Immunchemische Untersuchungen zur Darstellung und Charakterisierung von monoklonalen Antikörper-Zytostatika-Konjugaten:
Gespeichert in:
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1990
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INHALTSVERZEICHNIS
VERZEICHNIS DER ABKUERZUNGEN. VI
1. EINLEITUNG UND PROBLEMSTELLUNG. 1
1.1 STAND DER FORSCHUNG DER KREBSTHERAPIE MIT MONOKLONALEN ANTIKOERPERN:
PERSPEKTIVEN, MOEGLICHKEITEN UND PROBLEME. 6
1.1.1 THERAPEUTISCHER EINSATZ VON UNMODIFIZIERTEN ANTIKOERPERN. 9
1.1.2 RADIOMARKIERTE ANTIKOERPER FUER DIAGNOSE UND THERAPIE. 10
1.13 IMMUNKOQJUGATE ZUR TUMORTHERAPIE. 11
1.13.1 DER ZYTOTOXISCHE WIRKSTOFF. 11
1.13.2 HETEROBIFUNKTIONELLE KOPPLUNGSREAGENTIEN. 14
12
DAS ANTITUMORPROTEIN NEOCARZINOSTATIN. 16
13.1 STRUKTUR UND WIRKUNGSMECHANISMUS. 16
133 SPEKTROSKOPISCHE EIGENSCHAFTEN DES NCS-CHROMOPHORS. 23
133 BIOLOGISCHE UND PHARMAKOLOGISCHE WIRKUNG VON NCS. 23
13.4 PERSPEKTIVEN FUER NEOCARZINOSTATIN BEIM DRUG-TARGETING
MIT MONOKLONALE^ ANTIKOERPERN. 24
13 DAS GLYKOPEPTIDANTIBIOTIKUM BLEOMYCIN: STRUKTUR UND WIRKUNGS
MECHANISMUS, KLINISCHE RELEVANZ. 25
1.4 DIE VERWENDETEN MONOKLONALEN ANTIKOERPER. 26
13 PROBLEMSTELLUNG. 27
2. EXPERIMENTELLER TEIL: MATERIAL UND METHODEN. 28
2.1 CHEMIKALIEN. 28
22
GERAETE UND MESSSYSTEME. 29
23.1 FAST PROTEIN LIQUID CHROMATOGRAPHIE (FPLC) UND
HIGH PRESSURE LIQUID CHROMATOGRAPHIE (HPLC). 29
233 CHROMATOGRAPHIESAEULEN UND TRENNMEDIEN. 29
BIBLIOGRAFISCHE INFORMATIONEN
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223 GERAETE FUER DIE GELELEKTROPHORESE. . 31
22.4 OPTISCHE MESSSYSTEME: UV/VIS-SPEKTRALPHOTOMETER
UND FLUORESZENZSPEKTROMETER. 31
223 BETA- UND GAMMA-SZINTILLATIONSZAEHLER. 32
22.6 ZENTRIFUGEN. 32
23 BIOCHEMISCHE UND IMMUNCHEMISCHE METHODEN. 33
23.1 ISOLIERUNG UND REINIGUNG DES ANTITUMORPROTEINS NEOCARZINOSTATIN. 33
23.1.1 ANIONENAUSTAUSCHCHROMATOGRAPHIE. 33
23.1.2 HYDROPHOBE CHROMATOGRAPHIE. 34
2.3.1.3 METHANOLEXTRAKTION DES NCS-CHROMOPHORS;
AUFARBEITUNG VON APO-NCS. 35
23.1.4 REVERSED PHASE CHROMATOGRAPHIE ZUR TRENNUNG
VON NATIVEM UND INAKTIVEM NCS-CHROMOPHOR. 35
232 ISOLIERUNG UND REINIGUNG POLY- UND MONOKLONALER ANTIKOERPER. 36
23.2.1 AFFINITAETSCHROMATOGRAPHISCHE ISOLIERUNG VON
IGG-ANTIKOERPERN UNTERSCHIEDLICHER SUBKLASSEN. 36
23.2.2 REINIGUNG VON IGM-ANTIKOERPERN. 38
233 DARSTELLUNG UND CHARAKTERISIERUNG VON KONJUGATEN AUS
MONOKLONALEN ANTIKOERPERN UND NEOCARZINOSTATIN. 39
23.3.1 DARSTELLUNG VON KONJUGATEN MIT SPDP. 39
2.33.2 DARSTELLUNG VON KONJUGATEN MIT SMCC. 40
2.3.33 DARSTELLUNG VON KONJUGATEN MIT NHSIA. 41
2.33.4 ISOLIERUNG UND CHARAKTERISIERUNG DER ANTIKOERPER-NCS-KONJUGATE. 42
23.4 DARSTELLUNG UND CHARAKTERISIERUNG VON KONJUGATEN AUS
MONOKLONALEN ANTIKOERPERN UND BLEOMYCIN. 48
23.5 BIOLOGISCHE UND BIOCHEMISCHE METHODEN ZUR ABSCHAETZUNG
DER SUBSTITUTIONSRATE DER ANTIKOERPER-ZYTOSTATIKA-KONJUGATE. 49
23.5.1 HEMMHOF-TEST. 49
23.5.2 FLUORESZENZSPEKTROSKOPIE. 50
2.3.53 MESSUNG DER DNA-STRANGBRUCHAKTIVITAET. 51
23.6 BIOCHEMISCHE VERFAHRUNG ZUR TESTUNG DER BINDUNGSAKTIVITAET,
DER SERUMSTABILITAET UND DER ZYTOTOXIZITAET DER KONJUGATE . 52
23.6.1 BESTIMMUNG DER ANTIKOERPER-BINDUNGSAKTIVITAET
MIT ELISA UND FACS-ASSAY. 52
II
23.6.2 DURCHFAEHRUNG DER IN VITRO-ZYTOTOXMTAETSTESTS. 55
23.6.3 MESSUNG DER SERUMSTABILITAET DER KONJUGATE. 56
23.7 PHARMAKOKINETISCHE STUDIEN MIT ANTIKOERPER-NCS-
KOQJUGATEN. 56
23.7.1 RADIOAKTIVE MARKIERUNG VON ANTIKOERPERN UND NCS
MIT DER IODOGEN-METHODE. 56
23.7.2 DURCHFUEHRUNG DER BIODISTRIBUTIONSUNTERSUCHUNGEN. 57
233 WEITERE PROTEINCHEMISCHE ARBEITEN. 58
23.8.1 BIOTINYLIERUNG VON NEOCARZINOSTATIN. 58
23.8.2 FLUORESZENZMARKIERUNG VON NEOCARZINOSTATIN. 58
3. ERGEBNISSE. 59
3.1 ZUSAMMENFASSUNG DER ANALYTISCHEN UND PRAEPARATIVEN TRENNPROBLEME
BEI DER DARSTELLUNG VON ANTIKOERPER-NCS-KOIYUGATEN. 59
32 ISOLIERUNG UND REINIGUNG VON MONOKLONALEN ANTITUMOR-ANTIKOERPERN. 61
33.1 IMMUNGLOBULINE DER KLASSE IGG. 61
3.2.1.1 PROTEOLYTISCHE SPALTUNG DER ANTIKOERPER ZU F(AB')
2
_
UND FAB-FRAGMENTEN. 65
333 IMMUNGLOBULINE DER KLASSE IGM. 68
I
33 ISOLIERUNG UND REINIGUNG VON NEOCARZINOSTATIN. 71
33.1 REINIGUNG DURCH ANIONENAUSTAUSCHCHROMATOGRAPHIE. 71
333 REINIGUNG DURCH HYDROPHOBE CHROMATOGRAPHIE. 76
333 ISOLIERUNG UND SPEKTROSKOPISCHE CHARAKTERISIERUNG
DES NCS-CHROMOPHORS. 78
33.4 ISOLIERUNG UND REINIGUNG VON APO-NCS. 81
3.4 DARSTELLUNG VON ANTIKOERPER-NCS-KORYUGATEN. 82
3.4.1 VERFOLGUNG DES REAKTIONSVERLAUFES. 88
33 ISOLIERUNG UND CHARAKTERISIERUNG DER ANTIKOERPER-
NEOCARZINOSTATIN-KOIYUGATE. 90
33.1 ISOLIERUNG DER KOQJUGATE. 90
333 BESTIMMUNG DER DURCHSCHNITTLICHEN MOLEKUELGROESSE. 96
M
333 SPEKTROSKOPISCHE CHARAKTERISIERUNG DER ANTIKOERPER-
NEOCARZINOSTATIN-KOQJUGATE. 99
3.6 BESTIMMUNG DER BIOLOGISCHEN AKTIVITAET DER ANTIKOERPER-
NEOCARZINOSTATIN-KOQJUGATE. 104
3.6.1 BIOCHEMISCHE, PHYSIKALISCHE UND BIOLOGISCHE METHODEN ZUR
MESSUNG DER NCS-TOXIZITAET IN KOQJUGATEN. 104
3.6.1.1 HEMMHOFTEST. 104
3.6.1.2 FLUORESZENZSPEKTROSKOPIE. 104
3.6.13 UV-SPEKTROSKOPIE. 105
3.6.1.3 MESSUNG DER DNA-STRANGBRUCHAKTIVITAET. 107
3.62 METHODEN ZUR MESSUNG DER ANTIKOERPER-AKTIVITAET
IN KONJUGATEN. 108
3.6.2.1 FACS-KOMPETITIONASSAY. 109
3.7 ERGEBNISSE DER IN VITRO-ZYTOTOXIZITAETSTESTS MIT ANTIKOERPER-
NEOCARZINOSTATIN-KOI\JUGATEN. 110
3.7.1 ZYTOTOXIZITAETSTESTS MIT 791T/36-KONJUGATEN. 111
3.72 ZYTOTOXIZITAETSTESTS MIT 337- UND 365-KOQJUGATEN. 115
3.8 PHARMAKOKINETISCHE UNTERSUCHUNGEN MIT ANTIKOERPER-
NCS-KONJUGATEN. 117
3.8.1 SERUMSTABILITAET DER KONJUGATE. 117
3.82 RADIOAKTIVE MARKIERUNG VON ANTIKOERPER, NEOCARZINOSTATIN
UND KONJUGATEN. 119
3.83 VERLAUF DER ELIMINIERUNG VON ANTIKOERPER-
NEOCARZINOSTATIN-KONJUGATEN. 120
3.8.4 UNTERSUCHUNGEN ZUR BIODISTRIBUTION UND TUMORIOKALISATION VON
ANTIKOERPER-NEOCARZINOSTATIN-KONJUGATEN. 122
3.8.4.1 BIODISTRIBUTION IN BALB/C-MAEUSEN. 122
3.8.4.2 BIODISTRIBUTION IN TUMORTRAGENDEN NACKTMAEUSEN. 125
3.8.43 ZUSAMMENFASSUNG DER BIODISTRIBUTIONSERGEBNISSE FUER
ANTIKOERPER-NCS-KONJUGATE. 128
3.9 REINIGUNG VON BLEOMYCIN. 129
IV
3.10 DARSTELLUNG VON ANTIKOERPER-BLEOMYCIN-KORJUGATEN
133
3.11 CHARAKTERISIERUNG VON ANTIKOERPER-B LEOMYCIN-KOIY UGATEN.137
3.12 UNTERSUCHUNGEN ZUR ZELLULAEREN AUFHAHME VON NCS UND
ANTIKOERPER-NCS-KOQJUGATEN. 139
4. DISKUSSION UND AUSBLICK.143
5. ZUSAMMENFASSUNG.159
6. LITERATURVERZEICHNIS.161
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