Antigenspezifische Tumorimmuntherapie, spontane und mittels Peptidvakzinierung induzierte CD8_1hn+-T-Zellreaktivitäten bei Patienten mit urologischen Tumoren:
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| Format: | Thesis Book |
| Language: | German |
| Published: |
2011
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| Online Access: | Inhaltsverzeichnis |
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1
EINLEITUNG
..................................................................................
1
1.1
IMMUNSYSTEM
............................................................................................
4
1.1.1
HAUPT-HISTOKOMPATIBILITAETS-KOMPLEX
...........................................................
6
1.1.1.1
.................................................................................................................
8
1.1.1.2
MHC-KLASSE-IL-MOLEKUELE
.........................................................................
9
1.1.2
PEPTIDE
ALS
MHC-LIGANDEN
UND
T-ZELLEPITOPE
.........................................
10
1.1.3
ANTIGENPROZESSIERUNG
................................................................................
12
1.1.3.1
ANTIGENPROZESSIERUNG
BEI
MHC-KLASSE-I-MOLEKUELEN
...........................
12
1.1.3.2
ANTIGENPROZESSIERUNG
BEI
MHC-KLASSE-IL-MOLEKUELEN
..........................
16
1.1.4
T-ZELLEN
......................................................................................................
17
1.1.4.1
T-ZELLENTWICKLUNG
...................................................................................
17
1.1.4.2
...............................................................................................................
20
1.1.4.3
SUBPOPULATIONEN
DER
CD4
+
-
UND
CD8
+
-T-ZELLEN
.................................
21
1.1.4.4
T-ZELLDIFFERENZIERUNG
.............................................................................
28
1.2
TUMORIMMUNOLOGIE
................................................................................34
1.2.1
TUMORASSOZIIERTE
ANTIGENE
.............................................................
34
1.2.2
KONZEPT
DER
IMMUNEDITIERUNG
...................................................................
37
1.2.3
IMMUNE
ESCAPE-MECHANISMEN
.................................................................
38
1.2.4
ZELLINFILTRATIONEN
SOLIDER
TUMOREN
.............................................................
42
1.3
NIERENZELLKARZINOM
..................................................................................
44
1.3.1
EPIDEMIOLOGIE
............................................................................................44
1.3.2
AETIOLOGIE
.....................................................................................................45
1.3.3
DIAGNOSTIK
..................................................................................................
46
1.3.4
THERAPIE
....................................................................................................48
1.4
PROSTATAKARZINOM
....................................................................................
52
1.4.1
EPIDEMIOLOGIE
............................................................................................
52
1.4.2
AETIOLOGIE
.....................................................................................................
53
1.4.3
DIAGNOSTIK
..................................................................................................
54
1.4.4
THERAPIE
....................................................................................................
57
1.4.4.1
PRIMAERE
THERAPIE
DES
PROSTATAKARZINOMS
............................................
57
IV
1.4.4.2
NACHSORGE
UND
PSA-REZIDIV
.................................................................60
1.4.4.3
SEKUNDAERE
THERAPIE
BEI
PSA-REZIDIV
..................................................62
1.5
TUMOR-VAKZINIERUNGSKONZEPTE
.............................................................
64
1.5.1
VAKZINIERUNG
MIT
REKOMBINANTEN
VIREN
....................................................65
1.5.2
DNA-VAKZINIERUNG
.....................................................................................
67
1.5.3
VAKZINIERUNG
MIT
ANTIGENBELADENEN
DCS
.................................................
68
1.5.4
VAKZINIERUNG
MIT
TUMORZELLEN
..................................................................
70
1.5.5
ADOPTIVER
T-ZELLTRANSFER
............................................................................
71
1.5.6 MRN
A-VAKZINIERUNG
..................................................................................
73
1.5.7
PEPTIDVAKZINIERUNG
....................................................................................
75
1.5.8
KOMBINATIONSTHERAPIEN
.............................................................................
79
1.6
ZIELSETZUNGEN
DER
ARBEIT
........................................................................
81
1.6.1
SPONTANE
CD8
+
-T-ZELLANTWORT
BEI
NIERENZELLKARZINOM
...........................
81
1.6.2
INDUZIERTE
CD8
+
-T-ZELLANTWORT
BEI
PROSTATAKARZINOM
..............................84
2
MATERIAL
UND
METHODEN
.........................................................
87
2.1
SPONTANE
CD8*-T-ZELLANTWORT
BEI
NIERENZELLKARZINOM
......................87
2.2
INDUZIERTE
CD8*-T-ZELLANTWORT
BEI
PROSTATAKARZINOM
........................89
2.2.1
EINSCHLUSSKRITERIEN
.....................................................................................89
2.2.2
VERABREICHTE
PEPTIDE
.................................................................................
90
2.2.3
VERABREICHTE
ADJUVANTIEN
..........................................................................
92
2.2.4
ZEITPLAN
.......................................................................................................96
2.2.5
MESSUNG
DES
PSA-WERTES
........................................................................
97
2.2.6
KOMPLEMENT-FIXIERUNGSTEST
......................................................................
97
2.3
ZELLBIOLOGISCHE
METHODEN
IM
LABOR
.....................................................98
2.3.1
THEORETISCHER
HINTERGRUND
DER
METHODEN
................................................
98
2.3.2
MATERIALIEN
................................................................................................
103
2.3.3
VERSUCHSPROTOKOLLE
..................................................................................
108
2.3.3.1
BEARBEITUNG
DER
PBMCS
......................................................................
108
2.3.3.2
KULTIVIERUNG
DER
PBMCS
.......................................................................
110
2.3.3.3
BEARBEITUNG
DERTILS
............................................................................
110
2.3.3.4
ZELLFAERBUNGEN
.......................................................................................
112
V
2.3.3.5
DURCHFLUSSZYTOMETRIE
............................................................................
116
2.3.3.6
ANALYSE
DER
DURCHFLUSSZYTOMETRIE-EXPERIMENTE
................................
118
2.3.3.7
IFNY-ELISPOT
......................................................................................
119
3
ERGEBNISSE
UND
DISKUSSION
...............................................
124
3.1
ERGEBNISSE,
SPONTANE
T-ZELLANTWORT
BEI
NIERENZELLKARZINOM
.........124
3.1.1
PROBANDENCHARAKTERISTIK
..........................................................................
125
3.1.2
ERGEBNISSE
................................................................................................
125
3.1.2.1
ERGEBNISSE
FUER
HLA-A*02
.....................................................................
127
3.1.2.2
ERGEBNISSE
FUER
HLA-A*03
.....................................................................
132
3.1.2.3
ERGEBNISSE
FUER
HLA-A*68
.....................................................................
133
3.1.2.4
ERGEBNISSE
FUER
HLA-B*07
.....................................................................
134
3.2
DISKUSSION,
SPONTANE
T-ZELLANTWORT
BEI
NIERENZELLKARZINOM
.........136
3.3
ERGEBNISSE,
INDUZIERTE
T-ZELLANTWORT
BEI
PROSTATAKARZINOM
...........
140
3.3.1
PROBANDENCHARAKTERISTIK
..........................................................................
141
3.3.2
PSA-VERLAEUFE
.......................
142
3.3.3
KLINISCHE
NEBENWIRKUNGEN
......................................................................
142
3.3.4
T-ZELLMONITORING,
MHC-KLASSE-I-LIGANDEN,
PRO01
-
PRO18
...................
143
3.3.4.1
IFNY-ELISPOT,
EX
VIVO
.................................................................
144
3.3.4.2
PMHC-L-TETRAMER,
EX
VIVO
....................................................................
145
3.3.4.3
IFNY-ELISPOT
+
PMHC-L-TETRAMER
NACH
IN-VITRO-STIMULIERUNG
.......
147
3.3.5
T-ZELLMONITORING,
INFLUENZA
MP58-66,
PRO01
-
PRO18
...............................
153
3.3.5.1
IFNY-ELISPOT
UND
PMHC-L-TETRAMER,
EX
VIVO
..................................
153
3.3.5.2
IFNY-ELISPOT,
EX
VIVO
UND
NACH
IN-VITRO-STIMULIERUNG
....................
155
3.3.5.3
INTRAZELLULAERE
IFNY-FAERBUNG
.................................................................
156
3.3.5.4
CCR7/CD45RA-SUBTYPISIERUNG
..........................................................
157
3.3.5.5
PERFORIN/CD57-FAERBUNG
........................................................................
161
4
AUSWERTUNG
UND
DISKUSSION
DER
PROSTATA-STUDIE
.........
164
4.1
PROBANDENCHARAKTERISTIK
.......................................................................164
4.2
PSA-VERLAEUFE
...........................................................................................
167
4.3
NEBENWIRKUNGEN
....................................................................................
169
4.4
ERGEBNISSE
FUER
MHC-KLASSE-I-LIGANDEN
............................................
171
VI
4.4.1
EX-VIVO-EXPERIMENTE,
PRO01
-
PRO08
.....................................................
171
4.4.2
EXPERIMENTE
NACH
IN-VITRO-STIMULIERUNG,
PRO01
-
PRO18
.......................
173
4.4.2.1
ANZAHL
DER
TEST-ANSAETZE
PRO
PEPTID
IM
ELISPOT
.............................
173
4.4.2.2
AUSWAHL
DER
GETESTETEN
ZEITPUNKTE
....................................................
175
4.4.2.3
HAEUFIGKEITEN
DER
REAKTIVITAETEN
PRO
PEPTID
..........................................
176
4.4.2.4
KORRELATION
ZWISCHEN
PEPTIDERKENNUNG
UND
SYF-PUNKTEWERT
..........
179
4.4.2.5
KORRELATION
ZWISCHEN
PEPTIDERKENNUNG
UND
PSA-VERLAUF
.................
181
4.4.2.6
HAEUFIGKEIT
DER
PEPTIDERKENNUNG,
ABHAENGIG
VOM
ADJUVANS
................
183
4.4.2.7
PSA-VERLAUF
UND
ADJUVANS
..................................................................
185
4.5
ERGEBNISSE
FUER
INFLUENZA
MP58-66,
PRO01
-
PRO08
..............................
187
5
DISKUSSION
............................................................................
194
5.1
DISKUSSION
DER
PATHOMECHANISMEN
...................................................
194
5.1.1
DIE
BEDEUTUNG
DER
T-ZELLAFFINITAET
UND
-AVIDITAET
.......................................
196
5.1.2
DIE
BEDEUTUNG
DER
ANTIGENAUSWAHL
.......................................................
200
5.1.3
CD8
+
-T-ZELLSUBPOPULATIONEN
..................................................................
201
5.1.4
CD8
+
-T-ZELLEN
UND
IHRE
DIFFERENZIERUNGEN
.............................................
203
5.1.5
T-ZELLERSCHOEPFUNG
....................................................................................
205
5.1.6
CD8
+
-T-ZELLEN
UND
EINFLUSS
DER
TREG-ZELLEN
..........................................
206
5.1.7
CD8
+
-T-ZELLEN
UND
EINFLUSS
ANDERER
IMMUNZELLEN
................................
208
5.1.8
IMMUNE
ESCAPE-MECHANISMEN
...............................................................
209
5.1.9
ZUSAMMENFASSUNG
..................................................................................
210
5.2
DISKUSSION
DER
METHODEN
....................................................................
211
5.2.1
ALTERNATIVE
METHODEN
...............................................................................
211
5.2.2
AUSWAHL
DER
ZU
TESTENDEN
EFFEKTORZELLEN
...............................................
213
5.2.3
TESTEN
DER
ZELLEN
EX
VIVO
UND
NACH
IN-VITRO-STIMULIERUNG
.....................
214
5.2.4
IFNY-ELISPOT
..........................................................................................
215
5.2.5
PMHC-L-TETRAMER-FAERBUNG
......................................................................
216
5.2.6
IFNY-FAERBUNG
...........................................................................................
217
5.2.7
ZUSAMMENFASSUNG
..................................................................................
218
5.3
ERWEITERTE
DISKUSSION,
ANALOGIEN
ZU
BENACHBARTEN
THEMEN
........
219
5.3.1
ORGANTRANSPLANTATION
...............................................................................
219
VII
5.3.2
TRANSIENTE
TOLERANZENTWICKLUNG
IN
DER
SCHWANGERSCHAFT
.....................
221
5.3.3
AUTOIMMUNERKRANKUNGEN
........................................................................222
5.3.4
STAMMZELLTRANSPLANTATION
.......................................................................
225
5.3.5
HYPOSENSIBILISIERUNG
BEI
ALLERGISCHEN
ERKRANKUNGEN
............................
226
6
AUSBLICK
................................................................................228
7
ZUSAMMENFASSUNG
.............................................................229
8
ANHANG
..................................................................................
231
8.1
NIERENZELLKARZINOM
................................................................................
231
8.1.1
TNM-STAGING
UND
GRADING
BEI
NIERENZELLKARZINOM
................................
231
8.1.2
DETAILLIERTE
PROBANDENCHARAKTERISTIK
.......................................................
232
8.2
PROSTATAKARZINOM
..................................................................................
234
8.2.1
TNM-STAGING
UND
GRADING
BEI
PROSTATAKARZINOM
...................................
234
8.2.2
DETAILLIERTE
PROBANDENCHARAKTERISTIK
UND
PSA-VERLAEUFE
.......................
237
8.2.3
ROHERGEBNISSE
DER
PROSTATA-STUDIE
........................................................247
8.3
AUFLISTUNG
GENUTZTER
PROTEINE
UND
PEPTIDE
......................................
267
8.3.1
VIRALE
KONTROLLPEPTIDE
.............................................................................
267
8.3.2
ADIPOPHILIN
...............................................................................................
268
8.3.3
APOLIPOPROTEIN
L1
.....................................................................................
269
8.3.4
C-MET
.........................................................................................................
271
8.3.5
CYCLIN
D1
..................................................................................................
272
8.3.6
INSULIN-LIKE
GROWTH
FACTOR
BINDING
PROTEIN
3
.............................................
273
8.3.7
MUCIN
1
.....................................................................................................
275
8.3.8
PROSTATE
SPECIFIC
ANTIGEN
.........................................................................
276
8.3.9
PROSTATE
SPECIFIC
MEMBRANE
ANTIGEN
.....................................................
277
8.3.10
PROSTATE
STEM
CELL
ANTIGEN
......................................................................279
8.3.11
PROSTEIN
....................................................................................................
281
8.3.12
RCC-ASSOCIATED
PROTEIN
G250
................................................................282
8.3.13
REGULATOR
OF
G
PROTEIN
SIGNALING
5
..........................................................284
8.3.14
SURVIVIN
.....................................................................................................285
8.3.15
TELOMERASE
..............................................................................................
287
8.3.16
TENASCIN
C
..............................................................................................
288
VIII
8.3.17
TRANSIENT
RECEPTOR
POTENTIAL
CATION
CHANNEL
M
8
.................................
289
8.3.18
ZYTOKERATIN
18
........................................................................................
290
9
LITERATURVERZEICHNIS
..........................................................
292
10
VEROEFFENTLICHUNGEN
...........................................................
357
11
ANDERE
BEITRAEGE
................................................................
358
12
DANKSAGUNG
.......................................................................
359
13
LEBENSLAUF
..........................................................................
361
IX
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