Autoantikörper-vermittelte Störungen der synaptischen Übertragung im ZNS:
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IMAGE 1
INHALTSVERZEICHNIS
SUMMARY I
ZUSAMMENFASSUNG II
INHALTSVERZEICHNIS III
1. EINLEITUNG UND THEORETISCHE GRUNDLAGEN 1
1.1. AUTOANTIKOERPER-VERMITTELTE ERKRANKUNGEN DES ZNS 1
PATHOGENETISCHE WIRKUNG DER ASSOZIIERTEN AAK IM ZNS 2
1.2. JUVENILE NEURONALE ZEROID-LIPOFUSZINOSE (BATTEN DISEASE) 3
DIE NEURONALEN ZEROID-LIPOFUSZINOSEN 3
JNCL, CLN3- GEN UND NEUROBIOLOGIE 4
AUTOIMMUNE MECHANISMEN IN DER JNCL 6
1.3. STIFF PERSON-SYNDROM 7
DAS STIFF PERSON-SYNDROM (SPS) 7
AMPHIPHYSIN, ENDOZYTOSE UND STIFF PERSON-SYNDROM 8
2. MATERIAL UND METHODEN 12
2.1. TIERE, VERSUCHSGRUPPEN, BEHANDLUNG 12
TIERE UND EXPERIMENTELLE GRUPPEN 12
NARKOSE UND BEHANDLUNG 13
GEWEBE-UND BLUTENTNAHME 15
2.2. VERHALTENSTESTS 16
MOTORISCHE TESTUNG 16
TESTUNG AUF ANGSTAEHNLICHES VERHALTEN UND KONDITIONIERTES LERNEN 17
III
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IMAGE 2
2.3. ELEKTROPHYSIOLOGISCHE MESSUNGEN 19
IN-VIVO ELEKTROPHYSIOLOGIE 19
IN-VITRO ELEKTROPHYSIOLOGIE 21
2.4. HISTOLOGIE 23
2.5. MOLEKULARBIOLOGISCHE METHODEN 24
2.6. DURCHFLUSSZYTOMETRIE 24
2.7. STATISTISCHE ANALYSE 25
3. ERGEBNISSE A: AUTOIMMUNE MECHANISMEN BEI CLN3 _/ " MAEUSEN 26
3.1. ANGSTAEHNLICHES VERHALTEN UND LERNDEFIZITE DER CLN3 -/ "-MAUS 26
SCREENING AUF ANGSTAEHNLICHES VERHALTEN MITTELS PETRISCHALENTEST 26
GESTEIGERTES ANGSTAEHNLICHES VERHALTEN IM OPEN FIELD TEST 27
GESTEIGERTES ANGSTAEHNLICHES VERHALTEN IM ELEVATED PLUS MAZE TEST 27
REDUZIERTES AVERSIVES LERNEN DER CLN3" /_ -MAUS 28
3.2. MOTORISCHE DEFIZITE IN CLN3 _/ " -MAEUSEN 29
KEINE VERAENDERUNGEN BEI DER FUSSABDRUCKANALYSE BEI CLN3 -/ "-MAEUSEN 30
PROGRESSIVE BEEINTRAECHTIGUNG DER ROTAROD-LEISTUNGEN IN CLN3" /- MAEUSEN
30
KOORDINATIVE BEEINTRAECHTIGUNGEN IM KLETTERTEST 30
CLNB^'-MAEUSE ZEIGEN EINE REDUZIERTE GESAMTSTRECKE BEI UNGEZWUNGENER
BEWEGUNG 30
3.3. NORMALE SPINALE GABAERGE HEMMUNG IN DER CLNS^'-MAUS 3 1
NACHWEIS VON ANTIKOERPERBINDUNG, ABER UNVERAENDERTE INTERNEURONPOPULATION
IM
RUECKENMARK 32
IV
IMAGE 3
NORMALE FREQUENZABHAENGIGE DEPRESSION DES HOFMANN-REFLEX 32
UNVERAENDERTE GABAERGE HINTERWURZELPOTENTIALE IN DER CLNB^'-MAUS 33
3.4. ANALYSE DES PURKINJE-ZELL FEUERVERHALTENS 34
3.5. BORTEZOMIB-INDUZIERTE PLASMAZELLDEPLETION FUEHRT ZU VERMINDERTER
IGG-DEPOSITION IM
ZNS UND ZU MOTORISCHEN VERBESSERUNGEN IN DER CLNS ^-MAUS 37
4. ERGEBNISSE B: EXPERIMENTE MIT AAK GEGEN AMPHIPHYSIN 39
4.1. AAK GEGEN AMPHIPHYSIN BEINTRAECHTIGEN DIE GABAERGE SYNAPTISCHE
UEBERTRAGUNG 39
NORMALE INHIBITORISCHE POSTSYNAPTISCHE MINIATURSTROEME NACH
AMPH-AAK-INKUBATION 39
UNVERAENDERTE SPONTANE UND EVOZIERTE IPSC NACH AMPH-AAK-INKUBATION 40
AMPH-AAK HABEN KEINEN EINFLUSS AUF DIE KURZZEITPLASTIZITAET BEI GERINGER
AKTIVITAET.40
AMPH-AAK-INDUZIERTE STOERUNG DER SYNAPTISCHEN TRANSMISSION BEI
ERHOEHTER AKTIVITAET 42
4.2. PASSIVER TRANSFER VON HUMANEN AMPHIPHYSIN-AAK IN RATTEN INDUZIERT
AENGSTAEHNLICHES
VERHALTEN 42
AMPH-AAK KOENNEN ANGSTAEHNLICHES VERHALTEN IN RATTEN INDUZIEREN 43
4.3. AKTIVE IMMUNISIERUNG GEGEN AMPHIPHYSIN INDUZIERT SUBKLINISCHE
SYMPTOME IN
MAEUSEN 45
ERFOLGREICHE IMMUNISIERUNG VON RATTEN UND MAEUSENGEGEN
HUMANES AMPHIPHYSIN 45
SUBKLINISCHE SYMPTOME IN IMMUNISIERTEN MAEUSEN 46
STARKE NEBENWIRKUNG DER MILDEN EAE ZUR BHS-OEFFNUNG BEI RATTEN 47
V
IMAGE 4
5. DISKUSSION 48
5.1. DISKUSSION DER EXPERIMENTE MIT CLNB ^-MAEUSEN 48
ANGSTAEHNLICHES VERHALTEN IN DER CLNB^'-MAUS 48
MOTORISCHE DEFIZITE UND ELEKTROPHYSIOLOGISCHE UNTERSUCHUNGEN 50
HINWEISE AUF AUTOIMMUN-VERMITTELTE PATHOMECHANISMEN IN DER CLNB ^-MAUS 5
1
GAD65-AAK BEI JNCL UND ANDEREN ERKRANKUNGEN 53
5.2. DISKUSSION DER EXPERIMENTE MIT AUTOANTIKOERPERN GEGEN AMPHIPHYSIN
BEIM STIFF
PERSON SYNDROM 54
AMPHIPHYSIN-AAK BEINTRAECHTIGEN DIE VESIKELENDOZYTOSE 54
PASSIVER TRANSFER VON AMPH-AAK INDUZIERT ANGSTAEHNLICHES VERHALTEN 55
AKTIVE IMMUNISIERUNG GEGEN AMPHIPHYSIN INDUZIERT EINE IMMUNANTWORT UND
VERMINDERT DIE SUPPRESSION DES H-REFLEX 56
REFERENZEN 58
APPENDIX A: ABBILDUNGSVERZEICHNISS 68
APPENDIX B: TABELLENVERZEICHNIS 69
APPENDIX C: ABKUERZUNGSVERZEICHNIS 70
AFFIDAVIT & EIDESSTATTLICHE ERKLAERUNG 72
DANKSAGUNG/ACKNOWLEDGEMENTS 73
PUBLIKATIONSLISTE 74
CURRICULUM VITAE 75
VI |
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