Einfluss von Atorvastatin auf atriale Ionenkanäle und das frühe Tachykardie-induzierte elektrische Remodeling im Kaninchenvorhof:
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AUS DER MEDIZINISCHEN UNIVERSITAETSKLINIK UND POLIKLINIK
TUEBINGEN
ABTEILUNG INNERE MEDIZIN III
AERZTLICHER DIREKTOR: PROFESSOR DR. M. GAWAZ
EINFLUSS VON ATORVASTATIN AUF ATRIALE LONENKANAELE UND DAS FRUEHE
TACHYKARDIE-INDUZIERTE ELEKTRISCHE REMODELING IM KANINCHENVORHOF
INAUGURAL-DISSERTATION
ZUR ERLANGUNG DES DOKTORGRADES
DER MEDIZIN
DER MEDIZINISCHEN FAKULTAET
DER EBERHARD KARLS UNIVERSITAET
ZU TUEBINGEN
VORGELEGT VON
KAREN ANNA MENZEL
AUS
HEILBRONN-NECKARGARTACH
2011
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DIGITALISIERT DURCH
IMAGE 2
INHALTSVERZEICHNIS IV
INHALTSVERZEICHNIS
INHALTSVERZEICHNIS IV
ABKUERZUNGSVERZEICHNIS VIII
1 EINLEITUNG 1
1.1 ALLGEMEINE INFORMATIONEN UEBER VORHOFFLIMMERN 1 1.1.1 BEDEUTUNG 1
1.1.2 RISIKOFAKTOREN FUER VORHOFFLIMMERN 1
1.1.3 FORMEN VON VORHOFFLIMMERN 1
1.1.4 PATHOPHYSIOLOGIE VON VORHOFFLIMMERN 2
1.1.5 KLINISCHE SYMPTOME VON VORHOFFLIMMERN 4
1.1.6 FOLGEN VON VORHOFFLIMMERN 4
1.2 ATRIALE VERAENDERUNGEN BEI VORHOFFLIMMERN: ATRIALES REMODELING 5
1.2.1 ENTDECKUNG DES ATRIALEN REMODELING 5
1.2.2 ZEITLICHER VERLAUF DES ATRIALEN REMODELING 6
1.2.3 AUSWIRKUNGEN AUF DAS ATRIALE AKTIONSPOTENTIAL 7
1.2.3.1 DAS NORMALE AKTIONSPOTENTIAL 7
1.2.3.2 VERAENDERUNGEN DES AKTIONSPOTENTIALS DURCH VORHOFFLIMMERN 10
1.3 KARDIALE LONENKANAELE 11
1.3.1 DER AUFBAU SPANNUNGSABHAENGIGER LONENKANAELE 12
1.3.1.1 A-UNTEREINHEITEN 12
1.3.2 DER TRANSIENTE AUSWAERTSSTROM L TO 13
1.3.2.1 ZUSAMMENSETZUNG DES KARDIALEN L TO 13
1.3.2.2 GENPRODUKTE, DIE L BZU GRUNDE LIEGEN 14
1.3.2.3 REGULATORISCHE UNTEREINHEITEN VON L LO 14
1.3.2.3.1 SS-UNTEREINHEITEN »5
1.3.2.3.2 KCHLPS 16
1.3.2.3.3 DPPX (DIPEPTIDYL-AMINOPEPTIDASE-RELATED-PROTEIN 6) 17
1.3.2.3.4 WEITERE POTENTIELL REGULIERENDE UNTEREINHEITEN 18
1.3.2.3.5 REGULATION DURCH PHOSPHORYLIERUNG 18
1.3.3 DER L-TYP-KALZIUMSTROM 19
1.3.3.1 GENPRODUKTE 19
1.3.3.2 AKZESSORISCHE UNTEREINHEITEN 19
1.3.3.2.1 A^&UNTEREINHEITEN 19
1.3.3.2.2 SS-UNTEREINHEITEN 20
1.3.3.2.3 ^UNTEREINHEIT 20
1.3.3.2.4 REGULATION DURCH PHOSPHORYLIERUNG 20
1.3.4 DER SCHNELLE NATRIUMSTROM L NA 21
1.3.4.1 GENPRODUKTE 21
1.3.4.2 REGULATORISCHE UNTEREINHEITEN 21
1.3.4.2.1 SS-UNTEREINHEITEN 21
1.3.4.2.2 REGULATION DURCH PHOSPHORYLIERUNG 22
1.4 VERAENDERUNGEN DER LONENKANAELE BEI VORHOFFLIMMERN 23 1.4.1
VERAENDERUNGEN VON L,* 23
1.4.1.1 VERAENDERUNGEN DER STROMDICHTE VON L, 0 23
1.4.1.2 VERAENDERUNGEN VON L, 0 AUF DER PROTEINEBENE 24
1.4.1.3 ZEITLICHER VERLAUF DER VERAENDERUNGEN VON LTO 25
IMAGE 3
INHALTSVERZEICHNIS
1.4.2 VERAENDERUNGEN VON ICAL 26
1.4.2.1 VERAENDERUNGEN DER STROMDICHTE VON LC AL 26
1.4.2.2 VERAENDERUNGEN VON L CA.L AUF DER PROTEINEBENE 26
1.4.2.3 ZEITLICHER VERLAUF DER VERAENDERUNGEN VON L CA.I 27
1.4.3 VERAENDERUNGEN VON L NA 27
1.4.3.1 VERAENDERUNGEN DER STROMDICHTE VON L NA 27
1.4.3.2 VERAENDERUNGEN AUF DER PROTEINEBENE VON L NA 28
1.4.3.3 ZEITLICHER VERLAUF DER VERAENDERUNGEN VON L NA 28
7.5 ENDOGENE ZUSTAENDE, DIE VORHOFFLIMMERN BEGUENSTIGEN KOENNEN 29 1.5.1
OXIDATIVER STRESS 29
1.5.1.1 ENTSTEHUNG VON OXIDATIVEM STRESS 30
1.5.1.2 SCHUTZMECHANISMEN VOR OXIDATIVEM STRESS 30
1.5.1.3 ZUSAMMENHANG ZWISCHEN OXIDATIVEM STRESS UND VORHOFFLIMMERN 31
1.5.2 ENTZUENDUNG 32
1.5.3 RENIN-ANGIOTENSINSYSTEM 35
1.5.4 WIRKUNG AUF LONENKANAELE 36
1.6 BEHANDLUNG VON VORHOFFLIMMERN 38
1.6.1 AKTUELLE BEHANDLUNGSMETHODEN 38
1.6.2 IDEE EINER PRAEVENTIVEN BEHANDLUNG 39
1.6.3 STATINE 39
1.6.3.1 WIRKWEISE VON STATINEN 39
1.6.3.2 CHOLESTERINSENKENDE WIRKUNG VON STATINEN 40
1.6.3.3 UNTERSCHIEDE ZWISCHEN VERSCHIEDENEN STATINEN 40
1.6.3.4 PHARMAKOKINETIK VON ATORVASTATIN 40
1.6.3.5 PLEIOTROPE EFFEKTE VON STATINEN 41
1.6.3.6 EINFLUSS VON STATINEN AUF VORHOFFLIMMERN 43
1.6.3.7 PROBLEME BEI DER BEHANDLUNG MIT STATINEN 45
1.7 FRAGESTELLUNG 46
2 MATERIAL 47
2.1 VERSUCHSTIERE 47
2.2 MEDIKAMENTE UND LOESUNGEN 47
2.2.1 MEDIKAMENTE UND NARKOSEMITTEL 47
2.2.2 LOESUNGEN ZUR ZELLGEWINNUNG 48
2..2.3 LOESUNGEN ZUR AUFZEICHNUNG VON LONENSTROEMEN 49
2.2.3.1 DER TRANSIENTE KALIUMAUSWAERTSSTROM L 10 49
2.2.3.2 DER L-TYP-KALZIUMSTROM 50
2.2.3.3 DER SCHNELLE NATRIUMSTROM 50
2.3 VERWENDETE GERAETE 51
2.3.3 GERAETE ZUR SCHRITTMACHERIMPLANTATION 51
2.3.4 GERAETE ZUR ZELLISOLATION 51
2.3.5 GERAETE ZUR AUFZEICHNUNG VON LONENSTROEMEN 51
3 METHODEN 52
3.1 GRUPPENEINTEILUNG DER VERSUCHSTIERE 52
3.2 MEDIKATION DER VERSUCHSTIERE 53
3.3 SONDENIMPLANTATION 53
3.4 ATRIALE STIMULATION 54
3.5 DER VERSUCHSTAG 55
IMAGE 4
INHALTSVERZEICHNIS VI
3.5.1 NARKOSE 55
3.5.2 EKG-KONTROLLE 55
3.5.3 ORGANENTNAHME 56
3.5.4 PERFUSION DES ENTNOMMENEN HERZENS 56
3.5.5 DER RECHTE VORHOF 57
3.5.6 DER LINKE VORHOF 57
3.6 DIE PATCH-CLAMP-TECHNIK 59
3.6.1 AUFBAU DES SETUPS 59
3.6.2 THEORIE DER SPANNUNGSKLEMME 59
3.6.3 HERSTELLUNG DER GLASPIPETTEN. 60
3.6.4 DURCHFUEHRUNG EINER PATCH-CLAMP-MESSUNG 60
3.7 AUFZEICHNUNG VON LONENSTROEMEN 62
3.7.1 DER TRANSIENTE KALIUMAUSWAERTSSTROM L TO 62
3.7.1.1 DER I 10-SPITZENSTROM 63
3.7.1.2 DIE STROM-SPANNUNGSKURVE 64
3.7.1.3 DIE AKTIVIERUNGSKINETIK VON I B 65
3.7.1.4 DIE INAKTIVIERUNGSKINETIK VON L 10 66
3.7.1.4.1 DIE SPANNUNGSABHAENGIGE INAKTIVIERUNG 66
3.7.1.4.2 ZEITKONSTANTEN FUER DIE ERHOLUNG VON DER INAKTIVIERUNG 68
3.7.1.4.3 DIE INAKTIVIERUNGSZEITKONSTANTE VON I M 70
3.7.2 DER L-TYP-KALZIUMSTROM 71
3.7.2.1 DER L CLL-SPITZENSTROM 71
3.7.2.2 STROM-SPANNUNGSKURVE 74
3.7.2.3 SPANNUNGSABHAENGIGE AKTIVIERUNG 75
3.7.2.4 INAKTIVIERUNGSKINETIK 75
3.7.2.4.1 SPANNUNGSABHAENGIGE INAKTIVIERUNG 75
3.7.2.4.2 ZEITKONSTANTEN FUER DIE ERHOLUNG VON DER INAKTIVIERUNG 77
3.7.2.4.3 DIE INAKTIVIERUNGSZEITKONSTANTEN VON L^X 78
3.7.3 DER SCHNELLE NATRIUMSTROM L NA 79
3.7.3.1 DER L NA-SPITZENSTROM UND DIE STROM-SPANNUNGSKURVE 79
3.8 METHODISCH BEDINGTE SCHWIERIGKEITEN UND MOEGLICHE FEHLERQUELLEN 81
3.8.1 DAS OFFSETPOTENTIAL 81
3.8.2 DIE MEMBRANKAPAZITAET UND DER SERIENWIDERSTAND 81
3.9 DATENAUSWERTUNG UND STATISTIK 83
4 ERGEBNISSE 84
4.1 VERAENDERUNGEN DES TRANSIENTEN KALIUMAUSWAERTSSTROMS 84 4.1.1
VERAENDERUNGEN DER STROMDICHTE VON !*, DURCH SCHNEITE ATRIALE STIMULATION
84 4.1.2 VERAENDERUNGEN DER STROMDICHTE VON I B DURCH DIE GABE VON
ATORVASTATIN UND SCHNELLE ATRIALE STIMULATION 84
4.1.3 VERAENDERUNGEN DER KINETIK VON L T0 DURCH DIE GABE VON ATORVASTATIN
UND SCHNELLE ATRIALE STIMULATION 85
4.2 VERAENDERUNGEN DES L-TYP-KALZIUMSTROMS 92
4.2.1 VERAENDERUNG DER STROMDICHTE DES L-TYP-KALZIUMSTROMS NACH SCHNELLER
ATRIALER STIMULATION 92
4.2.2 VERAENDERUNG DER STROMDICHTE DES L-TYP-CALCIUMSTROMS NACH GABE VON
ATORVASTATIN UND SCHNELLER ATRIALER STIMULATION 92
4.2.3 VERAENDERUNG DER KINETIK DES L-TYP-KALZIUMSTROMS DURCH DIE GABE VON
ATORVASTATIN UND SCHNELLE ATRIALE STIMULATION 93
4.3 VERAENDERUNG DES SCHNELLEN NATRIUMSTROMS 100
IMAGE 5
INHALTSVERZEICHNIS VII
4.3.1 VERAENDERUNG DER STROMDICHTE DES SCHNELLEN NATRIUMSTROMS DURCH
SCHNELLE ATRIALE STIMULATION 100
4.3.2 VERAENDERUNGEN DER STROMDICHTE DES SCHNELLEN NATRIUMSTROMS DURCH
DIE GABE VON ATORVASTATIN UND SCHNELLE ATRIALE STIMULATION 100
5 DISKUSSION 107
5.1 VERAENDERUNG DER STROMDICHTE VON L TO 107
5.1.1 VERAENDERUNG DER STROMDICHTE VON L, 0 DURCH ATRIALE STIMULATION UND
VERGLEICH MIT ANDEREN STUDIEN 107
5.1.2 VERAENDERUNG DER STROMDICHTE VON L T0 DURCH ATORVASTATIN 108
5.1.3 MOEGLICHE MECHANISMEN, DURCH DIE STATINE DIE REDUKTION VON L,* BEI
ATRIALER STIMULATION VERRINGERN KOENNEN 108
5.1.4 MOEGLICHE MECHANISMEN, WESWEGEN EINE ALLEINIGE
ATORVASTATINBEHANDLUNG KEINEN EFFEKT ZEIGT 111
5.2 VERAENDERUNGEN DES L-TYP-KALZIUMSTROMS 112
5.2.1 VERAENDERUNGEN DES L-TYP-KALZIUMSTROMS DURCH SCHNELLE ATRIALE
STIMULATION UND VERGLEICH MIT ANDEREN STUDIEN 112
5.2.2 VERAENDERUNGEN DES L-TYP-KALZIUMSTROMS DURCH SCHNELLE ATRIALE
STIMULATION UND GABE VON ATORVASTATIN UND VERGLEICH MIT ANDEREN STUDIEN
112 5.2.3 MOEGLICHE MECHANISMEN, DIE DIE WIRKUNG VON ATORVASTATIN AUF DEN
L-TYP- KALZIUMSTROM VERMITTELN 113
5.3 VERAENDERUNGEN DES SCHNELLEN NATRIUMSTROMS 117 5.3.1 VERAENDERUNGEN
DES SCHNELLEN NATRIUMSTROMS DURCH SCHNELLE ATRIALE STIMULATION UND
VERGLEICH MIT ANDEREN STUDIEN 117
5.3.2 VERAENDERUNGEN DES SCHNELLEN NATRIUMSTROMS DURCH SCHNELLE ATRIALE
STIMULATION UND GABE VON ATORVASTATIN UND VERGLEICH MIT ANDEREN STUDIEN
117 5.3.3 MOEGLICHE MECHANISMEN, DIE DIE WIRKUNG VON ATORVASTATIN AUF DEN
SCHNELLEN NATRIUMSTROM VERMITTELN 118
5.4 UEBERTRAGBARKEIT AUF DEN MENSCHEN 119
6 ZUSAMMENFASSUNG 122
7 LITERATURVERZEICHNIS 124
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