Effekte des Multikinase-Inhibitors Sorafenib auf die portale Hypertension und vaskuläre Rho-Kinase-Expression bei Ratten mit sekundär biliärer Leberzirrhose:
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| Format: | Abschlussarbeit Buch |
| Sprache: | German |
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2013
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INHALTSVERZEICHNIS
ABKUERZUNGSVERZEICHNIS 7
1. EINLEITUNG 10
1.1 ALLGEMEINES ZUR LEBERZIRRHOSE 10
1.2 PATHOGENESE UND KOMPLIKATIONEN DER PORTALEN HYPERTENSION 13
1.2.1 KOMPLIKATIONEN DER PORTALEN HYPERTENSION 13
1.2.2 PATHOGENESE DER PORTALEN HYPERTENSION 14
1.2.3 BEHANDLUNG DER PORTALEN HYPERTENSION 17
1.3 VASOKONTRAKTION BEI LEBERZIRRHOSE UND PORTALER HYPERTENSION 18
1.3.1 ALLGEMEINE MECHANISMEN DER VASOKONTRAKTION UND -RELAXATION 18
1.3.2 MECHANISMEN DER VASODILATATION BEI LEBERZIRRHOSE 26
1.3.3 MECHANISMEN DES ERHOEHTEN INTRAHEPATISCHEN WIDERSTANDES BEI
ZIRRHOTISCHEN LEBERN. 33
1.3.4 RHO-KINASE UND INTRAHEPATISCHER WIDERSTAND ZIRRHOTISCHER LEBERN 33
1.4 DER MULTIKINASE-LNHIBITOR SORAFENIB 34
1.4.1 EINFLUSS VON SORAFENIB A U F DEN ZELLZYKLUS UND DIE ANGIOGENESE 36
1.4.2 SORAFENIB BEI PORTALER HYPERTENSION 37
2. FRAGESTELLUNG 40
3. METHODEN 41
3.1 EINLEITUNG 41
3.2 VERSUCHSTIERE 41
3.3 GALLENGANGSLIGATUR, TIERMODELL DER SEKUNDAEREN BILIAEREN LEBERZIRRHOSE
42
3.4 HAEMODYNAMISCHE MESSUNGEN 43
3.5 MYOGRAPHISCHE UNTERSUCHUNGEN AN ISOLIERTEN AORTENRINGEN 46
3.6 BEHANDLUNG M I T SL327 ODER SORAFENIB 49
3.7 REVERSE-TRANSKRIPTASE-POLYMERASE-KETTENREAKTION 50
3.8 SDS-PAGE UND WESTERN-BLOT-ANALYSE 51
3.9 KINASE AKTIVITAETEN 52
3.10 STATISTISCHE AUSWERTUNG 52
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4. ERGEBNISSE 54
4.1 IN VIVO EFFEKTE DES M E K - INHIBITORS SL327 54
4.1.1 E R K - AKTIVITAET IN AORTA UND ARTERIA MESENTERICA 54
4.1.2 AORTALE KONTRAKTILITAET 55
4.1.3 AORTALE UND MESENTERIALE RHO-KINASE EXPRESSION UND
MOESIN-PHOS-PHORYLIERUNG 57
4.2 IN VIVO EFFEKTE DES MULTIKINASE INHIBITORS SORAFENIB 58
4.2.1 HEMMUNG VON SORAFENIB-ZIELSTRUKTUREN IN AORTA, ARTERIA MESENTERICA
UND LEBER 58
4.2.2 AORTALE KONTRAKTILITAET 61
4.2.3 AORTALE RHO-KINASE EXPRESSION UND MOESIN-PHOSPHORYLIERUNG 62
4.2.4 HEPATISCHE RHO-KINASE EXPRESSION UND MOESIN-PHOSPHORYLIERUNG 63
4.2.5 MESENTERIALE RHO-KINASE EXPRESSION UND MOESIN-PHOSPHORYLIERUNG 64
4.2.6 SS-ARRESTIN-2 65
4.2.7 HEPATISCHE A - S M A EXPRESSION 66
4.2.8 MESENTERIALE VEGF-REZEPTOR EXPRESSION 66
4.2.9 HAEMODYNAMIK 68
5. DISKUSSION 71
5.1 ETABLIERUNG DER E R K HEMMUNG BEI RATTEN MIT SEKUNDAER BILIAERER
ZIRRHOSE 71
5.2 RHO-KINASE EXPRESSION IN EXTRAHEPATISCHEN GEFAESSEN VON SBZ-RATTEN:
MECHANISMEN DER
DOWNREGULATION UND BEEINFLUSSUNG DURCH SORAFENIB 73
5.2.1 BEDEUTUNG UND VERMUTETE MECHANISMEN DER RHO-KINASE DOWNREGULATION
73
5.2.2 DYSREGULATION DER RHO-KINASE EXPRESSION BEI LEBERZIRRHOSE 73
5.3 ROLLE DER RHO-KINASE FUER DIE HSC-AKTIVIERUNG UND DEN ERHOEHTEN
INTRAHEPATISCHEN
WIDERSTAND BEI LEBERZIRRHOSE 78
5.3.1 EFFEKTE VON SORAFENIB A U F DIE PORTALE HYPERTENSION UND
HYPERDYNAME ZIRKULATION.... 79
5.4 TUMOR-UNABHAENGIGE SORAFENIB-EFFEKTE BEI DER HCC-THERAPIE 81
6. ZUSAMMENFASSUNG 82
7. ABBILDUNGSVERZEICHNIS 83
8. LITERATURVERZEICHNIS 85
9. DANKSAGUNGEN 98
10. LEBENSLAUF 99
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