Einfluss der selektiven Aldosteronrezeptorblockade durch Eplerenon auf das frühe Tachykardie-induzierte elektrische atriale Remodeling im Kaninchen:
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| Format: | Abschlussarbeit Buch |
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2012
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1
EINLEITUNG
----------------------------------------------------------------------------------------
1
1.1
VORHOFFLIMMERN
-----------------------------------------------------------------------------------
1
1.1.1
DEFINITION
--------------------------------------------------------------------------------------------------
1
1.1.2
BEDEUTUNG
FUER
DEN
KLINISCHEN
ALLTAG
-----------------------------------------------------------------
1
1.1.3
PRAEVALENZ
UND
RISIKOFAKTOREN
--------------------------------------------------------------------------
1
1.1.4
KLINISCHE
SYMPTOME
------------------------------------------------------------------------------------
2
1.1.5
VERSCHIEDENE
FORMEN
-----------------------------------------------------------------------------------
3
1.1.6
PATHOPHYSIOLOGIE
VON
VORHOFFLIMMERN
--------------------------------------------------------------
4
1.1.7
THERAPIE
VON
VORHOFFLIMMERN
------------------------------------------------------------------------
7
1.1.7.1
NOTFALL
UND
AKUTTHERAPIE
----------------------------------------------------------------------
7
1.1.7.2
CHRONISCHE
THERAPIE
----------------------------------------------------------------------------
7
1.2
DAS
AKTIONSPOTENTIAL
----------------------------------------------------------------------------
8
1.2.1
PHASE
0:
SCHNELLE
DEPOLARISATION
---------------------------------------------------------------------
8
1.2.2
PHASE
1:
SCHNELLE
REPOLARISATION
---------------------------------------------------------------------
9
1.2.3
PHASE
2:
PLATEAUPHASE
----------------------------------------------------------------------------------
9
1.2.4
PHASE
3:
SPAETE
REPOLARISATION
-------------------------------------------------------------------------
9
1.2.5
PHASE
4:
RUECKKEHR
ZUM
RUHEMEMBRANPOTENTIAL
---------------------------------------------------
9
1.2.6
SPEZIELLE
FORMEN
DES
AKTIONSPOTENTIALS
---------------------------------------------------------
10
1.3
DIE
KARDIALEN
LONENKANAELE
-------------------------------------------------------------------
13
1.3.1
DIE
CALCIUMKANAELE
DES
HERZENS
------------------------------------------------------------------
14
1.3.1.1
SPANNUNGSABHAENGIGE
CALCIUMKANAELE
-------------------------------------------------------
14
1.3.1.2
AUFBAU
DES
SPANNUNGSABHAENGIGEN
L-TYP
CALCIUMKANALS
-----------------------------
15
1.3.1.3
REGULATION
DES
SPANNUNGSABHAENGIGEN
L-TYP
CALCIUMKANALS
-------------------------
18
1.3.1.4
DIE
INAKTIVIERUNG
DER
L-TYP
CALCIUMKANAELE
---------------------------------------------
18
1.3.2
DER
KALIUMKANAL
UND
DER
TRANSIENTE
AUSWAERTSSTROM
ITO
--------------------------------------
19
1.3.2.1
KALIUMKANAELE
UND
DAS
AKTIONSPOTENTIAL
----------------------------------------------------
19
1.3.2.2
AUFBAU
UND
FUNKTION
DER
KALIUMKANAELE
---------------------------------------------------
20
1.3.2.3
DER
TRANSIENTE
AUSWAERTSSTROM
ITO
------------------------------------------------------------
22
1.3.2.4
DIE
VERZOEGERTEN
GLEICHRICHTERSTROEME
--------------------------------------------------------
23
1.3.2.5
DIE
EINWAERTSGLEICHRICHTER
---------------------------------------------------------------------
25
1.3.3
DER
SCHNELLE
NATRIUMKANALSTROM
INA
--------------------------------------------------------------
27
1.3.3.1
DER
NATRIUMSTROM
UND
DAS
AKTIONSPOTENTIAL
----------------------------------------------
27
1.3.3.2
DER
AUFBAU
DES
NATRIUMKANALS
--------------------------------------------------------------
27
1.4
ATRIALES
REMODELING
EINE
FOLGE
VON
VORHOFFLIMMERN
------------------------------
28
1.4.1
EINFUEHRUNG
---------------------------------------------------------------------------------------------
28
1.4.2
EIN
KURZER
HISTORISCHER
UEBERBLICK
--------------------------------------------------------------------
28
1.4.3
DAS
ELEKTRISCHE
REMODELING
--------------------------------------------------------------------------
31
1.4.31
DIE
MOLEKULAREN
MECHANISMEN
DES
ELEKTRISCHEN
REMODELING
------------------------
31
1.4.4
DAS
KONTRAKTILE
REMODELING
--------------------------------------------------------------------------
36
1.4.5
DAS
STRUKTURELLE
REMODELING
-------------------------------------------------------------------------
37
1.5
DAS
RENIN-ANGIOTENSIN-ALDOSTERON-SYSTEM
(RAAS)
-----------------------------------
38
1.5.1
ELEKTROPHYSIOLOGISCHE
WIRKUNGEN
VON
ANGIOTENSIN
AUF
DAS
VORHOFMYOKARD
----------------
38
1.5.2
DAS
MINERALOKORTIKOID
ALDOSTERON
------------------------------------------------------------------
39
1.5.3
DIE
WIRKUNG
VON
ALDOSTERON
------------------------------------------------------------------------
40
1.6
DAS
RAAS
UND
VORHOFFLIMMERN
------------------------------------------------------------
42
1.6.1
ZUSAMMENHAENGE
VON
ALDOSTERON
UND
VORHOFFLIMMERN
------------------------------------------
44
1.7
DER
SELEKTIVE
ALDOSTERONANTAGONIST
EPLERENON
------------------------------------------
49
1.7.1
ANWENDUNGSGEBIETE
(INDIKATIONEN)
-----------------------------------------------------------------
49
1.7.2
WIRKMECHANISMUS
(PHARMAKODYNAMIK)
------------------------------------------------------------
50
1.7.3
AUFNAHME
UND
VERTEILUNG
IM
KOERPER
(PHARMAKOKINETIK)
---------------------------------------
50
1.8
DIE
FRAGESTELLUNG
---------------------------------------------------------------------------------
51
2
MATERIAL
--------------------------------------------------------------------------------------
53
2.1
VERSUCHSTIERE
-------------------------------------------------------------------------------
53
2.2
VERWENDETE
SUBSTANZEN
UND
LOESUNGEN
----------------------------------------------------
54
2.2.1
EPLERENON
UND
WEITERE
MEDIKAMENTE
--------------------------------------------------------------
54
2.2.2
LOESUNGEN
ZUR
ZELLISOLATION
--------------------------------------------------------------------------
55
2.2.3
AUFBEWAHRUNGSLOESUNG
YYKRAFTBRUEHE
(KB)
-------------------------------------------------------
56
2.2.4
LOESUNGEN
FUER
PATCH-CLAMP
EXPERIMENTE
----------------------------------------------------------
57
2.2.4.1
DER
L-TYP
CALICIUMKANAL
--------------------------------------------------------------------
57
2.2.4.2
DER
KALIUMKANAL
-------------------------------------------------------------------------------
58
2.3
GERAETE
-----------------------------------------------------------------------------------------------
59
2.3.1
OPERATIONSBESTECK
--------------------------------------------------------------------------------------
59
2.3.2
HERZSCHRITTMACHER
UND
BIPOLARE
KANINCHEN-ELEKTRODE
-------------------------------------------
59
2.3.3
LANGENDORFF-APPARATUR
-------------------------------------------------------------------------------
59
2.3.4
PATCH-CLAMP-MESSPLATZ
-------------------------------------------------------------------------------
59
2.3.5 WEITERE
GERAETE
UND
ZUBEHOER
-------------------------------------------------------------------------
60
UE
3
METHODEN
----------------------------------------------------------------------------------------
61
3.1
DAS
KANINCHENMODELL
--------------------------------------------------------------------------
61
3.2
GRUPPENEINTEILUNG
DER
KANINCHEN
----------------------------------------------------------
61
3.3
IMPLANTATION
DER
SONDEN
-----------------------------------------------------------------------
63
3.4
MEDIKATION
DER
KANINCHEN
--------------------------------------------------------------------
65
3.5
ATRIALE
STIMULATION
DER
KANINCHEN
---------------------------------------------------------
65
3.6
ZELLGEWINNUNG
-----------------------------------------------------------------------------------
67
3.6.1
ENTNAHME
DES
KANINCHENHERZENS
-------------------------------------------------------------------
67
3.6.1.1
NARKOSE
DER
VERSUCHSTIERE
--------------------------------------------------------------------
67
3.6.1.2
ORGANENTNAHME
---------------------------------------------------------------------------------
68
3.6.1.3
ORGANPRAEPARATION
-------------------------------------------------------------------------------
68
3.6.2
ISOLIERUNG
VON
ATRIALEN
MYOZYTEN
-------------------------------------------------------------------
69
3.6.2
.1
DIE
LANGENDORFF-APPARATUR
--------------------------------------------------
69
3.62.2
ZELLISOLIERUNG
-----------------------------------------------------------------------------------
71
3.7
DIE
PATCH-CLAMP-TECHNIK
--------------------------------------------------------------------
73
3.7.1
ALLGEMEINES
--------------------------------------------------------------------------------------------
73
3.7.2
DER
AUFBAU
DES
SETUPS
--------------------------------------------------------------------------------
73
3.7.3
DIE
THEORIE
DER
SPANNUNGSKLEMME
----------------------------------------------------------------
74
3.7.4
DAS
VORGEHEN
BEI
PATCH-CLAMP-MESSUNGEN
------------------------------------------------------
75
3.8
DIE
AUFZEICHNUNG
VON
LONENSTROEMEN
-------------------------------------------------------
77
3.8.1
DER
L-TYP
CALCIUMKANALSTROM
ICAL
-------------------------------------------------------------
77
3.8.1.1
ICAT:
DER
YYPEAK
CURRENT
---------------------------------------------------------------------
77
3.8.1.2
ICAJJ
DIE
STROM-SPANNUNGSKURVE
-----------------------------------------------------------
79
3.8.1.3
ICAL:
DIE
YYSTEADY-STATE
AKTIVIERUNGSKURVE
-----------------------------------------------
80
3.8.1.4
ICA.L
DIE
YYSTEADY-STATE
INAKTIVIERUNG
-----------------------------------------------------
80
3.8.1.5
ICA,L:
YYRECOVERY
FROM
INACTIVATION
---------------------------------------------------------
82
3.8.1.6
ICAJJ
DIE
INAKTIVIERUNGSKONSTANTEN
---------------------------------------------------------
83
3.8.2
DER
TRANSIENTE
KALIUMAUSWAERTSSTROM
IT
----------------------------------------------------------
84
3.8.2.1
IO:
DER
YYPEAK
CURRENT
-------------------------------------------------------------------------
84
3.8.2.2
ITO:
DIE
STROM-SPANNUNGSKURVE
--------------------------------------------------------------
86
3.8.2.3
ITO:
DIE
YYSTEADY-STATE
AKTIVIERUNGSKURVE
--------------------------------------------------
87
3.8.2.4
ITO:
DIE
YYSTEADY
STATE
INAKTIVIERUNG
---------------------------------------------------------
88
3.8.2.5
ITO:
YYRECOVERY
FROM
INACTIVATION
-----------------------------------------------------------
89
3.8.2.6
ITO:
DIE
INAKTIVIERUNGSKONSTANTEN
-----------------------------------------------------------
91
III
3.9
METHODISCH
BEDINGTE
EINSCHRAENKUNGEN
UND
MOEGLICHE
FEHLERQUELLEN
--------------
92
3.9.1
DIE
MEMBRANKAPAZITAET
UND
DER
SERIENWIDERSTAND
-------------------------------------------------
92
3.9.2
DAS
OFFSETPOTENTIAL
------------------------------------------------------------------------------------
93
3.9.3
DER
YYRUN-DOWN
DES
L-TYP
CALCIUMSTROMES
ICA,L
--------------------------------------------
93
3.10
DATENAUSWERTUNG
UND
STATISTIK
---------------------------------------------------------------
95
4
ERGEBNISSE
----------------------------------------------------------------------------------------
96
4.1
VERAENDERUNGEN
DER
ZELLKAPAZITAET
-----------------------------------------------------------
96
4.2
VERAENDERUNGEN
DES
L-TYP
CALCIUMSTROMS
-----------------------------------------------
97
4.2.1
VERAENDERUNGEN
DER
STROMDICHTE
DES
L-TYP
CALCIUMSTROMS
NACH
SCHNELLER
ATRIALER
STIMULATION
--------------------------------------------------------------------------------------------------------
97
4.2.2
VERAENDERUNGEN
DER
STROMDICHTE
DES
L-TYP-CALCIUMSTROMES
NACH
GABE
VON
EPLERENON
OHNE
SCHNELLE
ATRIALE
STIMULATION
-----------------------------------------------------------------------------
99
4
2.3
VERAENDERUNGEN
DER
STROMDICHTE
DES
L-TYP
CALCIUMSTROMS
NACH
GABE
VON
EPLERENON
UND
SCHNELLER
ATRIALER
STIMULATION
---------------------------------------------------------------------------------
100
4.2.4
ZUSAMMENFASSUNG
DER
ERGEBNISSE
VON
ICA,L
--------------------------------------------------
103
4.2.5
VERAENDERUNGEN
DER
KINETIK
DES
L-TYP
CALCIUMSTROMS
DURCH
DIE
GABE
VON
EPLERENON
UND
SCHNELLE
ATRIALE
STIMULATION
-----------------------------------------------------------------------------------
104
4.3
VERAENDERUNGEN
DES
TRANSIENTEN
KALIUMAUSWAERTSSTROMES
-------------------------
108
4.3.1
VERAENDERUNGEN
DER
STROMDICHTE
VON
ITO
NACH
SCHNELLER
ATRIALER
STIMULATION
--------------
108
4.3.2
VERAENDERUNGEN
DER
STROMDICHTE
VON
ITO
NACH
GABE
VON
EPLERENON
OHNE
SCHNELLE
ATRIALE
STIMULATION
-------------------------------------------------------------------------------------------------------
111
4.3.3
VERAENDERUNGEN
DER
STROMDICHTE
VON
IT
NACH
GABE
VON
EPLERENON
UND
SCHNELLER
ATRIALER
STIMULATION
-------------------------------------------------------------------------------------------------------
111
4.3.4
ZUSAMMENFASSUNG
------------------------------------------------------------------------------------
114
4.3.5
VERAENDERUNGEN
DER
KINETIK
VON
ITO
DURCH
DIE
GABE
VON
EPLERENON
UND
SCHNELLE
ATRIALE
STIMULATION
-------------------------------------------------------------------------------------------------------
115
5
DISKUSSION
---------------------------------------------------------------------------------------
117
5.1
DIE
WICHTIGSTEN
ERGEBNISSE
IN
DER
UEBERSICHT
-------------------------------------------
117
5.2
VERAENDERUNG
DER
ZELLGROESSE
-----------------------------------------------------------------
117
5.3
VERAENDERUNGEN
DURCH
DAS
TACHYKARDIE-INDUZIERTE
ELEKTRISCHE
REMODELING
-
118
5.3.1
TACHYKARDIE-INDUZIERTE
VERAENDERUNGEN
VON
ICA,
--------------------------------------------
118
5.3.2
TACHYKARDIE-INDUZIERTE
VERAENDERUNGEN
VON
ITO
-
-------------------------------------------
120
5.4
BEEINFLUSSUNG
DER
KARDIALEN
ELEKTROPHYSIOLOGIE
DURCH
ALDOSTERON
BZW.
ALDOSTERONANTAGONISMUS
-------------------------------------------------------------------------------
122
IV
5.4.1
EINFLUSS
VON
ALDOSTERON
AUF
IN-VIVO
PARAMETER
DER
ATRIALEN
ELEKTROPHYSIOLOGIE
---------
122
5.4.2
EINFLUSS
DES
MINERALOKORTIKOIDREZEPTOR-ANTAGONISMUS
AUF
IN-VIVO
PARAMETER
DER
ATRIALEN
ELEKTRIO
HYSIOLOGIE
----------------------------------------------------------------------------------------------
123
5.4.3
EINFLUSS
VON
ALDOSTERON
AUF
KARDIALE
LONENKANAELE
--------------------------------------------
124
5.4.3.1
ALDOSTERON
UND
ICAL--------------------------------------------------------------------------
124
5.4.3.2
ALDOSTERON
UND
LO
-----------------------------------------------------------------------------
126
5.4.3.3
EINFLUSS
DES
ALDOSTERONANTAGONISMUS
AUF
KARDIALE
LONENKANAELE
----------------------
126
5.5
INTERPRETATION
DER
ERGEBNISSE
DIESER
ARBEIT
-------------------------------------------
128
5.6
SCHLUSSFOLGERUNG
------------------------------------------------------------------------------
129
6
ZUSAMMENFASSUNG
----------------------------------------------------------------------------
130
7
LITERATURVERZEICHNIS
--------------------------------------------------------------------------
132
8
VEROEFFENTLICHUNGEN
---------------------------------------------------------------------------
153
9
DANKSAGUNG
-----------------------------------------------------------------------------------
154
10
LEBENSLAUF
-------------------------------------------------------------------------------------
155
V
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