Klinisch-pathologische Bedeutung des Signalweges des Rezeptors des epidermalen Wachstumsfaktors (EGFR) beim Adenokarzinom des gastroösophagealen Übergangs Typ I (Barrett-Karzinom):
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INHALTSVERZEICHNIS III
INHALTSVERZEICHNIS
INHALTSVERZEICHNIS III
ABKUERZUNGSVERZEICHNIS VI
ABBILDUNGSVERZEICHNIS VII
TABELLENVERZEICHNIS VHI
1. EINLEITUNG 1
1.1. DAS ADENOKARZINOM DES GASTROOESOPHAGEALEN UEBERGANGS TYP I (AEG I) -
DEFINITION, EPIDEMIOLOGIE, PATHOLOGIE, KLINIK UND THERAPIE 2
1.1.1. DEFINITION 2
1.1.2. EPIDEMIOLOGIE 2
1.1.3. PATHOLOGIE 3
1.1.4. KLINIK 4
1.1.5. THERAPIE 6
1.1.5.1. DIE WIRKUNG MONOKLONALER ANTIKOERPER GEGEN EGFR 6
1.1.5.2. DIE WIRKUNG VON TYROSINKINASE-INHIBITOREN GEGEN EGFR 7
1.2. DIE ROLLE VON EGFR BEI TUMORENTSTEHUNG UND -PROGRESSION 7
1.3. BEDEUTUNG DER PI3K/PAKT- UND RAF/MEK/ERK-SIGNALTRANSDUKTIONSWEGE
FUER TUMORENTSTEHUNG UND -PROGRESSION 9
1.3.1. ROLLE DES PI3K/PAKT-SIGNALTRANSDUKTIONSWEGES BEI TUMORENTSTEHUNG
UND PROGRESSION 9
1.3.2. ROLLE DES ERK 1/2- BZW. P44/42-MAPK.-SIGNALTRANSDUKTIONSWEGES BEI
TUMORENTSTEHUNG UND -PROGRESSION 11
1.4. FLUORESZENZ IN SITU HYBRIDISIERUNG (FISH) 14
1.5. DREIDIMENSIONALE FISH-SIGNALERFASSUNG DER EGFR- GENKOPIEN MIT DEM
APOTOME IMAGING SYSTEM 15
1.6. IMMUNHISTOCHEMIE 15
1.7. PROBLEMSTELLUNG 16
2. MATERIAL UND METHODEN 17
2.1. MATERIAL 17
2.1.1. PATIENTENAUSWAHL UND GEWEBEPROBEN 17
2.1.2. SONDEN FIIR DIE FLUORESZENZ IN SITU HYBRIDISIERUNG (FISH) UND
ANTIKOERPER FUER DIE IMMUNHISTOCHEMIE 17
2.1.3. GERAETE, MATERIALIEN, SOFTWARE, CHEMIKALIEN, REAGENZIEN UND
LOESUNGEN 18 2.2. METHODEN 20
2.2.1. ANFERTIGUNG DER SCHNITTE VON TISSUE-MICROARRAY (TMA) BLOECKEN 20
2.2.2. FLUORESZENZ IN SITU HYBRIDISIERUNG (FISH) DER MICROARRAYS 21
2.2.3. MIKROSKOPIE, VERSUCHSAUFBAU UND AUSWERTUNG DER FLUORESZENZ IN
SITU HYBRIDISIERUNG VON EGFR UND ZENTROMER 7 22
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IMAGE 2
INHALTSVERZEICHNIS IV
2.2.3.1. MIKROSKOPIE 22
2.2.3.2. VERSUCHSAUFBAU UND ABLAUF DES EXPERIMENTS 23
2.2.3.3. AUSWERTUNG, SIGNALINTERPRETATION UND KONTROLLEN 24
2.2.4. LSAB-METHODE DER IMMUNHISTOCHEMIE 25
2.2.4.1. DIE IMMUNHISTOCHEMISCHE FAERBUNG VON EGFR 25
2.2.4.2. DIE IMMUNHISTOCHEMISCHE FAERBUNG VON PEGFR, PAKT UND PMAPK 25
2.2.4.3. AUSWERTUNG DER IMMUNHISTOCHEMIE 27
2.2.5. STATISTIK 28
3. ERGEBNISSE 29
3.1. BESTIMMUNG DER GENKOPIENZAHLEN VON EGFR UND ZENTROMER 7 DURCH
DREIDIMENSIONALE FLUORESZENZ IN SITU HYBRIDISIERUNG IM BARRTT-KARZINOM
29 3.1.1. HAEUFIGKEITSVERTEILUNG DER GF/?-GENKOPIENZAHLEN ( 2,5 BIS
6) IN DER TNM-KLASSIFIKATION 29
3.1.2. HAEUFIGKEITSVERTEILUNG DER ZENTROMER 7-GENKOPIENZAHLEN ( 2,5 BIS
6) IN DER TNM-KLASSIFIKATION 30
3.1.3. HAEUFIGKEITSVERTEILUNG DER RATIO AUS EGFR- UND ZENTROMER
7GENKOPIENZAHL IN DER TNM-KLASSIFIKATION 31
3.2. HAEUFIGKEITSVERTEILUNG DES EXPRESSIONSSTATUS VON EGFR, PEGFR, PAKT
UND PMAPK IN DER TNM-KLASSIFIKATION 34
3.2.1. HAEUFIGKEITSVERTEILUNG DES EXPRESSIONSSTATUS VON EGFR IN DER
TNMKLASSIFIKATION 34
3.2.2. HAEUFIGKEITSVERTEILUNG DES EXPRESSIONSSTATUS VON PEGFR IN DER
TNMKLASSIFIKATION 36
3.2.3. HAEUFIGKEITSVERTEILUNG DES EXPRESSIONSSTATUS VON PAKT IN DER
TNMKLASSIFIKATION 38
3.2.4. HAEUFIGKEITSVERTEILUNG DES EXPRESSIONSSTATUS VON PMAPK IN DER
TNMKLASSIFIKATION 40
3.3. KORRELATIONEN ZWISCHEN MOLEKULARPATHOLOGISCHEN UND
KLINISCH-PATHOLOGISCHEN PARAMETERN 41
3.3.1. KORRELATIONEN VON EGFR- UND ZENTROMER 7-GENKOPIENZAHLEN SOWIE DER
RATIO DER BEIDEN MIT KLINISCH-PATHOLOGISCHEN PARAMETERN 41
3.3.2. KORRELATIONEN ZWISCHEN DER PROTEINEXPRESSION VON EGFR, PEGFR,
PMAPK UND PAKT UND KLINISCH-PATHOLOGISCHEN PARAMETERN 42
3.3.3. KORRELATIONEN VON PAKT-PROTEINEXPRESSIONEN IN ZWEI GRUPPEN MIT
KLINISCH PATHOLOGISCHEN PARAMETERN 43
3.3.4. KORRELATIONEN DER KLINISCH-PATHOLOGISCHEN PARAMETER UNTEREINANDER
44 3.3.5. KORRELATIONEN DER PARAMETER UEGT^-GENKOPIENZAHL, ZENTROMER
7GENKOPIENZAHL, EGFR-, PEGFR-, PAKT- UND PMAPK-PROTEINEXPRESSION
UNTEREINANDER 45
3.4. UNI- UND MULTIVARIATE ANALYSE BEZUEGLICH DES EINFLUSSES VON
KLINISCH- UND MOLEKULAR PATHOLOGISCHEN PARAMETERN AUF DAS UEBERLEBEN DER
PATIENTEN 46
3.4.1. EINFLUSS AUF DAS GESAMTUEBERLEBEN DER PATIENTEN 46
IMAGE 3
INHALTSVERZEICHNIS
V
3.4.2. EINFLUSS AUF DAS REZIDIVFREIE UEBERLEBEN DER PATIENTEN 46
3.5. EINFLUSS VON GF/?-GENKOPIENZAHL, EGFR-, PAKT- SOWIE PEGFR-
PROTEINEXPRESSION AUF DAS OBERLEBEN DER PATIENTEN; KAPLAN MEIER-ANALYSE
47
3.5.1. KORRELATION ZWISCHEN G/ R/?-GENKOPIENZAHLEN UND GESAMT- BZW.
REZIDIVFREIEM UEBERLEBEN 48
3.5.2. KORRELATION ZWISCHEN EGFR- UND PAKT-PROTEINEXPRESSION MIT GESAMT-
BZW. REZIDIVFREIEM UEBERLEBEN 49
3.5.2.1. EGFR-PROTEINEXPRESSION KORRELIERT ENG MIT GESAMT- UND
REZIDIVFREIEM UEBERLEBEN DER PATIENTEN 49
3.5.2.2. PATIENTEN MIT STARKER PROTEINEXPRESSION VON PAKT HABEN EINE
BESSERE . PROGNOSE ALS PATIENTEN MIT GERINGER PAKT-PROTEINEXPRESSION 51
4. DISKUSSION 53
4.1. ETABLIERUNG UND OPTIMIERUNG DER DREIDIMENSIONALEN
FISH-SIGNALERFASSUNG VON EGFR IN GEWEBEPROBEN DES BARRETT-KARZINOMS 53
4.2. DIE GENKOPIENZAHL VON EGFR IN TUMORZELLEN DES BARRETT-KARZINOMS
KORRELIERT MIT KLINISCHEN DATEN DER PATIENTEN 54
4.3. DER EXPRESSIONSSTATUES VON EGFR IN TUMORZELLEN DES BARRETT-KARZINOMS
KORRELIERT MIT KLINISCHEN DATEN SOWIE MIT DEN GFR-GENKOPIENZAHLEN 55
4.4. FIGFAE-GENKOPIENZAHL KORRELIERT MIT EGFR-PROTEINEXPRESSION 57
4.5. PAKT-PROTEINEXPRESSION KORRELIERT INVERS MIT DER AUSDEHNUNG DES
PRIMAERTUMORS SOWIE UEBERLEBENSDATEN 58
4.6. PMAPK-EXPRESSIONSSTATUS KORRELIERT NICHT MIT
KLINISCH-PATHOLOGISCHEN PARAMETERN UND UEBERLEBENSDATEN 60
4.7. ZIELGERICHTETE THERAPIE GEGEN EGFR BEI VERSCHIEDENEN TUMOREN 61
4.7.1. CETUXIMAB IN DER THERAPIE DES OESOPHAGOGASTRALEN KARZINOMS 61
4.7.2. ERLOTINIB IN DER THERAPIE DES OESOPHAGEALEN ADENOKARZINOMS 62
4.8. WELCHE ROLLE KOENNTEN GF/?-GENKOPIENZAHL UND EGFR-EXPRESSIONSSTATUS
IN DER KLINISCHEN PRAXIS EINNEHMEN? 63
5. ZUSAMMENFASSUNG 65
6. LITERATUR-VERZEICHNIS 66
DANKSAGUNG 81
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