Analyse der onkogenen Eigenschaften von [PML-RAR-Alpha] in der akuten Promyelozyten-Leukämie:
Gespeichert in:
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| Format: | Abschlussarbeit Buch |
| Sprache: | German |
| Veröffentlicht: |
2015
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| Online-Zugang: | Inhaltsverzeichnis |
| Beschreibung: | IV, 93 Bl. Ill., graph. Darst. 30 cm |
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| adam_text | ANALYSE DER ONKOGENEN EIGENSCHAFTEN
VON PML-RARA IN DER
AKUTEN PROMYELOZYTEN-LEUKAEMIE
DISSERTATION
ZUR ERLANGUNG DER WUERDE DES DOKTORS DER NATURWISSENSCHAFTEN
DER FAKULTAET FUER MATHEMATIK, INFORMATIK UND NATURWISSENSCHAFTEN,
DES FACHBEREICHS BIOLOGIE,
DER UNIVERSITAET HAMBURG
VORGELEGT VON
DIPLOM BIOCHEMIKERIN
KATHARINA VICTORIA KORF
AUS HAMBURG
HAMBURG, FEBRUAR 2015
HTTP://D-NB.INFO/1071061968
INHALTSVERZEICHNIS
1 ZUSAMMENFASSUNG 1
2 ABSTRACT 2
3 EINLEITUNG 3
3.1 DIE AKUTE PROMYELOZYTEN-LEUKAEMIE 3
3.1.1 DIE APL IST GEKENNZEICHNET DURCH DIE EXPRESSION DES PML-RARA
FUSIONSPROTEINS 4
3.1.2 DIE T(15;17) TRANSLOKATION 5
3.2 APL PATHOGENESE 6
3.2.1 DER RETINSAEURE-REZEPTOR A 6
3.2.2 DAS PROMYELOZYTEN-LEUKAEMIE PROTEIN 8
3.2.2.1 PML KERNSTRUKTUREN 9
3.3 THERAPIE VON APL MIT ARSENTRIOXID UND RETINSAEURE 10
3.3.1 THERAPIE MIT ARSENTRIOXID 11
3.3.2 THERAPIE MIT RETINSAEURE 11
3.4 MAUSMODELLE IN DER APL-FORSCHUNG 12
3.5 MURINES PML-RARA - EIN EXPERIMENTELLES ONKOPROTEIN 13
4 ZIELSETZUNG 15
5 MATERIAL 16
5.1 BIOLOGISCHES MATERIAL 16
5.1.1 BAKTERIEN 16
5.1.2 ZELLLINIEN 16
5.1.3 VERSUCHSTIERE 16
5.2 MEDIEN UND REAGENZIEN 17
5.2.1 MEDIEN UND REAGENZIEN FUER DIE ZELLKULTUR 17
5.2.2 MEDIEN UND REAGENZIEN FUER BAKTERIENKULTUREN 17
5.3 ANTIKOERPER 18
5.3.1 PRIMAERE ANTIKOERPER 18
5.3.2 SEKUNDAERE ANTIKOERPER 19
5.4 ENZYME 19
5.5 PLASMIDE 20
5.5.1 EXPRESSIONSPLASMIDE 20
5.5.2 PLASMIDE FUER Y-RETROVIRALE PARTIKEL 20
5.6 OLIGONUKLEOTIDE 20
5.6.1 OLIGONUKLEOTIDE FUER DIE MUTAGENESE 20
5.6.2 OLIGONUKLEOTIDE FUER DIE SEQUENZIERUNG 21
INHALTSVERZEICHNIS
5.7 CHEMIKALIEN, REAGENZIEN UND VERBRAUCHSMATERIAL 21
5.8 KITS 22
5.9 GERAETE 22
5.10 PUFFER UND STAMMLOESUNGEN 23
6 METHODEN 24
6.1 ZELLBIOLOGISCHE METHODEN 24
6.1.1 KULTIVIERUNG VON ADHAERENTEN ZELLEN UND SUSPENSIONSZELLEN 24
6.1.2 EINFRIEREN UND AUFTAUEN VON ZELLEN 24
6.1.3 TRANSFEKTION 25
6.1.4 VIRUSPRODUKTION 25
6.1.5 TRANSDUKTION 25
6.1.6 IMMORTALISIERUNGS-ASSAY 26
6.1.7 REPORTERGEN-ASSAY 27
6.1.8 ZELLANALYSE MITTELS DURCHFLUSSZYTOMETRIE (FACS) 28
6.2 MOLEKULARBIOLOGISCHE METHODEN 28
6.2.1 PCR UND PCR-PRODUKTAUFREINIGUNG 28
6.2.2 RESTRIKTIONSVERDAU UND GELEXTRAKTION 28
6.2.3 LIGATION 29
6.2.4 * MUTAGENESE 29
6.2.5 TRANSFORMATION VON BAKTERIEN 29
6.2.6 PLASMIDISOLATION 30
6.2.7 SEQUENZIERUNG 30
6.3 PROTEINBIOCHEMISCHE METHODEN 30
6.3.1 HERSTELLUNG VON GESAMTZELLEXTRAKT 30
6.3.2 SDS-POLYACRYLAMID-GELELEKTROPHORESE (SDS-PAGE) 31
6.3.3 WESTERN BLOT 31
6.3.4 IN VITRO TRANSKRIPTION UND TRANSLATION VON PROTEINEN 31
6.3.5 KO-IMMUNPRAEZIPITATION 31
6.4 FLUORESZENZMIKROSKOPIE 32
6.4.1 FIXIERUNG DER ZELLEN 32
6.4.2 INDIREKTE IMMUNFLUORESZENZ 32
6.4.3 STATISTISCHE AUSWERTUNG 32
6.5 IN VIVO VERSUCHE 33
6.5.1 ERYTHROZYTENLYSE 33
6.5.2 BLUTAUSSTRICH 33
6.5.3 PRAEPARATION VON KNOCHENMARK UND MILZ 33
6.5.4 PARAFFINEINBETTUNG VON GEWEBEN 34
II
INHALTSVERZEICHNIS
6.5.5 HAEMALAUN UND EOSIN-FAERBUNG VON GEWEBESCHNITTEN 34
7 ERGEBNISSE .....35
7.1 HERSTELLUNG VON MUTANTEN IN UNTERSCHIEDLICHEN FUNKTIONELLEN DOMAENEN
VON MPR 36
7.2 UNTERSUCHUNG DER ONKOGENEN EIGENSCHAFTEN DER MPR-MUTANTEN IM
VERGLEICH ZUM WILDTYP 38
7.2.1 DER RING-FINGER UND DIE DIMERISIERUNGSDOMAENE SIND FUER DIE MPR
INDUZIERTE
REPRESSION NOTWENDIG 39
7.2.2 LOKALISATION VON MPR UND DESSEN MUTANTEN IN DER ZELLE UND DEREN
EINFLUSS
AUF DIE AUFLOESUNG DER PML NBS 40
7.2.3 EINFLUSS DER UNTERSCHIEDLICHEN FUNKTIONELLEN DOMAENEN AUF DIE
IMMORTALISIERUNGSFAEHIGKEIT VON MPR IN VITRO 44
7.3 WEITERE UNTERSUCHUNGEN DER EIGENSCHAFTEN DER MPR-MUTANTEN 49
7.3.1 DIE MUTATION EINZELNER DOMAENEN INAKTIVIERT DIE
PML-DAXX-ATRX-KOMPLEX
AUFLOESENDE WIRKUNG VON MPR IN DEN ZELLEN 49
7.3.2 WEITERGEHENDE CHARAKTERISIERUNG VON MPR UND DEN MPR-MUTANTEN IM
WESTERN BLOT 51
7.3.3 UNTERSUCHUNG DER VERRINGERTEN STABILITAET DER H74A- UND
L297P-MUTANTEN MIT
DEM PROTEASOM-INHIBITOR MG132 54
7.3.4 UNTERSUCHUNG DER PROTEIN-PROTEIN-INTERAKTIONEN VON MPR UND DESSEN
MUTANTEN 55
7.4 IN VIVO UNTERSUCHUNGEN ZUR LEUKAEMOGENESE DER RING-FINGER MUTANTE 57
7.4.1 ABLAUF DES IN VIVO EXPERIMENTES UND KOMPLIKATIONEN 58
7.4.2 BLUTABNAHMEN UND ENTWICKLUNG DER ZAHL DER GFP POSITIVEN ZELLEN IM
BLUT.. 59
7.4.3 UEBERLEBENSRATE UND NACHWEIS DER LEUKAEMIE 60
7.4.4 PHAENOTYPISIERUNG DER ERHALTENEN LEUKAEMIEN 63
8 DISKUSSION 66
8.1 MUTATIONEN IM RING-FINGER UND DER DIMERISIERUNGSDOMAENE FUEHREN ZU
PARALLELEN EFFEKTEN 66
8.1.1 DAS LAUFVERHALTEN VON MPR IM SDS-GEL DEUTET AUF EINE ROLLE DER
RING-
FINGER DOMAENE IN DER SELBSTASSOZIATION VON MPR HIN 66
8.1.2 DIE H74A- UND L297P-MUTATION VERHINDERT DIE SUMOYLIERUNG VON MPR
67
8.1.3 DER RING-FINGER UND DIE DIMERISIERUNGSDOMAENE SIND FUER DIE MPR
INDUZIERTE
REPRESSION NOTWENDIG 68
8.2 DAS ONKOGENE POTENTIAL VON HPR VARIIERT IN UNTERSCHIEDLICHEN
MAUSSTAEMMEN 69
INHALTSVERZEICHNIS
8.3 DIE AUFLOESUNG DER PML NBS KORRELIERT MIT DER
IMMORTALISIERUNGSFAEHIGKEIT
IN VITRO 70
8.4 UEBERPRUEFUNG DER IN VITRO ERGEBNISSE DURCH RETROVIRALE EXPRESSION UND
LEUKAEMOGENESE IN VIVO 72
8.5 AUSBLICK 72
9 LITERATUR 73
10 ANHANG 83
10.1 ABKUERZUNGEN 83
10.2 ABBILDUNGSVERZEICHNIS 87
10.3 TABELLENVERZEICHNIS 89
10.4 PUBLIKATIONEN UND PRAESENTATIONEN 91
10.5 DANKSAGUNGEN 92
10.6 EIDESSTATTLICHE VERSICHERUNG 93
IV
|
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