3 89 5.2.3 Enzyme mit wichtiger Bedeutung im Fremdstoffmetabolismus................................ 120 122 6.4.2 Interaktion freier Radikale mit Nuklein 4.8.5 „Spezies-Extrapolation“ kinetischer Para meter (animal scale up).................................. Biologische Wirkungen freier Radikale... 6.4.1 Interaktion freier Radikale mit Proteinen..... 90 Charakterisierung der einzelnen Fremd- DNA-Schäden................................................... 133 7.3.1 Zelluläre Angriffspunkte von Genotoxinen... 134 7.3.2 Entstehung von Mutationen........................... 135 7.3.3 Auswirkungen genotoxischer Ereignisse....... 136 stoffmetabolisierenden Enzyme.................. 91 5.3.1 Phase-I-Enzyme (A): Oxidoreduktasen......... 91 5.3.2 Phase-I-Enzyme (В): Hydrolasen.................. 101 7.4 Reparatur von DNA-Schäden........................... ізб 5.3.3 Phase-Il-Enzyme: Transferasen..................... 104 7.4.1 Direkte Reversion............................................. 136 7.4.2 Basenexzisionsreparatur (BER)....................... 136 7.4.3 Fehlpaarungsreparatur (MMR)........................ 138 7.4.4 Nukleotidexzisionsreparatur........................... 139 7.4.5 DNA-Doppelstrangbruch-Reparatur.............. 139 5.4 Faktoren mit Einfluss auf den Fremdstoff metabolismus................................................. 110 5.4.1 Modulierung der Expressionsrate und der enzymatischen Aktivität von Fremdstoff- 7.5 Genotoxikologische Studien: Strategien metabolisierenden Enzymen.......................... 110 5.4.2 Interindividuelle Unterschiede...................... 112 und Datenauswertung................................... 140 5.4.3 Speziesunterschiede....................................... 112 7.5.1 Regulatorische Standards............................... 140 5.4.4 Stereoselektivität............................................. 113 7.5.2 Wichtige Methoden in Testbatterien.............. 141 6 7.5.3 Probleme der Datenauswertung.................... Freie Radikale und reaktive Sauer stoffspezies................................................... 6.1 Was sind freie Radikale?............................... 6.2 Freie Sauerstoffradikale und nichtradika 115 7.6 7.7 lische reaktive Sauerstoffspezies................. ii6 6.2.1 Das Superoxidradikalanion............................. ii6 6.2.2 Wasserstoffperoxid und das Hydroxylradikal ii6 6.2.3 Singulett-Sauerstoff........................................ 117 6.2.4 Reaktive Stickstoffverbindungen: das NO-Radikal................................................ 117 6.2.5 Übergänge zwischen den verschiedenen reaktiven Sauerstoffspezies............................ 117 6.2.6 Biologische Quellen von Sauerstoffradikalen und anderen reaktiven Sauerstoffspezies..... 117 6.3 Organische freie Radikale.................................. H8 Neue Technologien in der genotoxischen Testung............................................................. 115 146 147 Neue Problematiken der genotoxikologischen Risikobewertung.............................. 150 7.7.1 Epigenetik......................................................... 150 7.7.2 Toxikologie der Mitochondrien...................... 150 8 Chemische Kanzerogenese..................... 154 8.1 Einleitung........................................................ 154 8.2 Historischer Rückblick und Epidemiologie.. 154 8.2.1 Historischer Rückblick..................................... 154 8.2.2 Epidemiologie.................................................. 155 8.2.3 Molekulare Epidemiologie.............................. 155 8.3 Das Mehrstufenmodell der Kanzerogenese.. 157 8.3.1 Definition von Kanzerogenen........................ 157 8.3.2 Initiation, Promotion und Progression......... 157 Inhaltsverzeichnis 8.3.3 8.3.4 Evolution der Krebszelle............................... 8.9 166 8.10 Methoden zur Identifizierung des Mathematische Modellierung des Mehrstufen-Prozesses........................................... 8.3.5 165 Genotoxische und nicht-genotoxische Faktoren im Mehrstufen-Prozess der 166 8.4 Genotoxische Mechanismen...................... 8.4.1 8.4.2 8.4.3 Induktion von Mutationen in Onkogenen 207 208 209 DNA-Interaktion............................................ 166 8.10.3 In-vitro-Tests zur Identifizierung nicht- DNA-Reparatur.............................................. 167 Mutagene Stoffe........................................... 169 8.5.1 Direkte Kanzerogene (aktiv ohne meta bolische Aktivierung).................................... 169 8.5.2 Metabolische Aktivierung............................. 170 8.5.3 Indirekte Kanzerogene (aktiv nach meta 171 8.5.4 Endogene Mutagenese................................. 177 8.6 Nicht-genotoxische Kanzerogenese......... 177 8.6.1 Selektive Wachstumsstimulation und Apoptosehemmung....................................... 179 Zytotoxizität und Induktion von Regene rations-Prozessen ......................................... genotoxischer Kanzerogene......................... 209 8.10.4 Testung auf Kanzerogenität in vivo............. 209 9 Stammzellen............................................... 214 9.1 Stammzellen in der Medizin...................... 214 9.2 Adulte Stammzellen..................................... 215 9.3 Organspezifische Stammzellen.................. 216 9.3.1 bolischer Aktivierung)................................... Hämatopoetische und mesenchymale Stammzellen......................... 216 9.3.2 Stammzellen des Fettgewebes..................... 217 9.3.3 Endotheliale Stammzellen............................ 217 9.3.4 Gastrointestinale und hepatobiliäre Stammzellen.................................................. 217 9.3.5 Neurale Stammzellen.................................... 217 9.3.6 Stammzellen des Auges (Limbusstamm- 180 zellen)............................................................. 9.3.7 Stammzellen des Muskelgewebes............... 218 218 Interzelluläre Kommunikation..................... 181 9.4 Pluripotente Stammzellen........................... 218 Reaktive Sauerstoffspezies und oxidativer 9.4.1 Embryonale Stammzellen............................. 218 9.4.2 Induzierte pluripotentente Stammzellen Signaltransduktion und Rezeptor vermittelte Kanzerogenese........................... 181 8.6.6 207 8.10.2 In-vitro-Tests zur Genotoxizität.................. 8.5 8.6.5 Co-, Anti-und Syn-Kanzerogenese............ Chemoprävention.......................................... ібб 168 8.6.4 8.9.1 8.9.2 8.10.1 Struktur-Aktivitäts-Beziehungen................ und Tumorsuppressorgenen........................ 8.6.3 207 kanzerogenen Potenzials............................ 208 Krebsentstehung........................................... 8.6.2 Modulation der Kanzerogenese................. Stress............................................................... 182 Immunosuppression..................................... 182 8.6.7 Veränderung der DNA- Methylierung........... 182 8.7 Tumorpromotion in verschiedenen (iPS).................................................................. 9.4.3 Organoid-Kulturen für Stammzellisolation, 9.4.4 Stammzellen in Toxizitätsassays.................. 9.4.5 Gegenwärtige Probleme stammzell- 219 -expansion und klinische Anwendungen... 220 Organen.......................................................... 182 8.7.1 Haut................................................................. 182 8.7.2 Leber............................................................... 8.7.3 Oberer Verdauungstrakt - basierterTherapien....................................... 221 189 9.5 Krebsstammzellen in der Kanzerogenese. 222 Das hierarchische Tumormodell.................. 222 Isolierung von Krebsstammzellen............... 223 8.7.4 Dickdarm und Mastdarm.............................. 195 9.5.1 9.5.2 9.5.3 Mundhöhle, Speiseröhre, Magen................ 220 194 8.7.5 Atmungsorgane.............................................. 199 8.7.6 Schilddrüse.................................................... 199 8.7.7 Brustdrüse...................................................... 200 8.7.8 Prostata.......................................................... 203 8.7.9 Endometrium................................................. 204 Krebsstammzellen als toxikologisches Target............................................................... 224 9.6 Ausblick.......................................................... 225 10 Transkriptionsfaktoren als zelluläre 8.7.10 Vagina - Diethylstilbestrol........................... 204 8.7.11 Niere und Harnblase..................................... 205 10.1 8.8 10.2 Angriffspunkte........................................... 227 Einleitung...................................................... 227 Formen der Exposition................................. 205 8.8.1 Berufliche Exposition.................................... 205 Schädigung der DNA und anderer 8.8.2 Umwelt........................................................... 206 zellulärer Makromoleküle........................... 8.8.3 Ernährung....................................................... 206 8.8.4 Arzneimittel.................................................... 207 10.3 Spezifische Reaktionen auf die 228 Liganden-abhängige Transkriptions faktoren .......................................................... 229 XII Inhaltsverzeichnis 10.4 11.9 Intrazelluläre Rezeptoren für toxische Verbindungen................................................ 231 Apoptose und Tumorentstehung............... 254 11.9.1 Tumorpromotion............................................ 254 11.9.2 Tumorspezifische Änderungen in der 10.4.1 Ah-(Dioxin֊)Rezeptor................................... 231 10.4.2 Östrogenrezeptoren....................................... 233 Apoptose-Regulation.................................... 255 233 11.9.3 Krebsprävention durch Naturstoffe............. 255 10.4.3 Retinoidrezeptoren........................................ 11.9.4 Tumortherapie................................................ 256 10.4.4 Peroxisomen-Proliferator-aktivierte Rezeptoren (PPAR)......................................... 10.5 234 Intrazelluläre Signaltransduktions 11.10 Schlussbetrachtung...................................... 256 12 Leber.............................................................. 258 12.1 Makroskopische Anatomie und kaskaden........................................................ 234 10.5.1 Kaskaden der Mitogen- oder Stress-aktivierten Proteinkinasen (МАРК und SAPK)... Histologie....................................................... 235 10.5.2 Fehlerhafte Aktivierung von Signalwegen 12.2 durch Hemmung der inaktivierenden Elemente........................................................ 10.6 Methoden zur Prüfung des Leberschadens............................................... 235 12.3 auf zelluläre Signalnetzwerke und 12.4 260 Einteilung der hepatotoxischen Substanzen.................................................... Konsequenzen von Xenobiotikawirkungen 258 262 Erscheinungsformen des Leberschadens.. 264 genetische Programme............................... 236 12.4.1 Akute zytotoxische Leberschäden............... 264 10.6.1 Biomarker für Exposition oder Toxizität..... 236 12.4.2 Chronische zytotoxische Leberschäden...... 274 12.4.3 Cholestatische Leberschäden....................... 277 12.4.4 Vaskuläre Leberschäden............................... 278 12.4.5 Lebertumoren................................................ 279 13 Niere.............................................................. 283 13.1 Nephron: anatomische und funktionelle 10.6.2 Überlegungen zu Dosis-Wirkungs beziehungen.................................................. 11 237 Apoptose........................................................ 239 11.1 Einleitung...................................................... 239 11.2 Apoptose und Nekrose................................ 240 11.2.1 Morphologische Charakteristika.................. 240 Einheit der Niere.......................................... 11.2.2 Nachweisverfahren für Apoptose................ 241 13.1.1 Nierenkörperchen (Glomerulus; Malpighi- 11.3 Auslöserder Apoptose................................. 242 11.4 283 Körperchen).................................................... 284 13.1.2 Nierenkanälchen (Tubuli)............................. 285 Exekution der Apoptose.............................. 242 13.1.3 Funktion der Nierenkörperchen.................. 285 11.4.1 Die Caspase- Familie..................................... 243 13.1.4 Funktion der Nierentubuli............................ 286 11.4.2 IntrinsischerApoptoseweg........................... 244 13.2 11.4.3 Todesrezeptoren und derextrinsische Apoptoseweg................................................. 11.4.4 Zelluläre Targets von Caspasen..................... 245 246 11.4.5 Phagozytose................................................... 246 11.5 Regulation der Apoptose.............................. 246 11.5.1 Die Bcl-2-Familie.......................................... 246 11.5.2 IAP-Proteine.................................................. 248 11.5.3 Die Phosphatidylinositol-3-Kinase und Pathophysiologie......................................... 287 13.2.1 Akutes Nierenversagen.................................. 287 13.2.2 Chronische Niereninsuffizienz..................... 288 13.2.3 Nephrotisches Syndrom................................ 288 13.2.4 Tubulointerstitielle Nierenerkrankungen... 288 13.3 Biotransformation und Nephrotoxizität... 288 13.4 Arzneimittelnephrotoxizität...................... 289 13.4.1 Antiinfektiva.................................................. 289 13.4.2 Antimykotika.................................................. 294 13.4.3 Virustatika...................................................... 295 13.4.4 Immunosuppressiva..................................... 296 250 13.4.5 Zytostatika...................................................... 297 251 13.4.6 Analgetika...................................................... зоо 11.7.1 Erkrankungen mit erhöhter Apoptoserate... 251 13.4.7 Röntgenkontrastmittel-Nephropathie........ З02 11.7.2 Erkrankungen mit erniedrigter Apoptoserate 13.5 Proteinkinase В.............................................. 248 11.5.4 Der Tumorsuppressor p53............................. 249 11.5.5 Weitere Regulatoren..................................... 250 11.6 11.7 11.8 Physiologische Funktionen der Apoptose Apoptose und pathologische Prozesse.... 251 Apoptose und Nekrose bei toxischen Immunologisch vermittelte Nephro pathie............................................................. 303 252 13.6 Schwermetalle............................................... зоз 11.8.1 Zytotoxische Wirkungen............................... 252 13.6.1 Blei.................................................................. 304 11.8.2 Teratogene Wirkungen.................................. 254 13.6.2 Cadmium........................................................ 305 Schädigungen............................................... Inhaltsverzeichnis 13.6.3 Quecksilber.......................................................... зоб 15.2.4 Granulozytopoese.............................................. 13.6.4 Uran....................................................................... 307 336 15.2.5 Lymphozytopoese................................................ 336 15.2.6 Thrombozytopoese............................................. 337 13.7 Ölkohlenwasserstoffe...................................... 307 13.8 Halogenierte Kohlenwasserstoffe.............. յօտ 13.8.1 Halogenalkane................................................... зов Knochenmark....................................................337 13.8.2 Halogenalkene................................................... 309 15.3.1 Stammzellenschädigung......................................337 13.8.3 Halogenaromatische Verbindungen............ 3ii 15.3.2 Reifungsstörungen.............................................. 337 14 Respirationstrakt......................................... зіз 14.1 Die Lunge als Zielorgan für inhalierte 15.3 Toxische Wirkungen auf das 15.3.3 Mechanismen der Knochenmarkschädigung 337 toxische Substanzen....................................... 14.2 15.3.4 Leukämien...............................................................338 15.4 зіз Toxische Wirkungen auf Granulozyten........ 339 15.4.1 Auslösende Stoffe und Mechanismen für Physikalische und chemische Charakteri Agranulozytosen................................................... 339 sierung von luftgetragenen Stoffen.......... 3i4 14.2.1 Gase und Dämpfe.............................................. 314 14.2.2 Aerosole............................................................... 315 14.3 Anatomie des Respirationstrakts................. 3i7 15.5.3 Genetische Enzymdefekte................................... 343 14.3.1 Extrathora kaler Bereich................................... 3i7 15.5.4 Ferrihämoglobinbildung und 14.3.2 Tracheobronchialer Bereich............................ 3i7 Methämoglobinämie............................................ 344 14.3.3 Alveolärer Bereich............................................. 317 15.5.5 Hämolyse................................................................. 351 14.4 Lungenfunktion und bronchoalveoläre 319 14.4.2 Bronchoalveoläre Lavage................................. 321 14.5 15.5.2 Schutzsysteme gegen oxidativen Stress..........341 15.6.1 Thrombozytopenie.............................................. 353 15.7 321 14.5.2 Deposition von Partikeln................................. 322 14.5.3 Elimination von Partikeln................................ 323 14.5.4 Toxikokinetisches Verhalten............................ 325 Pathobiologie des Respirationstrakts........ 326 14.6.1 Allgemeine Reaktionen auf inhalierte 15.7.1 Synthesestörungen............................................. 354 15.7.2 Disseminierte intravasale Koagulopathie (DIC)........................................................................... 355 16 Einleitung......................................................... 358 16.2 Definition von Immuntoxikologie und Immunpharmakologie....................................358 16.3 329 14.6.4 Feinstaub in der Außenluft............................ 329 Tierexperimentelle Expositionsmethoden, ззі 14.7.1 Aufbau der Inhalationsanlage....................... ззі 14.7.2 Aerosolerzeugung.............................................. 332 14.7.3 Tierexposition.................................................... 332 15 Blut und Blut bildende Organe........... зз5 15.1 Einleitung........................................................... 335 15.2 Grundzüge der Hämatopoese...................... 15.2.1 Ontogenese......................................................... 335 335 15.2.2 Differenzierung der Stammzellen.................. 335 15.2.3 Erythropoese....................................................... 336 Eigenheiten des Immunsystems und Möglichkeiten der Interferenz.......................359 Bereichen des Respirationstrakts.................. 328 14.6.3 Sensitive Populationen.................................... Immunsystem..................................... зѕѕ 16.1 327 14.6.2 Toxische Effekte in unterschiedlichen 14.7 Toxische Wirkungen auf die Blut gerinnung........................................................ 354 14.5.1 Definition der Dosis.......................................... Schadstoffe......................................................... Toxische Wirkungen auf Thrombozyten.......352 15.6.2 Hemmung der Thrombozytenfunktion............353 Aufnahme und Elimination von Xenobiotika.................................................................. 321 14.6 Toxische Wirkungen auf Erythrozyten..........340 15.5.1 Autoxidation von Hämoglobin......................... 340 15.6 Lavage.................................................................. 319 14.4.1 Lungenfunktion................................................. 15.5 16.3.1 Abgrenzung immuntoxischer Effekte von allergischen Reaktionen...................................... 359 16.3.2 Abgrenzung der immunologischen Reak tionen gegenüber Entzündungsreaktionen.. 359 16.3.3 Wechselwirkung des Immunsystems mit anderen Systemen............................................. 360 16.3.4 Mögliche Rolle von Cannabinoiden bei Immunreaktionen....................................... Збі 16.4 Komponenten und Funktionen des Immunsystems.............................................. 362 16.4.1 Besondere Bedeutung des Immunsystems. 362 16.4.2 Antigene und ihre Eigenschaften.................. 362 XIII Inhaltsverzeichnis 17.4.4 Resorption durch Shunts............................... 400 16.4.3 Angeborenes und erworbenes Immun system............................................................. 363 16.4.4 Zusammensetzung und Reaktionen des Immunsystems.............................................. 16.5 Veränderungen des Immunsystems durch Xenobiotika................................................... 16.6 363 400 17.4.6 Einfluss des Lösemittels oder Trägers.......... 400 17.4.7 Einfluss des Alters und der Lokalisation..... 400 17.4.8 Die Hautals Ausscheidungsorgan............... 401 17.4.9 Tattoos............................................................ 402 17.5 403 365 Beispiele immunsuppressiver Wirkungen beim Menschen............................................ 365 16.6.1 Ciclosporin A und ähnliche Substanzen..... 367 16.6.2 Glucocorticoïde.............................................. 17.4.5 Depotfunktion des Stratum corneum......... 368 17.5.1 Allergische und irritative Kontaktdermatitis....................................................... 369 16.6.4 UltravioletteStrahlen.................................... 370 16.6.5 Thalidomid..................................................... 371 16.6.6 Dioxine............................................................ 374 403 17.5.2 Phototoxische und photoallergische Reaktionen...................................................... 408 17.5.3 Radiodermatitis............................................. 4io 16.6.3 Antimetaboliten und alkylierende Substanzen.................................................... Hauterkrankungen durch Umweltfaktoren 17.5.4 Unerwünschte Arzneimittelreaktionen der Haut................................................................. 410 17.5.5 Sklerodermieartige Syndrome...................... 411 17.5.6 Porphyrie......................................................... 411 16.7 Überschießende oder „falsche Reaktio 17.5.7 Hypo- und Hyperpigmentierungen durch nen des Immunsystems.............................. 376 16.7.1 Überempfindlichkeitsreaktionen (Allergien) 376 Umweltsubstanzen........................................ 4ii 17.5.8 Chlorakne........................................................ 411 16.7.2 Autoantikörper und Autoimmunerkran kungen ........................................................... 16.8 Ist es sinnvoll, das Immunsystem therapeutisch zu stimulieren?................... 16.9 385 386 Tierexperimentelle Befunde zur Immun toxizität.......................................................... 387 16.9.1 Vorschläge für Testbatterien........................ 388 16.9.2 Aussagekraft von In-vitro-Versuchen......... 389 17 Kanzerogenese der Haut............................... 412 18 Auge.............................................................. 415 18.1 Einleitung...................................................... 415 18.2 Anatomie des Augapfels............................. 416 18.3 Akute Toxizität............................................... 416 18.4 Schleimhautverträglichkeit: Bewertung, Testung und Einstufung.............................. 16.10 Risikoabschätzung und Gefährdungs minimierung................................................. 17.6 416 18.4.1 Beurteilung von bereits vorliegenden 390 Informationen zur Wirkung der Substanz auf das menschliche Auge............................ 417 Haut........................................................ 392 18.4.2 Physikalisch-chemische Eigenschaften und 17.1 Einleitung...................................................... 17.2 AMgemeine Aspekte der Organtoxikologie 392 der Haut......................................................... 392 Struktur der Haut......................................... 394 17.3.1 Allgemeine Anatomie und Histologie......... 394 17.3.2 Keratinozyten................................................. 394 17.3.3 Keratin............................................................ 395 17.3.4 Lipide.............................................................. 396 17.3.5 Langerhanszelle............................................. 396 17.3.6 Melanozyten.................................................. 396 17.3.7 Basalmembran.............................................. 397 17.3.8 Korium............................................................ 397 17.3.9 Hautanhangsgebilde..................................... 397 17.3 chemische Reaktivität................................... 417 18.4.3 Analyse der Zusammenhänge zwischen 17.4 Barrierefunktion der Haut............................. 398 17.4.1 Perkutane Resorption................................... 398 17.4.2 Fremdstoffmetabolismus der Haut.............. 398 17.4.3 Einfluss der Hydratation auf die Resorption 399 chemischer Struktur und Aktivität (SAR)..... 418 18.4.4 Bewertung von In-Vitro- Prüfungen .......... 418 18.4.5 Bewertung von In-vivo-Testungen am Tier 419 18.4.6 Einstufung nach GHS..................................... 419 19 Nervensystem............................................ 423 19.1 Einführung..................................................... 423 19.2 Funktionen und Schädigungen des Nervensystems.............................................. 423 19.3 Das Nervensystem als Angriffspunkt für toxische Substanzen.................................... 424 19.3.1 Vulnerabilität................................................. 424 19.3.2 Resistenz........................................................ 425 19.3.3 Selektive Toxizität.......................................... 425 19.3.4 Blut-Hirn-Schranke...................................... 426 Inhaltsverzeichnis 19.4 19.5 19.6 Akute und chronische neurotoxische 20.5 Effekte............................................................ 426 20.5.1 Direkte toxische Beeinflussung der Funktionelle Effekte.................................... Strukturelle Schäden................................... 427 19.7 Mechanismen der Neurotoxizität.............. 429 19.7.1 19.7.2 19.7.3 19.7.4 Myelinschädigung........................................ Störungen des axonalen Transports............ Störungen der synaptischen Transmission.. Das unreife Nervensystem und Spezies differenzen ................................................... 19.8 429 43о 430 19.9 20.6 weiblichen Fertilität.................................... 456 Pränatale Toxizität und Teratogenität...... 463 20.6.1 Pränatale Mortalität..................................... 463 20.6.2 Retardierte pränatale Entwicklung............. 463 20.6.3 Die Induktion von Fehlbildungen............... 464 20.6.4 Beispiele für teratogene Wirkungen........... 470 Peri-/postnatale Manifestationen............ 432 433 434 434 20.7.2 Toxizität nach postnataler direkter Exposition...................................................... 492 20.7.3 Exposition des Säuglings über die Milch.... 495 20.8 Anwendbarkeit von In-vitro-Methoden... 497 20.9 Gefährdungsabschätzung, quantitative Aspekte und Ausblick.................................. 435 435 20.9.1 Sicherheit von Arzneimitteln....................... 20.9.2 Gefährdungsminimierung von Neurotoxische Substanzen......................... 436 „Umweltsubstanzen ................................... 19.9.1 Substanzen mit Wirkung auf den Energie stoffwechsel................................................. 19.9.2 Substanzen mit schädigender Wirkung auf Myelin-bildende Zellen............................... 19.9.3 Axonopathie erzeugende Substanzen........ 19.9.4 Neuronopathie auslösende Substanzen.... 19.9.5 Substanzen mit Wirkung auf die synaptische Transmission............................ 19.9.6 Substanzen mit Wirkung auf neuronale lonenkanäle................................................. 487 20.7.1 Postnatale Dysfunktionen nach pränataler Exposition...................................................... 488 Schädigungen............................................... 431 Tests auf Verhaltensveränderungen............ Elektrophysiologische Parameter............... Neuropathologische Methoden.................. Biochemische Methoden............................. Pharmakologische Untersuchungs methoden..................................................... 19.8.6 In-vitro-Methoden in der Neurotoxikologie 20.5.2 Direkte toxische Beeinflussung der 20.7 431 Methoden zur Prüfung auf neurotoxische 19.8.1 19.8.2 19.8.3 19.8.4 19.8.5 männlichen Fertilität................................... 456 427 19.6.1 Neuronopathie ............................................ 427 19.6.2 Axonopathie................................................. 428 Beeinflussung der Fertilität........................ 455 437 437 438 440 442 500 500 501 21 Herz-Kreislauf-System........................... 509 21.1 Kardiotoxine mit überwiegend arrhythmogenen Eigenschaften................ 509 21.1.1 Herzglykoside................................................ 510 21.1.2 Lokalanästhetika und Antiarrhythmika...... 511 21.1.3 Inhalationsanästhetika............................... 514 21.1.4 Sympathomimetische Toxine 20 Reproduktion und Entwicklung....... 447 (Amphetamine, Catecholamine, Nicotin)... 514 21.1.5 QT-lntervall-verlängernde Substanzen...... 516 21.1.6 Tier- und Pflanzentoxine mit kardialer Wirkung......................................................... 517 20.1 Einleitung...................................................... 447 21.2 20.2 Definitionen und Terminologie................. 447 21.2.1 Cocain............................................................ 20.3 Physiologische Grundlagen....................... 445 448 20.3.1 Grundzüge der Reproduktion..................... 448 20.3.2 Grundzüge der Entwicklung........................ 450 20.3.3 Beginn des menschlichen Lebens............... 450 20.4 Informationsquellen und ihre Bewertung Kardiomyopathieninduzierende Toxine.... 520 21.2.2 Alkohol (Ethanol).......................................... 521 521 523 21.2.3 21.2.4 21.2.5 21.2.6 Anthracycline und andere Zytostatika........ Targeted Therapies........................................ 525 Anabole Steroide, Wachstumshormon....... 525 Schwermetalle.............................................. 527 21.3 Toxine mit Wirkung auf das Gefäßsystem 527 21.3.1 21.Յ.2 21.3.3 21.3.4 21.3.5 Nichtsteroidale Antiphlogistika.................. Ergotalkaloide.............................................. Homocystein................................................. Schwermetalle.............................................. Andere vaskulotoxische Substanzen........... 527 527 528 450 20.4.1 Spontanraten bei Fehlbildungen und Aborten......................................................... 450 20.4.2 Tierexperimentelle Testsysteme.................. 454 20.4.3 Manifestationen einer gestörten Reproduktion oder Entwicklung................. 455 529 529 XVI Inhaltsverzeichnis 22 Transgene Nagermodelle.................... ѕзв 22.1 Einleitung...................................................... 22.2 Genereiie Methoden zur Entwicklung 24.3 Nitrierte polyzyklische aromatische Kohlenwasserstoffe (Nitro-PAK, 533 24.4 transgener Modellsysteme......................... 534 22.2.1 Ungezielte Integration................................ 535 Nitroarene)..................................................... 587 Aliphatische Kohlenwasserstoffe............... 589 24.4.1 Alkane.......................................................... 589 24.4.2 n-Hexan...................................................... 589 22.2.2 Gezielte Integration.................................... 536 24.5 22.3 Transgene Modelle für Mutagenitätsstudien........................................................... 22.4 537 594 594 24.5.2 Ethanol/Ethylalkohol................................... 595 Transgene Tiermodelle bei der Identifi 24.5.3 Propanol...................................................... zierung von Kanzerogenen......................... 539 24.5.4 Butanol/Butylalkohol.................................. 600 22.4.1 Proto-Onkogen-Modelle............................ 541 22.4.2 Tumor-Suppressorgen-Modelle................. 541 599 24.5.5 Glykolether.................................................. 601 24.6 Formaldehyd................................................. боз 24.7 Acrolein.......................................................... 607 24.8 Acrylamid....................................................... б07 anderer Fragestellungen in der Toxi 24.9 Halogenierte Kohlenwasserstoffe............. біо kologie............................................................ 543 24.9.1 Chlorierte Verbindungen............................. 610 22.4.3 Transgene Modelle als Standardmodell in der Kanzerogenitätstestung........................ 542 22.5 Alkohole.......................................................... 24.5.1 Methanol..................................................... Transgene Modeile bei der Untersuchung 24.9.2 Weitere halogenierte Lösemittel und 22.6 Ausblick.......................................................... 543 23 Mischungen chemischer Stoffe........... 546 23.1 Einführung..................................................... 546 23.2 Formen der Mischungstoxizität................. verwandte Verbindungen.......................... 617 25 Fluorchlorkohlenwasserstoffe (FCKW) 628 25.1 Prinzip der Ozondepletion und der Ozonbildung.................................................. 629 547 23.2.1 Ähnliche Wirkungsweise............................. 547 25.2 23.2.2 Unähnliche Wirkungsweise........................ 25.2.1 Toxikologie.................................................. 548 23.2.3 Wechselwirkung.......................................... 549 Kinetik der gasförmigen Verbindungen .... 629 629 26 Polychlorierte Dioxine, Furane und Biphenyle..................................................... 633 23.3.1 Studien mit ganzen Mischungen................ 551 26.1 Einleitung...................................................... 23.3.2 Komponentenbasierte Versuchsansätze.... 552 26.2 Polychlorierte Dibenzo-p- dioxine und 23.3.3 In-vivo-und In-vitro-Systeme................. 553 23.2.4 Mischexposition und Mischungstypen....... 550 23.3 551 23.4 Experimentelle Methoden......................... Regulatorische Bewertung......................... 554 23.4.1 Komponentenbasierte regulatorische Ansätze........................................................ 555 23.4.2 Generelle Bewertungsansätze.................... 556 23.4.3 Spezifische Bewertungskonzepte............... 557 Dibenzofurane............................................... бзз 26.2.1 Umweltrelevanz.......................................... 633 26.2.2 Aufnahme, Verteilung, Metabolismus und Ausscheidung.............................................. 634 26.2.3 Wirkmechanismus von Dioxinen................ бЗб 26.2.4 TCDD-Exposition höher belasteter Gruppen. 638 26.2.5 Akute und chronische Toxizität................... 638 23.5 Schlussbetrachtung...................................... 559 26.2.6 Spezielle Toxikologie................................... 24 Kohlenwasserstoffe............................. 26.3 24.1 5бо Aromatische Kohlenwasserstoffe............... 560 24.1.1 Benzol......................................................... 560 24.1.2 Toluol........................................................... 566 24.1.3 EthylbenZOl................................................. 569 24.1.4 Xylol............................................................. 571 24.1.5 Ethenylbenzol/Styrol................................... 24.2 572 Polyzyklische aromatische Kohlenwasser stoffe (PAK)..................................................... 573 633 640 Polychlorierte Biphenyle (PCB).................. 643 26.3.1 Umweltrelevanz.......................................... 643 26.3.2 Chemie und chemische Eigenschaften...... 643 26.3.3 Aufnahme, Verteilung, Metabolismus und Ausscheidung.............................................. 644 26.3.4 Akute Toxizität............................................ 647 26.3.5 Chronische Toxizität.................................... 648 26.3.6 Spezielle Toxikologie................................... 652 Inhaltsverzeichnis 27 27.1 Pflanzenschutzmittel und Biozid produkte............................................... 659 Einführung.................................................... 659 28.5 Gesamtbelastung des Organismus mit endokrinen Modulatoren.......................... 714 28.6 Additive, synergistische oder interaktive Effekte von endokrinen Modulatoren...... 716 27.1.1 Regulatorische Toxikologie der Biozide und Pflanzenschutzmittel................................... 660 27.1.2 Klassifikation der Biozide und Pflanzen schutzmittel ................................................... 661 27.2 Fungizide...................................................... Regulatorische Aktivitäten und Methodenentwicklung.............................. 28.7.1 USA - Endocrine Disruptor Screening 717 Program....................................................... 717 28.7 661 27.2.1 Dlthiocarbamidsäure-Derivate.................... 663 27.2.2 Benzimidazole............................................... 666 27.2.3 Azole............................................................... 668 27.2.4 Strobilurine.................................................... 670 27.2.5 Dicarboxlmide............................................... 671 28.7.2 EU - Community Strategy for Endocrine Disruptors................................................... 717 28.7.3 OECD - Conceptual Framework................... 717 28.7.4 Methodenentwicklungen........................... 717 28.8 27.2.6 Weitere fungizide Wirkstoffgruppen........... 672 27.3 Herbizide....................................................... 673 29 27.3.1 Chlorphenoxycarbonsäure-Derivate........... 674 27.3.2 Bipyridylium-Derivate.................................. 676 27.3.3 Chloracetanilid-Verbindungen.................... 678 27.3.4 Triazin-Derivate............................................ 679 27.3.5 Harnstoff-Derivate........................................ 680 27.3.6 Weitere herbizide Wirkstoffgruppen........... 681 29.1 Bewertung der endokrinen Modulatoren offene Fragen und Risikoabschätzung.... 718 Aromatische Amine, Nitroaromaten und heterozyklische aromatische Amine.................................................... 723 Aromatische Amine.................................... 723 29.1.1 Chemische Eigenschaften, Vorkommen...... 723 29.1.2 Aufnahme, Verteilung, Metabolismus, Ausscheidung.............................................. 725 Insektizide.................................................... 683 29.1.3 Akute und chronische Toxizität................... 729 27.4.1 Chlorkohlenwasserstoff-Insektizide........... 685 29.1.4 Spezielle Toxikologie................................... 729 27.4.2 Organophosphate......................................... 689 Nitroaromaten........................................... 730 27.4 27.4.3 Carbamat-Insektizide................................... 691 27.4.4 Pyrethroide.................................................... 692 27.4.5 Weitere Insektizidwirkstoffgruppen........... 695 28 702 Endokrine Modulatoren..................... 28.1 Einleitung und Definition.......................... 28.2 Wirkungsmechanismen der endokrinen 702 29.2 29.2.1 Chemische Eigenschaften, Vorkommen................................................ Ausscheidung............................................. 730 29.2.3 Akute und chronische Toxizität.................. 730 29.2.4 Spezielle Toxikologie................................... 732 Heterozyklische aromatische Amine........ 733 703 29.3 28.2.1 Direkte Rezeptorbindung............................. 703 29.3.1 Vorkommen................................................ 28.2.2 Indirekte Wirkung auf die Steroidrezeptoren 703 29.3.2 Metabolismus, Aktivierung, Ausscheidung, Modulatoren................................................. 28.3 Grundlagen der Toxizität von endokrinen Modulatoren................................................. 704 28.3.1 Reproduktionstoxizität................................ 704 28.3.2 Kanzerogenität.............................................. 705 28.3.3 Immuntoxizität............................................. 707 28.3.4 Verhaltensneurologische Toxizität.............. 707 28.3.5 Ökotoxizität................................................... 708 28.4 708 Substanzen................................................... 28.4.1 Phytohormone............................................... 709 28.4.2 Mykoöstrogene.............................................. 711 28.4.3 Xenohormone............................................... 711 28.4.4 Substanzen mit indirekter Wirkung............ 713 28.4.5 Synthetische/steroidale Östrogene.............. 714 730 29.2.2 Aufnahme, Verteilung, Metabolismus, 733 Biomonitoring............................................ 734 29.3.3 Mutagenität, Kanzerogenität..................... 735 30 N-Nitrosoverbindungen..................... 738 30.1 Chemische Eigenschaften, Vorkommen und Expositionssituation.......................... 738 30.2 Aufnahme, Verteilung und Ausscheidung............................................. 744 30.3 Metabolismus und Mechanismen der Toxizität...................................................... 30.3.1 Nitrosamide................................................ 30.3.2 Nitrosamine................................................ 744 30.3.3 Adduktbildung........................................... 747 745 746 xvu XVIII Inhaltsverzeichnis ЗОЛ Akute und chronische Toxizität..... 749 33 Fasern und Nanopartikel...................... 30.5 Reproduktionstoxizität.................. 749 33.1 Mineralische Fasern...................................... 842 33.1.1 Asbest: Vorkommen und Exposition............ 842 30.6 Immuntoxizität................................ 749 30.7 Mutagenität..................................... 750 30.8 Kanzerogenität................................ 750 31 Metalle....................................... 754 31.1 Einführung....................................... 754 31.1.1 Kinetik von Metallen...................... 754 33.1.2 Künstliche Mineralfasern: Vorkommen und Exposition......................... 843 31.1.2 Therapeutisches Konzept bei 31.2 84i Metallintoxikationen...................... 755 Aluminium........................................ 756 31.2.1 Chemische Eigenschaften, 33.1.3 Toxikokinetik von Fasern............................... 845 33.1.4 Mechanismen der Fasertoxizität - das Faserparadigma............................................. 846 33.1.5 Erkrankungen nach Asbeststaubexposition 849 33.1.6 Erkrankungen nach Exposition gegenüber künstlichen Mineralfasern........................... 849 33.1.7 Tierexperimentelle Ergebnisse nach einer Faserexposition.............................................. 851 33.1.8 Bewertung...................................................... 853 33.2 854 Vorkommen, Verwendung............... 756 31.3 Arsen................................................. 759 33.2.1 Zusammensetzung und Struktur.................. 854 31.4 Blei.................................................... 765 33.2.2 Tierexperimentelle Studien mit p-Aramid .. 855 31.5 Cadmium.......................................... 770 31.6 Chrom................................................ 776 31.7 Kupfer............................................... 778 Organische Fasern.......................................... 33.2.3 Tierexperimentelle Studien mit Poly olefinen.......................................................... 856 33.2.4 Tierexperimentelle Studien mit Kohlen stofffasern ...................................................... 856 33.2.5 Tierexperimentelle Studien mit anderen 31.8 Nickel................................................ 782 31.9 Quecksilber...................................... 784 31.10 Platinmetalle.................................. 790 33.3 31.10.1 Palladium....................................... 791 33.3.1 Zusammensetzung und Struktur von 31.10.2Platin und weitere Platinmetalle.... 792 organischen Fasern........................................ 856 Synthetische Nanopartikel......................... 856 Nanopartikeln................................................ 857 33.3.2 Zusammensetzung und Struktur von 31.11 Plutonium........................................ 794 Nanofasern - CNT........................................... 858 31.12 Thallium........................................... 799 33.3.3 Anwendungen und Exposition.................... 859 31.13 Uran.................................................. 803 33.3.4 Toxikologische Prinzipen der Nanopartikel. 860 31.14 Zinn................................................... 806 33.3.5 Tierexperimentelle Studien mit Kohlen- 32 Gasförmige Verbindungen.... 814 32.1 Einführung...................................... 814 stoffnanoröhrchen......................................... 862 32.2 Kohlenmonoxid.............................. 814 32.3 Kohlendioxid.................................. 819 32.4 Cyanverbindungen........................ 820 32.5 Schwefelwasserstoff...................... 828 32.6 Phosphorwasserstoff, Phosphide 830 33.3.6 Ergebnisse aus tierexperimentellen Studien mit Nanofasern.............................................. 864 33.3.7 Bewertung...................................................... 865 34 34.1 Chemische und biologische Kampf stoffe............................................................. 870 Chemische Kampfstoffe.............................. 870 34.1.1 Einleitung....................................................... 870 34.1.2 Phosphororganische Verbindungen........... 874 32.7 Stickstoffwasserstoffsäure, Azide 831 32.8 Stickstoffoxide................................ 832 34.1.4 Organische Arsenverbindungen................... 888 32.8.1 Distickstoffmonoxid...................... 833 34.1.5 Augenreizstoffe.............................................. 892 32.8.2 Stickstoffmonoxid.......................... 833 32.8.3 Stickstoffdioxid.............................. 834 32.9 836 Ozon................................................. 34.1.3 Alkylanzien..................................................... 883 34.2 Biologische Kampfstoffe................................ 895 34.2.1 Einleitung....................................................... 895 34.2.2 Toxine als biologische Kampfstoffe............. 896 Inhaltsverzeichnis 35 Tabakkonsum: Aktives und passives Rauchen............................................... 911 37 35.1 Einführung.................................................. 911 37.1 Einführung.................................................. . 976 35.2 Chemie des Zigarettenrauchs.................. 912 37.2 Gesetzliche Regelungen zur 35.3 Nicotin.......................................................... 919 35.4 Herz-Kreislauf-Erkrankungen................. 922 37.3 35.5 Chronisch obstruktive Lungenerkran kungen...................................................... 923 37.3.1 Anforderungen............................................ . 977 37.3.2 Exposition..................................................... . 978 Kosmetische Produkte und InhaltsStoffe........................................................... . 976 Sicherheit von Kosmetika......................... . 976 Toxikologische Sicherheitsbewertung von kosmetischen Produkten.................... 977 35.6 Schwangerschaftskomplikationen.......... 923 37.3.3 Rohstoffqualität........................................... . 980 35.7 Krebs......................................................... 923 37.3.4 Alternative Ansätze zu Tierversuchen........ . 981 35.8 Biomonitoring zur Tabakrauchexposition 927 37.4 Kosmetische Produkte............................... 981 35.9 Passivrauchen............................................. 929 37.4.1 Kosmetische Reinigungsmittel................... 981 35.10 Raucherentwöhnung................................. 932 37.4.2 Hautpflegemittel.......................................... 983 37.4.3 Sonnenschutzmittel.................................... 984 37.4.4 Dekorative Kosmetika.................................. 985 37.4.5 Deodorants und Antitranspirante.............. 986 37.4.6 Haarfarben und Blondlerungsmittel......... 987 37.4.7 Produkte zur Umformung der Haare: 35.11 Risikominderung und alternative Formen des Tabakkonsums..................... 934 35.12 Zusammenfassung................................... 936 36 Rauschmittel....................................... 937 36.1 Einführung............................................... 937 36.2 Psychostimulanzien................................... 938 36.2.1 Amphetamin und Derivate......................... 938 36.2.2 Cocain und Crack.......................................... 941 36.3 Entaktogene................................................ 943 36.3.1 3,4-Methylendioxymethamphetamin (MDMA; Ecstasy) und Derivate.................... 943 36.4.1 Psychedelika................................................ 947 Mescalin........................................................ 947 36.4.2 Myristicin und Elemicin (Muskatnuss)....... 949 36.4.3 Lysergsäurediethylamid (LSD-25; LSD)...... 950 36.4 36.4.4 Dimethyltryptamin (DMT), Diethyltrypt- Haar-Well-/Glättungsmittel....................... 991 37.4.8 Haarspray...................................................... 992 37.4.9 Mundpflege- und Mundhygieneprodukte (Zahnpasta, Mundwasser)........................... 993 37.4.10 Parfüm, Eau de Toilette, Rasierwasser/ Aftershave..................................................... 995 37.5 Besondere Inhaltsstoffe............................ 995 37.5.1 Konservierungsmittel.................................. 995 37.5.2 Anfärb efarbstoffe......................................... 995 37.5.3 Riechstoffe.................................................... 996 37.5.4 UV-Absorber................................................. 999 38 Kunststoffe.......................................... 1004 38.1 Einleitung.................................................... 1004 38.2 Monomere.................................................... 1004 38.2.1 Monomere mit ungesättigten Bindungen.. 1004 amin (DET), Dipropyltryptamin (DPT) und 5 - Hyd roxyd imethyltryptamin (B ufóte nin) 36.4.5 952 Psilocybin und Psilocin („magic mushrooms )................................ 953 Salvia divinorum (Atzeken-Salbei)............ 955 Ketamin........................................................ 956 Phencyclidin (PCP)....................................... 957 36.4.9 Lachgas (N20)............................................... 36.4.10 Gamma-Hydroxybutyrat(GHB).................. 958 36.4.6 36.4.7 36.4.8 960 36.4.11 Schnüffelstoffe............................................. 36.4.12 Atropin, Scopolamin, Hyoscyamin (Nacht 961 schattengewächse) ..................................... 36.4.13 Muscimol und Ibotensäure (Fliegenpilz)... 962 963 36.5 Zentral dämpfend wirkende Substanzen Qfib 36.5.1 Opiate/Opioide............................................. 36.5.2 Cannabinoide............................................... 970 Qf U 38.2.2 Monomere mit reaktionsfähigen Endgruppen........................................................ 1011 38.3 Polymere....................................................... 1014 38.4 Hilfsstoffe und Zusatzstoffe...................... 1016 38.4.1 Stabilisatoren............................................... 1016 38.4.2 Weichmacher................................................ 1017 38.4.3 Gleitmittel..................................................... 1018 38.4.4 Flammschutzmittel...................................... 1018 38.4.5 Sonstige Hilfs- und Zusatzstoffe................. 1020 38.5 Besondere Aspekte..................................... 1020 38.5.1 Kunststoffe in Bedarfsgegenständen........ 1020 38.5.2 Kunststoffe als medizinische Implantate... 1020 XIX XX Inhaltsverzeichnis 38.5.В Recycling.......................................................1021 41.3 Extrazellulär wirkende Toxine.................. 1106 Poren bildende Toxine................................. 1106 38.5.4 Abbau von Kunststoffen.............................. 1021 41.3.1 38.5.5 Grenzwerte.................................................... 1022 41.3.2 Toxine mit Ligandenaktivität...................... 1Ю8 39 Strahlungen...............................................1023 41.4 Intrazellulär wirkende Toxine................... 1109 39.1 Einleitung.................................................... 1023 41.4.1 Struktur und zelluläre Aufnahme.............. 1109 39.2 41.4.2 Intrazelluläre Wirkmechanismen............... 1110 Ionisierende Strahlung.............................. 1024 41.4.3 ADP-ribosylierende Toxine.......................... ilio 39.2.1 Physik der Strahlungen............................... Ю24 41.4.4 Glucosyltransferasen.................................... 1117 39.2.2 Molekulare Strahlenbiologie....................... 1025 41.4.5 Deamidasen...................................................nie 39.2.3 Zelluläre Strahlenbiologie...........................1034 41.4.6 Transaminasen.............................................. 1118 41.4.7 Adenylylcyclasen.......................................... 1118 41.4.8 Proteasen...................................................... 1119 41.4.9 RNAsen (Glykosidasen)................................. 112З 39.2.4 Strahlenpathologie...................................... 1035 39.2.5 Inkorporierte Radionuklide.........................1037 39.2.6 Ermittlung des strahlenbedingten Risikos. 1041 41.4.10 DNAsen (DNA-degradierende Toxine).......... 1123 39.3 Nicht-ionisierende Strahlung....................1045 39.3.1 Ultraviolettes Licht......................................... 1045 39.3.2 Sonstige Strahlen............................................1049 40 Naturstoffe.................................................. 1053 40.1 Einleitung...................................................... 1053 40.2 Tierische Gifte............................................... 1053 40.2.1 Aquatische Gifttiere........ .............................. 1054 40.2.2 Terrestrische Gifttiere................................... 1057 40.3 Protozoen- und Algentoxine..................... 1066 40.4 Pilzgifte........................................................... 1068 42.1.1 40.4.1 Ascomycetentoxine........................................1068 42.1.2 Innere Exposition......................................... 1126 40.4.2 Basidiomycetentoxine.................................. 1077 42.1.3 Effektmonitoring............................................1126 40.5 Pflanzliche Gifte........................................... 1080 42.1.4 Anwendung des HBM.................................... 1128 40.5.1 Pflanzengifte mit Reizwirkung auf den 42.1.5 Analysen in biologischem Material............. изо Magen-Darm-Trakt........................................Ю8І 42.1.6 Hämoglobin-Bindung als Dosimeter.......... 1132 40.5.2 Pflanzengifte mit Wirkung auf das Herz....1086 42.1.7 DNA-Addukte als Biomarker für geno- 40.5.3 Pflanzengifte mit toxischer Wirkung auf 41.4.11 Vakuolisierendes Zytotoxin (VacA)von Helicobacter pylori.........................................112З 41.5 Bakterielle Toxine als zellbiologische Werkzeuge......................................................1124 41.6 Therapeutischer Einsatz von bakteriellen Toxinen...........................................................1125 42 Biomonitoring............................................1126 42.1 Expositionskontrolle durch Human Biomonitoring (HBM)................................... 1126 Äußere Exposition......................................... 1126 tOXiSChe Stoffe............................................... 1134 die Leber......................................................... 1087 42.2 Biologisches Effekt-Monitoring................. 1135 Pflanzengifte mit toxischer Wirkung auf 42.2.1 Chromosomenaberrationen (CA).................. изб die Nieren.......................................................1088 42.2.2 Mikrokerne (MN)............................................. изб 40.5.5 Hä matotoxische Pflanzengifte.................... 1088 42.2.3 OMICS-Methoden........................................... 1137 40.5.6 Pflanzengifte mit neurotoxischer und 42.2.4 Risikobewertung am Beispiel der 40.5.4 myotoxischer Wirkung.................................. 1089 40.5.7 Pflanzengifte mit hypnotischen und Phthalate unter Verwendung des HBM.......1137 42.2.5 Konzept der Biomonitoring Equivalents (BE) 1138 43 Wasser........................................................... 1142 43.1 Bedeutung des Wassers für den psychotropen Wirkungen.............................. 1093 40.5.8 Zytotoxische Pflanzengifte............................1095 40.5.9 Hautreizende und allergisierende Pflanzengifte.................................................. 1096 40.5.10 Kanzerogene und tumorfördernde Pflanzengifte.................................................. 1098 41 Bakterielle Toxine..................................... 1104 41.1 Einleitung...................................................... 1104 41.2 Einteilung bakterieller Toxine.................... 1104 Menschen..................................................... 1142 43.2 Gesetzliche Grundlagen für Trinkwasser. 1142 43.3 Kontamination des Wassers....................... 1142 43.3.1 Fremdstoffe im Trinkwasser und im Verteilungssystem.......................................... 1143 43.3.2 Fremdstoffe im Oberflächenwasser............. 1145 43.3.3 Fremdstoffe im Grundwasser....................... 1146 Inhaltsverzeichnis 43.4 43.5 Einfluss der Boden- und Sediment- 45.5 eigenschaften auf die Schadstoff- 45.5.1 Pflanzenschutzmittelrückstände............... im Verteilung im Grundwasser..................... . 1146 45.5.2 Schwermetalle (Quecksilber, Cadmium, Blei) im Bioverfügbarkeit und 45.5.3 Dioxine und polychlorierte Biphenyle (PCB) 1172 Bioakkumulation..................................... . 1147 43.5.1 Bioverfügbarkeit...................................... 43.5.2 Bioakkumulation...................................... . 1147 43.6 Mikrobiologische Anforderungen........... . 1147 43.6.1 Gefährdung der menschlichen Gesundheit 45.6 . 1147 durch mikrobiologische Risikofaktoren.... . 1147 43.7 teilung der Wasserqualität........................ 1148 Trinkwasseraufbereitung.......................... . 1149 43.8.1 Herkunft des Rohwassers zur Lebensmittel aus gentechnisch veränderten Organismen............................ 1172 45.7 Neuartige Lebensmittel und Lebens 45.7.1 Nahrungsergänzungsmittel.......................... 1173 mittelzutaten („Novel Foods ).................. 1173 45.8 Lebensmittelinfektionen und -Intoxikationen............................................ im Weiterführende Parameter zur Beur- 43.8 45.9 Nanopartikel................................................. 1175 46 Regulatorische Toxikologie: Grundzüge, Testverfahren und Einrichtungen............................ Tri n kwa sse rge wi n n u ng.............................. . 1149 43.8.2 Rückstände in Lebensmitteln................... 1171 Ablaufund Methoden der 1176 Trinkwasseraufbereitung............................ . 1149 46.1 Historischer Rückblick..................................1176 43.9 Badegewässer............................................. 1150 46.2 Prinzipielle Konzepte................................... 1177 43.9.1 EU-Badegewässerrichtlinie......................... 1150 46.3 Risikobewertung......................................... 1178 43.10 Risikobewertung (risk assessment)......... 1150 46.3.1 Identifizierung und Charakterisierung der schädlichen Wirkungen................................ H78 44 Umwelttoxikologie................................ 1153 44.1 Begriffsbestimmung.................................. 1153 44.2 Verhalten von Chemikalien in der Umwelt 1154 44.3 Interaktionen zwischen Chemikalien und Organismen......................................... 1156 44.4 Regulierung von Chemikalien in Umweltkompartimenten......................................... 1157 46.3.2 Abschätzung der Aufnahme durch den 46.3.3 Charakterisierung und Menschen...................................................... 1180 Quantifizierung des Risikos.......................... 1181 46.4 Einstufung und Kennzeichnung................ nez 46.5 Regulatorische Instrumentarien.............. 1182 46.5.1 Chemikaliengesetz (ChemG)......................... 1183 46.5.2 Bundesimmissionsschutzgesetz (BImSchG) . 1183 46.5.3 Gesetz über die Beförderung gefährlicher 45 Lebensmittelinhaltsstoffe................... 1161 45.1 Einführung.................................................. 1161 45.2 Lebensmittelzusatzstoffe, technische 46.5.4 46.5.5 Kontaminantenverordnung.......................... 1185 45.2.1 Hilfsstoffe und Aromen............................. 1162 Farbstoffe..................................................... 1163 46.5.6 Trinkwasserverordnung.................................H85 Süßungsmittel.............................................. 1163 Konservierungsmittel.................................. 1165 46.5.7 Bedarfsgegenständeverordnung..................1185 45.2.3 46.5.8 Arzneimittelrecht......................................... 1185 45.2.4 Antioxidanzien............................................ 1166 45.3 Natürlich vorkommende Lebensmittel- Güter (siehe auch Einstufung und Kenn zeichnung) ..................................................... 1184 45.2.2 46.6 ........................................ 1166 Glykosidalkaloide......................·.·................. 1166 45.3.2 45.3.3 Cyanogène Glykoside.................................. 1166 Hormonell wirksame Substanzen.............. 1167 45.3.5 Marine Toxine (Phykotoxine)...................... 1168 Mykotoxine................................................... 1169 45.3.6 Aristolochiasäuren....................................... 1169 45.4 Hitze-induzierte Reaktionsprodukte...... 1170 45.3.4 Prüfmethoden für Anmeldungen und Zulassungen.................................................. ii86 tnvinp 45.3.1 Lebensmittelrecht........................................ 1184 Allgemeine Betrachtungen........................... ii86 46.6.2 Prüfmethoden................................................ 1190 46.7 Behörden und Ausschüsse, die mit der Regulation von chemischen Stoffen befasst sind................................................... 1203 EU-lnstitutionen........................................... 1203 46.7.2 Nationale Einrichtungen............................... 1204 46.7.3 Wissenschaftliche Gremien........................... 1205 XXI XXII Inhaltsverzeichnis 47 In-vitro- und In-silico-Methoden... 1207 47.1 Bedeutung in der Toxikologie.................. 1207 47.2 Das „BR-Konzept von Russel und Burch. 1210 47.3 Testsysteme..................................................1212 47.3.1 Molekulare und biochemische Methoden. 1212 47.3.2 Zell- und Gewebekulturen......................... 1212 47.3.3 Nutzung vorhandener Daten........................1213 47.3.4 Teststrategien und Adverse Outcome Pathways........................................................ 12 із 47.4 47.4.1 49.2.4 Toxikologische Relevanz von verschiedenen Gruppen von Agenzien..................................1236 49.3 Grundprinzipien pharmakologisch toxikologischer Wirkungen......................... 1236 49.3.1 Exposition, Aufnahme in den Organismus, mögliche Wirkung.......................................... 1237 49.3.2 Dosisabhängigkeit einer toxikologischen Wirkung............................... 12З8 Was ist ein Gift?............................................ 1243 Adressierung toxischer Effekte und 49.3.4 Placebo-Effekte und Toxikophobie........... 1244 Mechanismen................................................1214 49.4 Aspekte und Probleme bei der Risiko Hautverträglichkeit: ätzende und 47.4.2 Hautverträglichkeit: Phototoxizität............. 1214 47.4.3 Hautsensibilisierende Wirkung....................1215 47.4.4 Schleimhautverträglichkeit: Prüfung am Auge................................................................ 1215 47.4.5 Akute orale Toxizitätsprüfung..................... 1215 47.4.6 Organtoxizität................................................ 1216 47.4.7 Genotoxizität und Kanzerogenität.............. 1216 47.4.8 Reproduktionstoxizität................................ 1217 47.4.9 Biokinetische Methoden...............................1217 48 Präventive Gefährdungsminimierung....... 1234 49.3.3 reizende Wirkungen......................................1214 47.5 49.2.3 abschätzung...................................................1246 49.4.1 Schritte bei der toxikologischen Risiko abschätzung....................................................1246 49.4.2 Probleme bei epidemiologischen Unter suchungen zur Toxikologie...........................1247 49.4.3 Referenzdaten und historische Kontrollen 1253 49.5 Aspekte und Probleme bei der Gefähr 49.5.1 Toxizität als „intrinsische Eigenschaft dungsminimierung...................................... 1256 eines Agens..................................................... 1256 49.5.2 Grundlagen und Strategie der toxikolo 49.5.3 Arten der Extrapolation bei einer toxiko 49.5.4 Typen von Untersuchungen als Grundlage Schlussbewertung........................................1218 Toxizitätsäquivalente und ihre Anwendung im Rahmen der Risiko abschätzung.........................................1220 48.1 Toxikologie und Wirkungsmechanismus. 1220 48.2 Struktur-Wirkungs-Beziehung und die Ableitung von Toxizitäts gischen Gefährdungsminimierung............ 1258 logischen Gefährdungsminimierung........ 1258 für eine Gefährdungsminimierung........... 1262 49.5.5 Unterschiedliche Beurteilung von Arznei mitteln und „Umweltagenzien .................. 1262 49.5.6 Klassifizierung von „Umweltagenzien äquivalenten (TEFs).................................... 1221 48.3 Anwendung von TEFs................................. 1221 48.4 Grenzen des TEF-Konzepts für die nach ihrem toxikologischen Potenzial...... 1262 49.5.7 Prädiktiver Wert von Testsystemen, Sensitivität und Spezifität, Validierung von Testsystemen........................................... 1264 Risikoabschätzung....................................... 1222 48.4.1 Bandbreite der Äquivalenzwerte................. 1222 48.4.2 Nichtadditive Wechselwirkung bei PCBs.... 1222 48.5 Dioxine versus natürliche Ah-Rezeptoragonisten...................................................... 1224 49 49.1 49.2 Möglichkeiten der Risikoabschätzung und der präventiven Gefährdungs minimierung....................................... 1228 49.5.9 Speziesvergleich pathophysiologischer Daten auf der Basis der Körperoberfläche. 1267 49.5.10 Speziesvergleich auf der Basis kinetischer Daten.............................................................1267 49.5.11 Spezielle Probleme bei einigen Typen toxikologischer Effekte................................ 1268 50 Toxikologie in der Arbeitsmedizin 1277 Risikoabschätzung oder präventive 50.1 Toxikologisch begründete Grenzwerte 1277 50.2 Kanzerogenität............................................ 128О 50.3 Sensibilisierende Wirkungen.................... 1280 Definition von Gefährdung und Risiko in der Toxikologie.............................................. 1229 49.2.2 Kontroverse Resultate bei verschiedenen Spezies und Geschlechtern........................... 1266 Einleitung......................................................1228 Gefährdungsminimierung..........................1229 49.2.1 49.5.8 Risikoabschätzung für den Menschen....... 1230 50.4 Systemische Toxizität nach Hautresorption 1280 Inhaltsverzeichnis 50.5 Gefährdung in der Schwangerschaft.......1281 50.6 Keimzellmutagene.......................................... 1281 51.4.3 Regelungen zur Luftreinhaltung in 51.4.4 Störfallbeurteilungswerte............................. 1316 Deutschland................................................... 1316 50.7 Suszeptibilität - Empfindlichkeiten........ 1281 50.8 Latenzzeit.......................................................... 1282 51.5 Innenraumluft..................................................ізі7 50.9 Aktuelle Situation und Ausblick..................1283 51.6 Lebensmittel und Trinkwasser.................... 1324 51 Grenzwerte, Richtwerte, 51.6.1 Übersicht, Zuständigkeiten in der EU und in den Mitgliedsstaaten................................ 1324 Empfehlungen.............................................. 1284 51.6.2 51.1 Einleitung......................................................... 1284 Bl.2 Toxikologische Basisdaten zur Beschrei 51.6.3 Rückstände (Pflanzenschutzmittel, Tierarzneimittel)............................................ 1324 Lebensmittelzusatzstoffe..............................1325 bung des Stoffrisikos......................................1284 51.6.4 Kontaminanten.............................................. 1325 51.2.1 Referenzdosen, Referenzkonzentrationen. 1284 51.6.5 Acrylamid........................................................1326 51.2.2 Quantitative Risikoschätzungen zu krebs 51.6.6 Radioaktive Stoffe.......................................... 1333 erzeugenden Stoffen.................................... 1296 51.6.7 Trinkwasser.....................................................іззз 51.6.8 Mineral- und Tafelwasser............................. 1336 51.7 Bedarfsgegenstände und kosmetische 51.3 Arbeitsplatz.......................................................1297 51.3.1 Arbeitsplatzgrenzwerte und Gefahrenein Mittel................................................................. 1336 stufungen ѴОП ArbeitSStoffen..................... 1297 51.3.2 51.3.3 Biomonitoring von Arbeitsstoffen.............. 1310 51.7.1 Bedarfsgegenstände..................................... іззб Wirkstärke krebserzeugender Stoffe und 51.7.2 Kosmetische Mittel.........................................1341 Exposition-Risiko-Beziehungen (ERB) - 51.8 Interne Belastung des Menschen............. 1342 51.9 Grund- und Oberflächenwasser, Boden.. i35i ein neues Konzept zur Risikominimierung am Arbeitsplatz............................................. 1312 51.9.1 Grundwasser................................................. 1351 Außenluft...........................................................1313 51.9.2 Oberflächenwasser....................................... 1351 51.4.1 Luftqualitätsleitliniender WHO..................... 1313 51.9.3 Boden............................................................ 1351 51.4 51Л.2 Luftq u a I itätsri chtl і n ien der EU.....................1314 Vergiftungszentralen und Informationsquellen.... 1358 Sachregister.................................................................... 1363
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