Pathologische Veränderungen in den Retinae transgener Mausmodelle des Morbus Alzheimer und deren diagnostische Relevanz für den Menschen:
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2012
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VERZEICHNISSE
INHALTSVERZEICHNIS
1 ZUSAMMENFASSUNG 13
2 SUMMARY 14
3 EINLEITUNG 15
3.1 MORBUS ALZHEIMER 15
3.1.1 NEUROPATHOLOGISCHE VERAENDERUNGEN 16
3.1.1.1 AMYLOID-PRECURSOR-PROTEIN, ASS-PEPTID UND ASS-PLAQUES 17
3.1.1.2 DAS TAU-PROTEIN, NEUROFIBRILLAERE BUENDEL UND TAUOPATHIEN 20
3.1.2 DIAGNOSE UND FRUEHERKENNUNG 22
3.1.3 PATHOLOGISCHE VERAENDERUNGEN IN DER RETINA BEIM MORBUS ALZHEIMER 25
3.2 ANATOMIE DES AUGES 26
3.2.1 DIE RETINA 27
3.2.2 HOCHAUFLOESENDE BILDGEBENDE VERFAHREN DER RETINA 29
3.3 ZIELSETZUNG DER ARBEIT 31
4 MATERIAL UND METHODEN 33
4.1 VERWENDETE CHEMIKALIEN, LOESUNGEN, GERAETE UND WEITERE HILFSMITTEL 33
4.2 MAUSLINIEN UND GENOTYPISIERUNGEN 36
4.2.1 DELTAE9 37
4.2.2 TG2576 38
4.2.3 APPPS1 39
4.2.4 3XTG-AD 40
4.2.5 P301S 40
4.2.6 YFPH 42
4.2.7 C57BL/6 43
4.3 TRANSKARDIALE PERFUSION, GEWEBE-PRAEPARATION UND -FIXATION 43
4.4 HUMANES GEWEBE 44
4.5 IMMUNHISTOCHEMISCHE METHODEN 45
4.5.1 IMMUNHISTOCHEMISCHE FAERBUNGEN VON RETINA-WHOLEMOUNTS UND
GEHIRNSCHNITTEN 45 4.5.2 IMMUNHISTOCHEMISCHE FAERBUNGEN VON
PARAFFINSCHNITTEN 46
4.6 MIKROSKOPIE 47
4.7 IN VIVO UNTERSUCHUNG DER MAUSRETINA 47
4.8 STUDIE MIT GSK3-LNHIBITOREN 50
4.9 BESTIMMUNG DER ANREGUNGS- UND EMISSIONSSPEKTREN 50
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IMAGE 2
VERZEICHNISSE
4.10 STATISTISCHE AUSWERTUNG 50
5 ERGEBNISSE 51
5.1 EVALUATION DER IN VIVO UNTERSUCHUNG AN DER MAUSRETINA 51
5.1.1 CSLO UND OCT AN DER MAUSRETINA 51
5.1.2 AUTOFLUORESZENZ IN DER MAUSRETINA 52
5.1.3 EVALUATION VON ASS- UND TAU-AFFINEN FLUOROPHOREN 53
5.2 RETINALE PATHOLOGIE IN MAUSMODELLEN DES MORBUS ALZHEIMER 54
5.2.1 MAUSMODELLE ASS-PATHOLOGIE 54
5.2.1.1 HISTOLOGISCHE UNTERSUCHUNGEN AN MAUSMODELLEN MIT ASS-PATHOLOGIE
55 5.2.1.2 IN VIVO UNTERSUCHUNGEN AN MAUSMODELLEN MIT ASS-PATHOLOGIE 56
5.2.2 UNTERSUCHUNGEN AN MAUSMODELLEN MIT HYPERPHOSPHORYLIERTEM TAU 57
5.2.2.1 HISTOLOGISCHE UNTERSUCHUNGEN AN MAUSMODELLEN MIT
HYPERPHOSPHORYLIERTEM TAU ... 58 5.2.2.2 IN VIVO DARSTELLUNG VON
FIBRILLAEREN TAU-AGGREGATEN 59
5.2.2.3 KINETIK DER FSB-BINDUNG AN FIBRILLAERE TAU-AGGREGATE 62
5.2.2.4 LANGZEITUNTERSUCHUNG DER FORMATION FIBRILLAERER TAU-AGGREGATE 63
5.2.2.5 EX VIVO ANALYSE DER BILDUNG FIBRILLAERER TAU-AGGREGATE 65
5.2.2.6 LANGZEITUNTERSUCHUNGEN VON EFFEKTEN THERAPEUTISCHER WIRKSTOFFE
AUF DIE FORMATION FIBRILLAERER TAU-AGGREGATE 66
5.2.2.7 OCT-LANGZEITUNTERSUCHUNGEN AN DEN RETINAE VON P301S-TIEREN 68
5.3 PATHOLOGISCHE VERAENDERUNGEN IN DEN RETINAE VON AD- UND PSP-PATIENTEN
70
6 DISKUSSION 73
6.1 RETINALE ASS-PATHOLOGIE IN TRANSGENEN MAUSMODELLEN DES MORBUS
ALZHEIMER 74
6.2 RETINALE TAU-PATHOLOGIE IM MAUSMODELL UND DEREN IN VIVO DARSTELLUNG
77
6.3 UEBERTRAGBARKEIT DER MURINEN BEFUNDE AUF EIN HUMANES
DIAGNOSEVERFAHREN 82
6.4 AUSBLICK FUER EIN DIAGNOSEVERFAHREN DES MORBUS ALZHEIMER UEBER DIE
RETINA 84
7 LITERATUR 87
8 ANHANG 103
8.1 DANKSAGUNG 103
8.2 LEBENSLAUF UND EIGENE VEROEFFENTLICHUNGEN 104
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