Therapeutische Implikationen molekularer Defekte in humanen Lymphomen:
Gespeichert in:
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| Format: | Abschlussarbeit Buch |
| Sprache: | German |
| Veröffentlicht: |
Berlin
2014
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| adam_text | INHALTSVERZEICHNIS
INHALTSVERZEICHNIS I
ABKUERZUNGSVERZEICHNIS V
ABBILDUNGSVERZEICHNIS VII
TABELLENVERZEICHNIS X
ZUSAMMENFASSUNG 1
ABSTRACT 3
1 EINLEITUNG 5
1.1 DAS KLASSISCHE HODGKIN-LYMPHOM 6
1.1.1 HRS-ZELLEN UND IHRE HERKUNFT 7
1.1.2 DER VERLUST DES B-ZELL-PHAENOTYPS 8
1.1.3 DEREGULIERTE SIGNALWEGE IM HL 10
1.2 DAS UBIQUITIN-SYSTEM 14
1.2.1 PDLIM2 ALS E3 PROTEIN LIGASE 15
1.3 DAS ANAPLASTISCHE
GROSSZELLIGE LYMPHOM 17
1.3.1 PATHOGENESE DES ALCL 18
1.3.2 DIE BEDEUTUNG DER T(2;5)-TRANSLOKATION IN DER PATHOGENESE DES ALCL
19
1.4 CD74 22
1.4.1 CD74 ALS SIGNALMOLEKUEL 25
1.4.2 CD74 ALS THERAPEUTISCHES ZIEL 25
1.5 ZIELSTELLUNG DER ARBEIT 26
2 MATERIAL UND METHODEN 28
2.1 MATERIAL 28
2.1.1 ANTIKOERPER 28
2.1.1.1 ANTIKOERPER FUER WESTERN BLOT-ANALYSE 28
2.1.1.2 ANTIKOERPER FUER FACS-ANALYSE 28
2.1.1.3 ANTIKOERPER FUER ZELLKULTUR 28
2.1.2 CHEMIKALIEN 28
2.1.3 GERAETE 29
2.1.4 KITS 30
I
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2.1.5 PLASMIDE, SIRNA UND BAC KLONE 30
2.1.6 PUFFER 31
2.1.7 REAGENZIEN, REKOMBINANTE PROTEINE UND ENZYME 32
2.1.8 VERBRAUCHSMATERIALIEN 33
2.1.9 ZELLLINIEN 33
2.2 METHODEN 34
2.2.1 ZELLBIOLOGISCHE METHODEN 34
2.2.1.1 ZELLKULTUR HUMANER ZELLLINIEN 34
2.2.1.2 TRANSIENTE TRANSFEKTION HUMANER ZELLLINIEN 34
2.2.1.3 DURCHFLUSSCYTOMETRIE 35
2.2.1.4 .ZELLSORTIERUNG 36
2.2.1.5 BEHANDLUNG VON ZELLEN MIT UNTERSCHIEDLICHEN MOLEKUELEN UND
ANTIKOERPERN 36
2.2.1.6 AUFREINIGUNG CD4-POSITIVER T-ZELLEN 38
2.2.1.7 MIKROSKOPIE 38
2.2.2 RNA 38
2.2.2.1 RNA-PRAE
PARATION 38
2.2.2.2 CDNA-SYNTHESE 38
2.2.2.3 SEMI-QUANTITATIVE UND QUANTITATIVE PCR 38
2.2.2.4 FICTION-ANALYSEN 40
2.2.2.5 MICROARRAY-EXPERIMENTE 41
2.2.3 DNA 42
2.2.3.1 KLONIERUNGEN 42
2.2.3.2 SEQUENZIERUNGEN ,. 45
2.2.4 PROTEIN 46
2.2.4.1 PRAEPARATION VON GESAMTPROTEIN UND TRITONLYSE-EXTRAKTEN 46
2.2.4.2 SDS-PAGE, WESTERN BLOT UND WESTERN BLOT-ANALYSE 46
2.2.4.3 IMMUNHISTOCHEMIE 47
2.2.5 FUNKTIONELLE ASSAYS 47
2.2.5.1 PROLIFERATIONSASSAYS 47
2.2.5.2 REPORTERGENSTUDIEN 48
2.2.6 ANALYSE DES DNA-METHYLIERUNGSSTATUS 49
2.2.7 BIOINFORMATISCHE ANALYSEN 50
2.2.8 STATISTISCHE ANALYSEN 51
3 ERGEBNISSE 52
3.1 PDLIM2 IN HUMANEN LYMPHOMEN 52
II
3.1.1 ANALYSE DER PDLIM2-EXPRESSION IN HRS-, ALCL- UND DLBCL-ZELLLINIEN
52
3.1.2 IN DER HRS-ZELLLINIE L1236 WIRD EINE PDUM2 FRAMESHIFT-MUTANTE
EXPRIMIERT 60
3.1.3 ANALYSE VON DELETIONEN DES PDLIM2-GENS IN HL-PRIMAERFAELLEN 62
3.1.4 DIE ABERRANTE METHYLIERUNG DES PDI//W2-PROMOTORS IN HRS- UND
ALCL-ZELLLINIEN 63
3.1.5 DIE PDLIM2-REKONSTITUTION FUEHRT ZU EINEM WACHSTUMSARREST :66
3.1.6 GENEXPRESSIONSANALYSEN VON L591-ZELLEN NACH PDLIM2-REKONSTITUTION
70
3.1.1 ETABLIERUNG EINES TET-ON-/TET-OFF-SYSTEMS ZUR WEITEREN
UNTERSUCHUNG DER BEDEUTUNG
VON PDLIM2 FUER DAS HL 74
3.1.2 PDLIM2-HERUNTERREGULATION IN NH-ZELLEN 76
3.1.3 EINFLUSS DER PDZ.//W2-HERUNTERREGULATION AUF DIE TRANSKRIPTIONEILE
AKTIVITAET VON
NF-KB
UND AP-1 77
3.2 DEREGULIERTE EXPRESSION BRUCHPUNKTNAHER GENE
IM ALCL 79
3.2.1 ANALYSE DER SPARC MRNA-EXPRESSION IM ALCL 81
3.2.2 BEHANDLUNG VON ALCL-ZELLLINIEN MIT CC-5013 (LENALIDOMID) 82
3.2.3 ANALYSE DER CSF1R MRNA-EXPRESSION IM ALCL 84
3.2.4 VERRINGERTE VIABILITAET VON ALCL-ZELLLINIEN NACH BEHANDLUNG MIT
CYC10268 84
3.2.5 ANALYSE DER CD74-EXPRESSION IM ALCL 85
3.2.6 DIE OBERFLAECHENEXPRESSION VON CD44 IM ALCL 88
3.2.7 CD74-EXPRESSION IM PRIMAEREN ALCL 89
3.2.8 STIMULATION MIT RHMIF BZW. BEHANDLUNG MIT DEM MIF-INHIBITOR ISO-1
VERAENDERT DIE
PROLIFERATIONSRATE BZW. VIABILITAET VON ALCL-ZELLLINIEN NICHT 90
3.2.9 UNTERSUCHUNGEN ZUM MECHANISMUS DER ABERRANTEN CD74-EXPRESSION IM
ALCL 92
3.2.9.1 ANALYSEN ZUR CD74-PROMOTOR- UND INTRONISCHEN ENHANCER-AKTIVITAET
92
3.2.9.2 SEQUENZIERUNG DER SEQUENZ, DIE FUER DAS ER-RETENTIONSSIGNAL
CODIERT 96
3.2.10 EINE CD74-EXPRESSION IN NON-ALCL-ZELLLINIEN RESULTIERT IN KEINEM
UEBERLEBENSVORTEIL...97
3.2.11 APOPTOSEINDUKTION IN ALCL-ZELLLINIEN DURCH EINEN CD74-ANTIKOERPER
102
3.2.12 UNTERSUCHUNGEN ZUM MECHANISMUS DER APOPTOSEINDUKTION DURCH A-CD74
106
3.2.12.1 ANALYSE DER PARPL-SPALTUNG 106
3.2.12.1 NACHWEIS AKTIVER CASPASE-3 107
3.2.12.2 MICROARRAY-BASIERTE GENEXPRESSIONSANALYSE 108
3.2.13 ADDITIVE APOPTOSEINDUKTION DURCH A-CD74 UND CHEMOTHERAPEUTIKA 111
3.2.14 SYNERGISTISCHE APOPTOSEINDUKTION DURCH A-CD74 UND A-CD95 113
3.2.15 ADDITIVE APOPTOSEINDUKTION DURCH A-CD74 UND CRIZOTINIB 116
3.2.16 ANALYSE DER MRNA-EXPRESSION DER HLA-KLASSE II-GENE UND CIITA IN
ALCL-ZELLLINIEN... 117
III
3.2.17 ANALYSE DER CD74-EXPRESSION IM HL 119
4 DISKUSSION 122
4.1 DIE ROLLE VON PDLIM2
IN HUMANEN LYMPHOMEN 122
4.1.1 DIE DEREGULIERTE EXPRESSION VON PDLIM2 IN HL UND ALCL 122
4.1.2 DIE BEDEUTUNG VON PDLIM2FUERDAS HL 124
4.1.3 ETABLIERUNG EINES INDUZIERBAREN EXPRESSIONSSYSTEMS ZUR WEITEREN
AUFARBEITUNG DER
BEDEUTUNG VON PDLIM2 IM HL UND ALCL 126
4.2 DIE DEREGULATION BRUCHPUNKTNAHER GENE
UND IHRE THERAPEUTISCHEN KONSEQUENZEN IM ALCL
128
4.2.1 DIE DEREGULATION VON SPARC IM ALCL UND
DARAUS RESULTIERENDE THERAPEUTISCHE
KONSEQUENZEN 129
4.2.2 DIE DEREGULATION VON CSF1R IM ALCL UND DARAUS RESULTIERENDE
THERAPEUTISCHE
KONSEQUENZEN 130
4.2.3 DIE ABERRANT ERHOEHTE CD74-EXPRESSION IM ALCL 131
4.2.4 CD74 ALS ZIELSTRUKTUR FUER DIE THERAPIE DES ALCL 133
ANHANG 138
DANKSAGUNG 141
ERKLAERUNG 142
BIBLIOGRAPHIE 143
IV
|
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