Einfluss des Adipositas-QTL Nob3 auf die Entstehung von Typ-2-Diabetes in schlanken und adipösen Mausmodellen:
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2014
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1 EINLEITUNG 1
1.1 DER DIABETES MELLITUS 1
1.1.1 DEFINITION, EPIDEMIOLOGIE UND KLASSIFIKATION 1
1.1.2 DIE PATHOGENESE DES TYP-2-DIABETES 2
1.1.2.1 EXOGENE FAKTOREN 2
1.1.2.2 ADIPOSITAS-ASSOZIIERTE INSULINRESISTENZ ALS HAUPTRISIKOFAKTOR
DES TYP-2-
DIABETES 4
1.1.2.3 JSS-ZELLDYSFUNKTION ALS FOLGE VON GLUCO- UND LIPOTOXIZITAET 6
1.1.2.4 JSS-ZELLPROLIFERATION ALS KOMPENSATION DES TYP-2-DIABETES 8
1.2 ERFORSCHUNG DER GENETISCHEN URSACHEN DES TYP-2-DIABETES 10
1.2.1 IDENTIFIZIERUNG VON HUMANEN DIABETESGENEN 10
1.2.2 IDENTIFIZIERUNG VON TYP-2-DIABETESGENEN IN DER MAUS 11
1.2.2.1 DIE MAUS ALS MODELLORGANISMUS 11
1.2.2.2 IDENTIFIZIERUNG DES ADIPOSITAS-QTL NOB3 13
1.3 DIE ROLLE DES ADIPOSITASGENS INTERFERON ACTIVATED GENE 202B
(IFI202B) FUER
DIE DIABETESENTSTEHUNG 14
1.4 ZIELSETZUNG DER ARBEIT 16
2 MATERIAL UND METHODEN 17
2.1 MATERIAL 17
2.1.1 VERSUCHSTIERE 17
2.1.2 PLASMIDVEKTOREN 17
2.1.3 ADENOVIREN 18
2.1.4 ENZYME UND ANTIKOERPER 18
2.1.5 SYNTHETISCHE OLIGONUKLEOTIDE 19
2.1.6 MEDIEN, PUFFERUND LOESUNGEN 19
2.2 TIEREXPERIMENTELLE METHODEN 19
2.2.1 HALTUNGSBEDINGUNGEN UND MAUSDIAETEN 19
2.2.2 PHAENOTYPISCHE CHARAKTERISIERUNG 20
2.2.2.1 BESTIMMUNG DES KOERPERGEWICHTS UND DER
KOERPERZUSAMMENSETZUNG....20
2.2.2.2 BESTIMMUNG DER KOERPERLAENGE 20
HTTP://D-NB.INFO/1074197798
2.2.2.3 MESSUNG DES ENERGIEUMSATZES 20
2.2.2.4 MESSUNG DER NAHRUNGS- UND FLUESSIGKEITSAUFNAHME 21
2.2.2.5 MESSUNG DER MOTORISCHEN AKTIVITAET 21
2.2.2.6 MESSUNG DER REKTALEN KOERPERTEMPERATUR 22
2.2.2.7 BESTIMMUNG DER BLUTGLUCOSEKONZENTRATION 22
2.2.2.8 ORALER GLUCOSETOLERANZTEST 22
2.2.2.9 INSULINTOLERANZTEST 22
2.2.2.10 BESTIMMUNG DER INSULINSENSITIVITAET NACH FASTEN UND POSTPRANDIAL
23
2.2.2.11 BESTIMMUNG DER LIPOLYSERATE 23
2.2.2.12 TOETUNG UND ORGANENTNAHME 23
2.2.3 BESTIMMUNG VON FREIEN FETTSAEUREN, TRIGLYCERIDEN, CHOLESTERIN UND
HORMONE..
24
2.2.3.1 BESTIMMUNG VON FREIEN FETTSAEUREN IM PLASMA 24
2.2.3.2 BESTIMMUNG VON TRIGLYCERIDEN UND GLYCEROL IM PLASMA 24
2.2.3.3 BESTIMMUNG VON LEBERTRIGLYCERIDEN 24
2.2.3.4 INDIREKTE BESTIMMUNG VON LEBERGLYKOGEN 25
2.2.3.5 BESTIMMUNG VON PLASMAINSULIN 25
2.2.3.6 BESTIMMUNG VON INSULIN AUS DEM PANKREAS 25
2.2.3.7 BESTIMMUNG VON ADIPONEKTIN 26
2.2.3.8 BESTIMMUNG VON LEPTIN 26
2.3 ZELLBIOLOGISCHE METHODEN 26
2.3.1 MIN6-ZELLEN 26
2.3.1.1 AUSSAAT UND KULTIVIERUNG 27
2.3.1.2 TRANSIENTE TRANSFEKTION MITTELS LIPOFECTAMIN 27
2.3.1.3 BESTIMMUNG DER ZELLPROLIFERATION MITTELS BRDU-LNKORPORATION 28
2.3.1.4 ADENOVIRUS-BASIERTE INFEKTION DER MIN6-ZELLEN (TRANSDUKTION) 28
2.3.2 LANGERHANS-INSELN ALS PRIMAERZELLKULTUR 29
2.3.2.1 ISOLATION VON LANGERHANS-INSELN 29
2.3.2.2 GLUCOSE-STIMULIERTE INSULINSEKRETION IN LANGERHANS-INSELN 29
2.4 MOLEKULARBIOLOGISCHE METHODEN 30
2.4.1 ISOLATION UND AUFREINIGUNG GENOMISCHER DNA AUS MAUSSCHWAENZEN 30
2.4.2 ISOLATION VON GENOMISCHER DNA AUS LANGERHANS-INSELN 30
2.4.3 ISOLATION UND AUFREINIGUNG VON GESAMT-RNA AUS MURINEM GEWEBE
MITTELS
QIAZOL*-REAGENZ 30
2.4.4 ISOLATION UND AUFREINIGUNG VON GESAMT-RNA AUS MURINEM GEWEBE
MITTELS
TRIZOL*-REAGENZ 31
2.4.5 ISOLATION DER GESAMT-RNA AUS LANGERHANS-INSELN 31
2.4.6 ISOLATION VON GESAMT-RNA AUS MIN6-ZELLEN 31
2.4.7 ERSTSTRANG CDNA-SYNTHESE 31
2.4.8 POLYMERASE-KETTENREAKTION (POLYMERASE CHAIN REACTION, PCR) 31
2.4.8.1 PCR ZUR AMPLIFIZIERUNG GENOMISCHER DNA 32
2.4.8.2 QUANTITATIVE REAL-TIME-PCR (QRT-PCR) 32
2.4.9 AUFTRENNUNG VON DNA MITTELS AGAROSEGELELEKTROPHORESE 33
2.4.10 AUFREINIGUNG VON DNA-FRAGMENTEN 33
2.4.11 DNA-SEQUENZIERUNG 33
2.4.12 RNA-SEQUENZIERUNG (RNA-SEQ.) 33
2.5 BIOCHEMISCHE METHODEN 34
2.5.1 HERSTELLUNG VON GEWEBEEXTRAKTEN 34
2.5.2 HERSTELLUNG VON GESAMTZELLLYSATEN 34
2.5.3 PROTEINBESTIMMUNG 34
2.5.4 WESTERN BLOT 34
2.5.4.1 WESTERN BLOT ZUR ADIPONEKTINBESTIMMUNG IM PLASMA 35
2.6 IMMUNZYTOCHEMISCHE UND HISTOLOGISCHE METHODEN 35
2.6.1 IMMUNZYTOCHEMIE NACH BRDU-LNKORPORATION 35
2.6.2 HISTOLOGISCHE FAERBUNG VERSCHIEDENER GEWEBESCHNITTE DURCH
HAEMATOXYLIN-
EOSIN (HE) 36
2.6.3 IMMUNHISTOCHEMISCHE FAERBUNG VON INSULIN UND GLUCAGON 37
2.6.4 MORPHOMETRISCHE AUSWERTUNG DER FAERBUNGEN 38
2.7 STATISTISCHE DATENANALYSE UND GRAPHISCHE DARSTELLUNG DER ERGEBNISSE
...38
2.8 GENOMISCHE ANALYSEN 39
3 ERGEBNISSE 40
3.1 PHAENOTYPISCHE CHARAKTERISIERUNG DER MAUSLINIE NOB3.14 40
3.1.1 ENTWICKLUNG VON KOERPERGEWICHT, -ZUSAMMENSETZUNG UND -GROSSE 40
3.1.2 DIE ROLLE DES NOB3.14 IN DER ENERGIEHOMOEOSTASE 41
3.1.2.1 NOB3.14 VERMITTELT EINE ERHOEHTE FUTTERAUFNAHME NACH EINER
ZWOELFSTUENDIGEN FASTENPERIODE 41
3.1.2.2 NOB3.14 ERHOEHT DEN RESPIRATORISCHEN QUOTIENTEN 42
3.1.2.3 NOB3.14 FUEHRT NICHT ZU EINER VERAENDERTEN KOERPERTEMPERATUR 43
3.1.2.4 NOB3.14 VERMITTELT EINE ERHOEHTE FREIWILLIGE KOERPERLICHE
AKTIVITAET 44
3.1.3 VERAENDERTE ADIPOZYTENFUNKTION UND -DIFFERENZIERUNG ALS WEITERE
URSACHEN DER
VERMEHRTEN FETTAKKUMULATION IN NOB3.74
W/W
-MAEUSEN 45
3.1.3.1 DIE ROLLE DES NOB3.14 FUER DEN LIPIDSTOFFWECHSEL 46
3.1.3.2 VERAENDERUNG DER ADIPOZYTENDIFFERENZIERUNG DURCH DEN NOB3.14 48
3.1.3.3 ERHOEHTE ADIPONEKTINEXPRESSION IN NOB3.74
W/W
-TIEREN 52
3.1.4 NOB3.14 VERMITTELTE TRIGLYCERIDAKKUMULATION IN DER LEBER 53
3.1.5 EINFLUSS DES NOB3.14 AUF DIE GLUCOSEHOMOEOSTASE 54
3.1.5.1 NOB3.14 BEDINGT EINE MODERATE INSULINRESISTENZ 55
3.1.5.2 KEINE BEEINFLUSSUNG DER /3-ZELLINTEGRITAET DURCH DEN NOB3.14 57
3.1.5.3 NOB3.14 BEEINTRAECHTIGT DIE INSULINSENSITIVITAET PERIPHERER GEWEBE
58
3.2 IDENTIFIKATION VON KANDIDATENGENEN FUER DEN TYP-2-DIABETES 60
3.2.1 TRANSKRIPTOMANALYSE VON INSELN DIABETESSENSITIVER UND -RESISTENTER
MAEUSE .61
3.2.2 EINORDNUNG DIFFERENTIELL EXPRIMIERTER GENE IN ZELLULAERE SIGNALWEGE
61
3.2.3 PROJEKTION DIFFERENTIELL EXPRIMIERTER GENE AUF DIABETES- UND
ADIPOSITAS-QTL64
3.3 VALIDIERUNG AUSGEWAEHLTER KANDIDATENGENE FUER TYP-2-DIABETES 66
3.3.1 DIE ROLLE DES INTERFERON-ACTIVATED GENE 202B (IFI202B) FUER DIE
SS-ZELLFUNKTION 67
3.3.2 ZUR ROLLE DES LEFT-RIGHT DETERMINATION FACTOR 1 (LEFTYL) ALS
DIABETESGEN 68
3.3.2.1 UNTERSUCHUNGEN ZUR URSACHE DES EXPRESSIONSUNTERSCHIEDS VON
LEFTYL... 69
3.3.2.2 EINFLUSS VON LEFTYL AUF DIE SS-ZELLPROLIFERATION 74
3.3.3 DATENBANK-BASIERTE SEQUENZANALYSE WEITERER IM QTL LOKALISIERTER
DIFFERENTIELL
EXPRIMIERTER GENE 75
3.3.4 VERGLEICH DIFFERENTIELL EXPRIMIERTER MAUSGENE MIT HUMANEN
DIABETESGENEN,
DIE IN GW AS IDENTIFIZIERT WURDEN 77
4 DISKUSSION 80
4.1 DER PHAENOTYP DER NOB3.14-MAUSLINIE 80
4.1.1 DER EINFLUSS DES NOB3.14 AUF DIE KOERPERZUSAMMENSETZUNG 80
4.1.2 NOB3.14 VERMITTELTE VERAENDERUNGEN DER ENERGIEHOMOEOSTASE ALS
URSACHE DER
VERSTAERKTEN FETTAKKUMULATION 82
4.1.3 MOLEKULARE URSACHEN DER VERMEHRTEN FETTAKKUMULATION 83
4.1.3.1 DER NOB3.14 BEEINTRAECHTIGT INSULINABHAENGIG DIE LIPOLYSE 84
4.1.3.2 DER NOB3.14 TREIBT DIE DIFFERENZIERUNG DER ADIPOZYTEN 85
4.1.3.3 DER NOB3.14 VERMITTELT HOEHERE ADIPONEKTINKONZENTRATIONEN IM
PLASMA ... 86
4.1.4 DER NOB3.14 MODIFIZIERT DEN LIPIDSTOFFWECHSEL DER LEBER 87
4.1.5 MODERATER EINFLUSS DES NOB3.14 AUF DIE GLUCOSEHOMOEOSTASE 89
4.2 VERAENDERTE SIGNALWEGE IN INSELN DIABETESSUSZEPTIBLER UND
-RESISTENTER
MAEUSE ZUR KLAERUNG DER PATHOPHYSIOLOGIE 90
4.2.1 INDUKTION DES ZELLZYKLUS UND DES GLUTATHIONMETABOLISMUS IN INSELN
DER
DIABETESRESISTENTEN B6-OB/OB-MAUS 91
4.2.2 VERAENDERTE ZELLADHAESION UND MODIFIZIERUNG DER EXTRAZELLULAEREN
MATRIX IN
INSELN DER DIABETESSUSZEPTIBLEN NZO-MAUS 93
4.3 DIE ABHAENGIGKEIT DER DIABETESSENSITIVITAET VON IFI202B UND LEFTYL 94
4.3.1 DER INHIBIERENDE EINFLUSS DES IFI202B AUF DIE /S-ZELLPROLIFERATION
94
4.3.2 LEFTY1-VERMITTELTE INDUKTION DER SS-ZELLPROLIFERATION 95
4.3.2.1 EXPRESSIONSANALYSE DES LEFTYL-GENS 95
4.3.2.2 LEFTYL ALS REGULATOR DER /3-ZELIPROLIFERATION 97
4.3.3 MOEGLICHE ROLLE WEITERER DIFFERENTIELL EXPRIMIERTER GENE AUF DIE
DIABETESENTSTEHUNG 99
4.4 VALIDIERUNG VON DIFFERENTIELL EXPRIMIERTEN INSELGENEN DER MAUS MIT
IN
GWAS-IDENTIFIZIERTEN HUMANEN DIABETESGENEN 100
5 ZUSAMMENFASSUNG 103
6 LITERATURVERZEICHNIS 105
7 ANHANG
120
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