Synthese neuer Carbapenem-Antibiotika und Entwicklung chromogener Carbapeneme:
Gespeichert in:
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|---|---|
| Format: | Abschlussarbeit Buch |
| Sprache: | German |
| Veröffentlicht: |
2010
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| Online-Zugang: | Inhaltsverzeichnis |
| Beschreibung: | XI, 311 S. Ill., graph. Darst. |
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INHALTSVERZEICHNIS [
INHALTSVERZEICHNIS
I. ALLGEMEINER TEIL 1
1. EINLEITUNG 1
2. DIE KLASSE DER SS-LACTAM-ANTIBIOTIKA 3
3. CARBAPENEME 4
3.1 WICHTIGE VERTRETER DER CARBAPENEM-ANTIBIOTIKA 4
3.2 BIOSYNTHESE VON CARBAPENEMEN 6
3.2.1 CAR-GEN-CLUSTER 6
3.2.2 TRANSKRIPTIONSREGULATOREN UND PHYSIOLOGISCHE REGULATION DER
CARPRODUKTION 8
3.2.3 BIOSYNTHESE VON CAR IN ERWINIA CAROTOVORA SUBSP. CAROTOVORA 9
3.3 TOTALSYNTHESEN VON CARBAPENEMEN 11
3.3.1 NUTZEN CHEMISCHER SYNTHESEN 11
3.3.2 DARSTELLUNG DES ENOLPHOSPHATS 36 11
3.3.2.1 SYNTHESE DES ACETOXYAZETIDINONS 26 11
3.3.2.2 SYNTHESE DES SS-METHYLAZETIDINONS 30 12
3.3.2.3 UMSETZUNG ZUM ENOLPHOSPHAT 36 13
4. WIRKUNGSMECHANISMUS VON SS-LACTAM-ANTIBIOTIKA 14
4.1 AUFBAU DER BAKTERIENZELLWAND 15
4.2 HEMMUNG DER ZELLWANDSYNTHESE 17
4.3 STRUKTUR-WIRKUNGSBEZIEHUNG VON CARBAPENEMEN 19
5. SS-LACTAM-ANTIBIOTIKARESISTENZ 20
5.1 RESISTENZENTWICKLUNG VON BAKTERIEN 20
5.1.1 MUTATION 20
5.1.2 ERWERB NEUER DNA 21
5.2 RESISTENZMECHANISMEN GEGEN ANTIBIOTIKA 21
5.2.1 BILDUNG MODIFIZIERTER ZIELPROTEINE 22
5.2.2 REDUKTION DER ANTIBIOTIKAKONZENTRATION AN DEN ZIELPROTEINEN 22
5.2.3 PRODUKTION INAKTIVIERENDER ENZYME 23
HTTP://D-NB.INFO/1026456649
IMAGE 2
INHALTSVERZEICHNIS 1 1
5.3 INHIBIERUNG UND NACHWEIS VON SS-LACTAMASEN 24
5.3.1 HEMMUNG DER PROTEASEN 24
5.3.2 NACHWEIS VON SS-LACTAMASEN DURCH NITROCEFIN (42) 25
II. THEORETISCHER TEIL 28
1. ZIELSETZUNGEN DIESER ARBEIT 28
1.1 SYNTHESE UND BIOLOGISCHE AKTIVITAET NEUER CARBAPENEMANTIBIOTIKA 29
1.2 ENTWICKLUNG UND DIAGNOSTISCHE ANWENDUNG CHROMOGENER
CARBAPENEME 32
2. SYNTHESE NEUER CARBAPENEM-ANTIBIOTIKA 33
2.1 SYNTHESEPLANUNG 33
2.2 DARSTELLUNG DES 1SS-METHYL-CARBAPENEMS 46A 35
2.2.1 SYNTHESE VON 3-MERCAPTOMETHYL-3/-/-[1,3,4]THIADIAZOL-2-ON (45A) 36
2.2.1.1 DARSTELLUNG VON MERCAPTOESSIGSAEURE-DERIVAT 62 37
2.2.1.2 UMSETZUNG VON 62 ZUM THIOCARBAZINSAEUREESTER 63 37
2.2.1.3 SYNTHESE VON 2-METHOXY-[1,3,4]THIADIAZOL (64) 38
2.2.1.4 SYNTHESE VON THIADIAZOLON 52A 39
2.2.1.5 SYNTHESE VON ADDUKT 53A 40
2.2.1.6 CHLORIERUNG VON ADDUKT 53A 41
2.2.1.7 SYNTHESE VON THIOACETAT 55A 42
2.2.1.8 SYNTHESE VON THIOL 45A 43
2.2.2 SYNTHESE DES NEUEN CARBAPENEM-ANTIBIOTIKUMS 46A 45
2.2.2.1 UMSETZUNG VON THIOL 45A ZU 56A 45
2.2.2.2 HERSTELLUNG VON 1 SS-METHYL-CARBAPENEM 46A 46
2.3 DARSTELLUNG DES 1SS-METHYL-CARBAPENEMS 46B 48
2.3.1 SYNTHESE VON THIOL 45B 49
2.3.1.1 SYNTHESE VON THIADIAZOL 65 49
2.3.1.2 SYNTHESE VON THIADIAZOLON 52B 50
2.3.1.3 SYNTHESE VON ADDUKT 53B 51
2.3 .1.4 CHLORIERUNG VON ADDUKT 53B 52
2.3.1.5 SYNTHESE VON THIOACETAT 55B 52
IMAGE 3
INHALTSVERZEICHNIS M J
2.3.1.6 SYNTHESE VON THIOL 45B 54
2.3.2 SYNTHESE DES NEUEN CARBAPENEM-ANTIBIOTIKUMS 46B 55
2.3.2.1 UMSETZUNG VON THIOL 45B ZU 56B 55
2.3.2.2 HERSTELLUNG VON 1SS-METHYL-CARBAPENEM 46B 56
2.4 DARSTELLUNG DES 1SS-METHYL-CARBAPENEMS 46C 57
2.4.1 SYNTHESE VON THIOL 45C 58
2.4.1.1 SYNTHESE VON OXADIAZOLON 52C 58
2.4.1.2 DARSTELLUNG DER CHLORMETHYL-VERBINDUNG 54C 59
2.4.1.3 SYNTHESE VON THIOACETAT 55C 60
2.4.1.4 SYNTHESE VON THIOL 45B 61
2.4.2 SYNTHESE DES NEUEN CARBAPENEM-ANTIBIOTIKUMS 46C 62
2.4.2.1 UMSETZUNG VON THIOL 45C ZU 56C 62
2.4.2.2 HERSTELLUNG VON 1SS-METHYL-CARBAPENEM 46C 63
2.5 VERSUCHE ZUR SYNTHESE DES 1SS-METHYL-CARBAPENEMS 46D 64
2.5.1 DARSTELLUNG VON THIOACETAT 61 64
2.5.1.1 SYNTHESE VON THIOESSIGSAEURE-S-IODMETHYLESTER (60) 65
2.5.1.2 SYNTHESE VON CARBAMINSAEUREESTER 59 66
2.5.1.3 UMSETZUNG VON CARBAMINSAEUREESTER 59 ZU THIOACETAT 61 67
2.5.2 VERSUCHE ZUR SYNTHESE VON THIOL 45D 69
2.5.2.1 HYDROGENOLYSE VON THIOACETAT 61 69
2.5.2.2 SPALTUNGSVERSUCHE VON THIOACETAT 61 70
2.5.3 SYNTHESE VON THIOL 74 :. 71
2.5.3.1 HYDROGENOLYSE VON THIOACETAT 71 72
2.5.3.2 DARSTELLUNG UND UMSETZUNGSVERSUCHE VON THIOL 74 72
2.6 DARSTELLUNG DES 1SS-METHYL-CARBAPENEMS 46E 73
2.6.1 SYNTHESE VON THIOL 45E 74
2.6.1.1 SYNTHESE VON CYCLOPROPANCARBONSAEUREAMID (52E) 75
2.6.1.2 SYNTHESE VON ADDUKT 53E 76
2.6.1.3 SYNTHESE VON THIOACETAT 55E 77
2.6.1.4 SYNTHESE VON THIOL 45E 79
2.6.2 SYNTHESE DES NEUEN CARBAPENEM-ANTIBIOTIKUMS 46E 80
2.6.2.1 UMSETZUNG VON THIOL 45E ZU 56E 80
IMAGE 4
INHALTSVERZEICHNIS JV
2.6.2.2 HERSTELLUNG VON 1SS-METHYL-CARBAPENEM 46E 81
3. BIOLOGISCHE AKTIVITAETEN DER 1SS-METHYL-CARBAPENEME 46A-46E 83
3.1 HYDROLYSE-HALBWERTSZEITEN 83
3.2 ANTIBAKTERIELLE WIRKSAMKEITEN DER NEUEN CARBAPENEME 83
4. ENTWICKLUNG CHROMOGENER CARBAPENEME 88
4.1 VERSUCHE ZUR SYNTHESE EINES CHROMOGENEN PRECURSORS 88
4.1.1 DARSTELLUNG VON PHOSPHORAN 78 89
4.1.1.1 SYNTHESE VON PHOSPHORAN 81 90
4.1.1.2 SYNTHESE VON PHOSPHORAN 78 91
4.1.2 UMSETZUNGSVERSUCHE VON PHOSPHORAN 78 MIT SS-KETOESTER 77 92
4.1.3 SYNTHESE WEITERER PHOSPHORANE 93
4.1.3.1 SYNTHESE VON PHOSPHORAN 82 93
4.1.3.2 SYNTHESE VON PHOSPHORAN 83 94
4.1.4 UMSETZUNGSVERSUCHE DER PHOSPHORANE 82 UND 83 MIT
SS-KETOESTER 77 95
4.1.4.1 WITTIG-REAKTION VON BETAIN 82 95
4.1.4.2 REAKTIONSVERSUCHE MIT BETAIN 83 96
4.1.5 TAUTOMERISIERUNGSVERSUCHE MIT DIAZOMETHAN 96
4.1.6 SYNTHESE DES 1 SS-METHYL-DERIVATS 89 VON SS-KETOESTER 77 97
4.1.6.1 SCHUETZEN DER HYDROXYGRUPPE 98
4.1.6.2 CYCLISIERUNG MIT RHODIUMACETAT 98
4.1.7 UMSETZUNGSVERSUCHE VON SS-KETOESTER 89 99
4.2 VERSUCHE ZU TOTALSYNTHESEN CHROMOGENER CARBAPENEME 100
4.2.1 SYNTHESE VON MONOBACTAM 96 101
4.2.1.1 WITTIG-REAKTION VON 2,4-DINITROBENZALDEHYD (93) 101
4.2.1.2 HERSTELLUNG VON TBS-ENOLETHER 95A 102
4.2.1.3 UMSETZUNGSVERSUCHE VON 95A ZU MONOBACTAM 96 103
4.2.1.4 SYNTHESE VON TMS-ENOLETHER 95B 103
4.2.1.5 DARSTELLUNG DES MONOBACTAMS 96 104
4.2.2 VERSUCHE ZUR SYNTHESE DES CHROMOGENEN CARBAPENEMS 100
UEBER DIE OXALIMID-ROUTE NACH BUDT 1 0 5
4.2.2.1 SYNTHESE VON ALLYLOXALSAEURECHLORID (97) 105
IMAGE 5
INHALTSVERZEICHNIS V
4.2.2.2 DARSTELLUNG DES OXALIMIDS 98 106
4.2.2.3 DARSTELLUNG DER VERBINDUNG 99 107
4.2.2.4 VERSUCHE ZUR RINGSCHLUSSREAKTION VON 98 107
4.2.3 VERSUCHE ZUR SYNTHESE DES CHROMOGENEN CARBAPENEMS 103 NACH
PFAENDLER 1 0 8
4.2.3.1 SYNTHESE VON ACETONYLGLYOXYLAT (101) 108
4.2.3.2 SYNTHESE DES CARBINOLAMIDS 102 108
4.2.3.3 VERSUCHE ZUR RINGSCHLUSSREAKTION FUER CARBAPENEM 103 109
4.3 KREUZKUPPLUNGSREAKTIONEN ZUR ENTWICKLUNG CHROMOGENER
CARBAPENEME 110
4.3.1 VORVERSUCHE ZU SYNTHESEN VON CARBAPENEMEN MIT HILFE VON
KREUZKUPPLUNGEN 111
4.3.2 KREUZKUPPLUNGSVERSUCHE ZUR HERSTELLUNG EINES CHROMOGENEN
CARBAPENEMS 113
4.3.2.1 VERSUCHE ZU HECK-KREUZKUPPLUNGEN 113
4.3.2.2 KREUZKUPPLUNGSVERSUCHE MITTELS CATECHOLBORONSAEUREESTER 115.. 114
4.4 SYNTHESEN VON CHROMOGENEN CARBAPENEMEN 116
4.4.1 1SS-METHYL-CARBAPENEM 119 117
4.4.1.1 SYNTHESE VON 4-AMINOPHENYL-CARBAPENEM 119 117
4.4.1.2 HYDROLYSE-HALBWERTSZEIT UND ANTIBAKTERIELLE WIRKSAMKEIT DES
CARBAPENEMS 119 119
4.4.1.3 UV/VIS-SPEKTROSKOPISCHES VERHALTEN VON 118 UND 119 120
4.4.2 CHROMOGENES 1SS-METHYL-CARBAPENEM 124 121
4.4.2.1 SYNTHESE VON FLUOROGENEM ACETOPHENON-CARBAPENEM 124 122
4.4.2.2 UVA/IS-SPEKTROSKOPISCHES VERHALTEN DES FLUOROPHORS 124 125
4.4.3 BIPHENYL-CARBAPENEM 130 126
4.4.3.1 SYNTHESE DER BIPHENYLBORONSAEURE 127 127
4.4.3.2 SYNTHESE DES BIPHENYL-CARBAPENEMS 130 130
4.4.3.3 UVA/IS-SPEKTROSKOPISCHES VERHALTEN VON CARBAPENEM 130 132
5. BIOLOGISCHE AKTIVITAETEN DER NEUEN CARBAPENEME 119/120,124
UND 130 133
5.1 ANTIBAKTERIELLE WIRKSAMKEITEN 133
IMAGE 6
INHALTSVERZEICHNIS V I
5.2 AGAR-DIFFUSIORISTEST VON GARBAPENEM 124 134
5.3 WEITERE ANTIBAKTERIELLE WIRKSAMKEITEN VON FLUOROPHOR 124 135
5.4 FLUOROPHOR 124 ALS BIOSENSOR FUER CARBAPENEMASEN 137
5.5 FLUOROPHOR 124 ALS BIOSENSOR FUER METALLO-CARBAPENEMASEN 142
III. EXPERIMENTELLER TEIL 148
1. REAGENZIEN UND METHODEN 148
1.1 SYNTHESE UND PRAEPARATIVE METHODIK 148
1.2 CHROMATOGRAPHISCHE METHODEN 148
1.2.1 DUENNSCHICHTCHROMATOGRAPHIE (DC) 148
1.2.2 SAEULENCHROMATOGRAPHIE 148
1.3 CHARAKTERISIERUNG 149
1.3.1 SCHMELZPUNKTE 149
1.3.2 NMR-SPEKTREN 149
1.3.3 IR-SPEKTREN 149
1.3.4 MASSENSPEKTROMETRIE 149
1.3.5 ELEMENTARANALYSEN 150
1.3.6 EINKRISTALL-STRUKTURANALYSEN 150
1.3.7 UV/VIS-SPEKTREN 150
1.3.8 EXPERIMENTELLE BESTIMMUNG DER EXTINKTIONSKOEFFIZIENTEN 151
1.4 KINETISCHE MESSUNGEN 151
1.4.1 HERSTELLUNG DES PHOSPHATPUFFERS 151
1.4.2 MESSBEDINGUNGEN 151
1.4.3 ERMITTLUNG DER HALBWERTSZEITEN 152
1.5 BAKTERIELLE TESTS 153
1.5.1 VERWENDETE MATERIALIEN 153
1.5.2 BAKTERIENSTAEMME 154
1.5.3 PLATTEN-DIFFUSIONSTESTS 155
1.5.4 NITROCEFIN-TESTS UND FLUORESZENZVERHALTEN VON CARBAPENEM 124
ZUM NACHWEIS VON SS-LACTAMASEN BZW. VON CARBAPENEMASEN 155
1.5.5 BESTIMMUNG DER MINIMALEN HEMMKONZENTRATION: MIC-WERTE 156
IMAGE 7
INHALTSVERZEICHNIS VII
2. SYNTHESEN 158
2.1 SYNTHESE DES NEUEN 1 SS-METHYL-CARBAPENEMS 46A 158
2.1.1 METHOXYTHIOCARBONYLMERCAPTOESSIGSAEURE (62) 158
2.1.2 THIOCARBAZINSAEURE-O-METHYLESTER (63) 159
2.1.3 2-METHOXY-[1,3,4]THIADIAZOL (64) 160
2.1.4 3H-[1,3,4]THIADIAZOL-2-ON (52A) 161
2.1.5 3-HYDROXYMETHYL-3H-[1,3,4]THIADIAZOL-2-ON (53A) 161
2.1.6 3-CHLORMETHYL-3/7-[1,3,4]THIADIAZOL-2-ON (54A) 162
2 .1.7 S-(2-OXO-3H -[1 ,3,4]THIADIAZOL-3-YL)-METHYL-THIOACETAT (55A) 163
2.1.8 3-MERCAPTOMETHYL-3/-/-[1,3,4]THIADIAZOL-2-ON (45A) 165
2.1.9 (4R,5S,6S)-6-[(1
R)-HYDROXYETHYL]-4-METHYL-7-OXO-3-(2-OXO-3/-/[1,3,4]THIADIAZOL-3-YL-METHYLSULFANYL)-1-AZABICYCLO[3.2.0]HEPT-2-EN-2CARBONSAEURE-4-NITROBENZYLESTER
(56A) 166
2.1.10
KALIUM-(4R,5S,6S)-6-[(1 R)-HYDROXYETHYL]-4-METHYL-7-OXO-3-(2-OXO3H-[1,3,4]THIADIAZOL-3-YL-METHYLSULFANYL)-1-AZABICYCLO[3.2.0]HEPT2-EN-2-CARBOXYLAT
(46A) 168
2.2 SYNTHESE DES NEUEN 1 SS-METHYL-CARBAPENEMS 46B 169
2.2.1 2-METHOXY-5-METHYL-[1,3,4]THIADIAZOL (65) 169
2.2.2 5-METHYL-3H-[1,3,4]THIADIAZOL-2-ON (52B) 170
2.2.3 3-HYDROXYMETHYL-5-METHYL-3H-[1,3,4]THIADIAZOL-2-ON (53B) 171
2.2.4 3-CHLORMETHYL-5-METHYL-3H-[1,3,4]THIADIAZOL-2-ON (54B) 172
2.2.5 S-(5-METHYL-2-OXO-3H-[1,3,4]THIADIAZOL-3-YL)-METHYL-THIOACETAT
(55B) 173
2.2.6 3-MERCAPTOMETHYL-5-METHYL-3H-[1,3,4]THIADIAZOL-2-ON (45B) 175
2.2.7 (4 R, 5S,6S)-6-[( 1 R)-HYDROXYETHY I )]-4-METHYL-7-OXO-3-(5-METHY
I2-OXO-3H-[1,3,4]THIADIAZOL-3-YL-METHYLSULFANYL)-1-AZABICYCLO[3.2.0]HEPT-2-EN-2-CARBONSAEURE-4-NITRO-BENZYLESTER
(56B) 1 76
2.2.8
KALIUM-(4R,5S,6S)-6-[(1 R)-HYDROXYETHYL]-4-METHYL-7-OXO-3-(5METHYL-2-OXO-3H-[1,3,4]THIADIAZOL-3-YL-METHYLSULFANYL)-1AZABICYCLO[3.2.0]HEPT-2-EN-2-CARBOXYLAT
(46B) 178
2.3 SYNTHESE DES NEUEN 1 SS-METHYL-CARBAPENEMS 46C 179
2.3.1 5-METHYL-3H-[1,3,4]OXADIAZOL-2-ON (52C) 179
2.3.2 3-CHLORMETHYL-5-METHYL-3H-[1,3,4]OXADIAZOL-2-ON (54C) 180
IMAGE 8
INHALTSVERZEICHNIS VN]
2.3.3 S-(5-METHYL-2-OXO-3H-[1,3,4]OXADIAZOL-3-YL)-METHYL-THIOACETAT
(55C) 181
2.3.4 3-MERCAPTOMETHYL-5-METHYL-3/-/-[1,3,4]OXADIAZOL-2-ON (45C) 182
2.3.5
(4R,5S,6S)-6-[(1 R)-HYDROXYETHYL)]-4-METHYL-7-OXO-3-(5-METHYL2-OXO-3H-[1,3,4]OXADIAZOL-3-YL-METHYLSULFANYL)-1-AZABICYCLO[3.2.0]HEPT-2-EN-2-CARBONSAEURE-4-NITRO-BENZYLESTER
(56C) 184
2.3.6
KALIUM-(4R,5S,6S)-6-[(1 R)-HYDROXYETHYL]-4-METHYL-7-OXO-3-(5METHYL-2-OXO-3/7-[1,3,4]OXADIAZOL-3-YL-METHYLSULFANYL)-1AZABICYCLO[3.2.0]HEPT-2-EN-2-CARBOXYLAT
(46C) 185
2.4 SYNTHESEN ZU KAPITEL II 2.5 187
2.4.1 THIOESSIGSAEURE-S-HYDROXYMETHYLESTER (69) 187
2.4.2 THIOESSIGSAEURE-S-CHLORMETHYLESTER (70) 188
2.4.3 THIOESSIGSAEURE-S-IODMETHYLESTER (60) 189
2.4.4 [1,3,4]THIADIAZOL-2-YL-CARBAMINSAEURE-4-NITROBENZYL-ESTER (59) 190
2.4.5
THIOESSIGSAEURE-S-[2-(4-NITRO-BENZYLOXYCARBONYLIMINO)[1,3,4]THIADIAZOL-3-YL-METHYL]-ESTER
(61) UND
THIOESSIGSAEURE-S{[(4-NITRO-BENZYLOXYCARBONYL)-[1,3,4]THIADIAZOL-2-YL-AMINO]METHYL}-ESTER
(71) 192
2.4.6 /V-[1,3,4]THIADIAZOL-2-YL-ACETAMID (67) 194
2.4.7 THIOESSIGSAEURE-S-([1,3,4]THIADIAZOL-2-YLAMINOMETHYL)-ESTER (73)
195
2.4.8 ([1,3,4]THIADIAZOL-2-YLAMINO)-METHANTHIOL (74) 197
2.5 SYNTHESE DES NEUEN 1SS-METHYL-CARBAPENEMS 46E 198
2.5.1 CYCLOPROPANCARBONSAEUREAMID (52E) 198
2.5.2 /V-HYDROXYMETHYLCYCLOPROPANCARBOXAMID (53E) 199
2.5.3 S-CYCLOPROPANCARBONYLAMINO-METHYL-THIOACETAT (55E) 200
2.5.4 A/-MERCAPTOMETHYLCYCLOPROPANCARBOXAMID (45E) 202
2.5.5 (4R,5S,6S)-6-[(1
R)-HYDROXYETHYL]-4-METHYL-7-OXO-3(CYCLOPROPANCARBONYLAMINO-3-YL-METHYLSULFANYL)-1-AZABICYCLO[3.2.0]HEPT-2-EN-2-CARBONSAEURE-4-NITRO-BENZYLESTER
(56E) 203
2.5.6
KALIUM-(4R,5S,6S)-6-[(1 R)-HYDROXYETHYL]-4-METHYL-7-OXO-3(CYCLOPROPANCARBONYLAMINO-3-YL-METHYLSULFANYL)-1-AZABICYCLO[3.2.0]HEPT-2-EN-2-CARBOXYLAT
(46E) 205
IMAGE 9
INHALTSVERZEICHNIS [X
2.6 SYNTHESEN ZU KAPITEL II 4.1 207
2.6.1 3-(2,4-DINITRO-PHENYL)-3-OXO-2-(TRIPHENYL-A
5-PHOSPHANYLIDEN)PROPANSAEURE-FERF-BUTYL-ESTER (81) 207
2.6.2 1-(2,4-DINITRO-PHENYL)-2-(TRIPHENYL-A 5-PHOSPHANYLIDEN)-ETHANON
(78) 208
2.6.3 1 -PHENYL-2-(TRIPHENYL-A 5-PHOSPHANYLIDEN)-ETHANON (82) 210
2.6.4 1-(4-METHOXY-PHENYL)-2-(TRIPHENYL-A 5-PHOSPHANYLIDEN)-ETHANON (83)
211
2.6.5 (5R,6S)-6-[(1 R)-(FERF-BUTYL-DIMETHYL-SILANYLOXY)-ETHYL]-7-OXO-3-
(2-OXO-2-PHENYL-ETHYL)-1-AZA-BICYCLO[3.2.0]HEPT-2-EN-2-CARBONSAEURE-
4-NITRO-BENZYL-ESTER (86A) UND
(5R,6S)-6-[(1 R)-(FERT-BUTYL-DIMETHYLSILANYLOXY)-ETHYL]-7-OXO-3-(2-OXO-2-PHENYL-ETHYLIDEN)-1-AZA-
BICYCLO[3.2.0]HEPTAN-2-CARBONSAEURE-4-NITRO-BENZYL-ESTER (86B) 213
2.6.6
(4R)-2-DIAZO-3-OXO-4-[(3S,2S)-4-OXO-3-((1 R)-TRIETHYLSILANYLOXYETHYL)-AZETIDIN-2-YL]-PENTANSAEURE-4-NITRO-BENZYL-ESTER
(88) 216
2.6.7
(4R,5S,6S)-4-METHYL-3,7-DIOXO-6-((1 R)-TRIETHYLSILANYLOXY-ETHYL)-1AZA-BICYCLO[3.2.0]HEPTAN-2-CARBONSAEURE-4-NITRO-BENZYL-ESTER
(89) .... 217
2.7 SYNTHESEN ZU KAPITEL II 4.2 219
2.7.1 (E)-4-(2,4-DINITRO-PHENYL)-BUT-3-EN-2-ON (94) 219
2.7.2 TERT-BUTYL-[3-(2,4-DINITRO-PHENYL)-1-METHYLEN-ALLYLOXY]-DIMETHYL-
SILAN (95A) 220
2.7.3 [()-3-(2,4-DINITRO-PHENYL)-1-METHYLEN-ALLYLOXY]-TRIMETHYL-SILAN
(95B) 222
2.7.4
(3S,4R)-3-[(1 R)-(FERF-BUTYL-DIMETHYL-SILANOXY)-ETHYL]-4-[(E)-4-(2,4DINITRO-PHENYL)-2-OXO-BUT-3-ENYL]-AZETIDIN-2-ON
(96) 223
2.7.5 ALLYLOXALSAEURECHLORID (97) 225
2.7.6
{(2R,3S)-3-[(1 R)-(FERT-BUTYL-DIMETHYL-SILANYLOXY)-ETHYL]-2-[(E)-4-(2,4DINITRO-PHENYL)-2-OXO-BUT-3-ENYL]-4-OXO-AZETIDIN-1-YL}-OXOESSIGSAEURE-ALLYL-ESTER
(98) 225
2.7.7 ETHYLPHOSPHONIGSAEUREDIETHYLESTER (99) 227
2.7.8 ACETONYLGLYOXYLAT (101) 228
2.7.9
{(2R,3S)-3-[(1 F?)-(FERF-BUTYL-DIMETHYL-SILANOXY)-ETHYL]-2-[()-4-(2,4DINITRO-PHENYL)-2-OXO-BUT-3-ENYL]-4-OXO-AZETIDIN-1-YL}-HYDROXYESSIGSAEURE-2-OXO-PROPYLESTER
(102) 229
IMAGE 10
INHALTSVERZEICHNIS X
2.8 SYNTHESEN ZU KAPITEL II 4.3 230
2.8.1
(5R,6S)-6-[(1 R)-(FERF-BUTYL-DIMETHYL-SILANYLOXY)-ETHYL]-7-OXO-3PHENYL-1-AZA-BICYCLO[3.2.0]HEPT-2-EN-2-CARBONSAEURE-4-NITRO-BENZYLESTER
(107A) 230
2.8.2
(5R,6S)-6-[(1 R)-(TERT-BUTYL-DIMETHYL-SILANYLOXY)-ETHYL]-7-OXO-3-(()STYRYL)-1-AZA-BICYCLO[3.2.0]HEPT-2-EN-2-CARBONSAEURE-4-NITRO-BENZYLESTER
(107B) 232
2.8.3
(5R,6S)-6-[(1 R)-(FERF-BUTYL-DIMETHYL-SILANYLOXY)-ETHYL]-3-(4-NITROPHENYL)-7-OXO-1-AZA-BICYCLO[3.2.0]HEPT-2-EN-2-CARBONSAEURE-4-NITROBENZYL-ESTER
(107C) 234
2.8.4 TRIMETHYL-(4-NITRO-PHENYLETHINYL)-SILAN (112) 236
2.8.5 1-ETHINYL-4-NITRO-BENZOL (113) 238
2.9 SYNTHESEN ZU KAPITEL II 4.4 239
2.9.1
(4S,5R,6S)-4-METHYL-3-(4-NITRO-PHENYL)-7-OXO-6-((1 R)-TRIETHYLSILANYLOXY-ETHYL)-1-AZA-BICYCLO[3.2.0]HEPT-2-EN-2-CARBONSAEURE-4-NITROBENZYL-ESTER
(117) 239
2.9.2
(4S,5R,6S)-6-((1 R)-HYDROXYETHYL)-4-METHYL-3-(4-NITRO-PHENYL)-7OXO-1
-AZA-BICYCLO[3.2.0]HEPT-2-EN-2-CARBONSAEURE-4-NITROBENZYL-ESTER (118) 241
2.9.3 ALKALISCHE HYDROLYSE VON CARBAPENEMCARBONSAEUREESTER 118 243
2.9.4
KALIUM-(4S,5R,6S)-6-[(1 R)-HYDROXYETHYL]-4-METHYL-7-OXO-3-(4AMINO-PHENYL)-1
-AZA-BICYCLO[3.2.0]HEPT-2-EN-2-CARBOXYLAT (119) UND
KALIUM-(4S,5R,6S)-6-[(1 R)-HYDROXYETHYL]-4-METHYL-7-OXO-3-(4AMINO-PHENYL)-1-AZA-BICYCLO[3.2.0]HEPTAN-2-CARBOXYLAT
(120) 243
2.9.5 (4S,5R,6S)-3-(4-ACETYL-PHENYL)-4-METHYL-7-OXO-6-((1
/?)TRIETHYLSILANYLOXY-ETHYL)-1-AZA-BICYCLO[3.2.0]HEPT-2-EN-2CARBONSAEURE-4-NITRO-BENZYL-ESTER
(122) 246
2.9.6
(4S,5R,6S)-3-(4-ACETYL-PHENYL)-6-((1 R)-HYDROXYETHYL)-4-METHYL-7OXO-1-AZA-BICYCLO[3.2.0]HEPT-2-EN-2-CARBONSAEURE-4-NITRO-BENZYL-
ESTER (123) 248
2.9.7
KALIUM-(4S,5R,6S)-3-(4-ACETYL-PHENYL)-6-[(1 R)-HYDROXYETHYL]-4METHYL-7-OXO-1-AZA-BICYCLO[3.2.0]HEPT-2-EN-2-CARBOXYLAT
(124) 250
2.9.8 ALKALISCHE HYDROLYSE VON CARBAPENEMCARBONSAEURESALZ 124 251
IMAGE 11
INHALTSVERZEICHNIS X I
2.9.9 2-(4 -BROM-BIPHENYL-4-YL)-2-METHYL -[1 ,3]DIOXOLAN (126) 252
2.9.10 4 -ACETYL-BIPHENYL-4-BORONSAEURE (127) 253
2.9.11
(4S,5R,6S)-3-(4 -ACETYL-BIPHENYL-4-YL)-4-METHYL-7-OXO-6-((1 R)TRIETHYLSILANYLOXY-ETHYL)-1-AZA-BICYCLO[3.2.0]HEPT-2-EN-2CARBONSAEURE-4-NITRO-BENZYL-ESTER
(128) 255
2.9.12 (4S,5R,6S)-3-(4 -ACETYL-BIPHENYL-4-YL)-6-((1 /
:?)-HYDROXY-ETHYL)-4METHYL-7-OXO-1-AZA-BICYCLO[3.2.0]HEPT-2-EN-2-CARBONSAEURE-4-NITROBENZYL-ESTER
(129) 257
2.9.13
KALIUM-(4S,5R,6S)-3-(4 -ACETYL-BIPHENYL-4-YL)-6-[(1 R)-HYDROXYETHYL]4-METHYL-7-OXO-1-AZA-BICYCLO[3.2.0]HEPT-2-EN-2-CARBOXYLAT
(130) 259
2.9.14 ALKALISCHE HYDROLYSE VON CARBAPENEMCARBONSAEURESALZ 130 260
IV. ZUSAMMENFASSUNG 262
1. SYNTHESE UND BIOLOGISCHE AKTIVITAET NEUER 1SS-METHYL-CARBAPENEME 262
2. ENTWICKLUNG UND DIAGNOSTISCHE ANWENDUNG CHROMOGENER
CARBAPENEME 264
V. ANHANG 268
1. KRISTALLSTRUKTURDATEN 268
1.1 EINKRISTALL-STRUKTURANALYSE VON 45A 268
1.2 EINKRISTALL-STRUKTURANALYSE VON 55B 269
1.3 EINKRISTALL-STRUKTURANALYSE VON 45B 272
1.4 EINKRISTALL-STRUKTURANALYSE VON 45C 274
1.5 EINKRISTALL-STRUKTURANALYSE VON 45E 276
1.6 EINKRISTALL-STRUKTURANALYSE VON 95A 278
1.7 EINKRISTALL-STRUKTURANALYSE VON 126 281
1.8 EINKRISTALL-STRUKTURANALYSE VON 127 286
2. ABKUERZUNGSVERZEICHNIS 291
3. STRUKTURFORMELVERZEICHNIS 293
4. LITERATURVERZEICHNIS 303
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