Verfügbarkeit: Antigenspezifische Tumorimmuntherapie, spontane und mittels Peptidvakzinierung induzierte CD8_1hn+-T-Zellreaktivitäten bei Patienten mit urologischen Tumoren

Antigenspezifische Tumorimmuntherapie, spontane und mittels Peptidvakzinierung induzierte CD8_1hn+-T-Zellreaktivitäten bei Patienten mit urologischen Tumoren:

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Bibliographische Detailangaben
1. Verfasser:	Griesemann, Heinrich Werner Martin 1980- (VerfasserIn)
Format:	Abschlussarbeit Buch
Sprache:	German
Veröffentlicht:	2011
Schlagworte:	Hochschulschrift
Online-Zugang:	Inhaltsverzeichnis
Beschreibung:	XVII, 359 S. graph. Darst. 21 cm

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adam_text	INHALTSVERZEICHNIS 1 EINLEITUNG .................................................................................. 1 1.1 IMMUNSYSTEM ............................................................................................ 4 1.1.1 HAUPT-HISTOKOMPATIBILITAETS-KOMPLEX ........................................................... 6 1.1.1.1 ................................................................................................................. 8 1.1.1.2 MHC-KLASSE-IL-MOLEKUELE ......................................................................... 9 1.1.2 PEPTIDE ALS MHC-LIGANDEN UND T-ZELLEPITOPE ......................................... 10 1.1.3 ANTIGENPROZESSIERUNG ................................................................................ 12 1.1.3.1 ANTIGENPROZESSIERUNG BEI MHC-KLASSE-I-MOLEKUELEN ........................... 12 1.1.3.2 ANTIGENPROZESSIERUNG BEI MHC-KLASSE-IL-MOLEKUELEN .......................... 16 1.1.4 T-ZELLEN ...................................................................................................... 17 1.1.4.1 T-ZELLENTWICKLUNG ................................................................................... 17 1.1.4.2 ............................................................................................................... 20 1.1.4.3 SUBPOPULATIONEN DER CD4 + - UND CD8 + -T-ZELLEN ................................. 21 1.1.4.4 T-ZELLDIFFERENZIERUNG ............................................................................. 28 1.2 TUMORIMMUNOLOGIE ................................................................................34 1.2.1 TUMORASSOZIIERTE ANTIGENE ............................................................. 34 1.2.2 KONZEPT DER IMMUNEDITIERUNG ................................................................... 37 1.2.3 IMMUNE ESCAPE-MECHANISMEN ................................................................. 38 1.2.4 ZELLINFILTRATIONEN SOLIDER TUMOREN ............................................................. 42 1.3 NIERENZELLKARZINOM .................................................................................. 44 1.3.1 EPIDEMIOLOGIE ............................................................................................44 1.3.2 AETIOLOGIE .....................................................................................................45 1.3.3 DIAGNOSTIK .................................................................................................. 46 1.3.4 THERAPIE ....................................................................................................48 1.4 PROSTATAKARZINOM .................................................................................... 52 1.4.1 EPIDEMIOLOGIE ............................................................................................ 52 1.4.2 AETIOLOGIE ..................................................................................................... 53 1.4.3 DIAGNOSTIK .................................................................................................. 54 1.4.4 THERAPIE .................................................................................................... 57 1.4.4.1 PRIMAERE THERAPIE DES PROSTATAKARZINOMS ............................................ 57 IV 1.4.4.2 NACHSORGE UND PSA-REZIDIV .................................................................60 1.4.4.3 SEKUNDAERE THERAPIE BEI PSA-REZIDIV ..................................................62 1.5 TUMOR-VAKZINIERUNGSKONZEPTE ............................................................. 64 1.5.1 VAKZINIERUNG MIT REKOMBINANTEN VIREN ....................................................65 1.5.2 DNA-VAKZINIERUNG ..................................................................................... 67 1.5.3 VAKZINIERUNG MIT ANTIGENBELADENEN DCS ................................................. 68 1.5.4 VAKZINIERUNG MIT TUMORZELLEN .................................................................. 70 1.5.5 ADOPTIVER T-ZELLTRANSFER ............................................................................ 71 1.5.6 MRN A-VAKZINIERUNG .................................................................................. 73 1.5.7 PEPTIDVAKZINIERUNG .................................................................................... 75 1.5.8 KOMBINATIONSTHERAPIEN ............................................................................. 79 1.6 ZIELSETZUNGEN DER ARBEIT ........................................................................ 81 1.6.1 SPONTANE CD8 + -T-ZELLANTWORT BEI NIERENZELLKARZINOM ........................... 81 1.6.2 INDUZIERTE CD8 + -T-ZELLANTWORT BEI PROSTATAKARZINOM ..............................84 2 MATERIAL UND METHODEN ......................................................... 87 2.1 SPONTANE CD8-T-ZELLANTWORT BEI NIERENZELLKARZINOM ......................87 2.2 INDUZIERTE CD8-T-ZELLANTWORT BEI PROSTATAKARZINOM ........................89 2.2.1 EINSCHLUSSKRITERIEN .....................................................................................89 2.2.2 VERABREICHTE PEPTIDE ................................................................................. 90 2.2.3 VERABREICHTE ADJUVANTIEN .......................................................................... 92 2.2.4 ZEITPLAN .......................................................................................................96 2.2.5 MESSUNG DES PSA-WERTES ........................................................................ 97 2.2.6 KOMPLEMENT-FIXIERUNGSTEST ...................................................................... 97 2.3 ZELLBIOLOGISCHE METHODEN IM LABOR .....................................................98 2.3.1 THEORETISCHER HINTERGRUND DER METHODEN ................................................ 98 2.3.2 MATERIALIEN ................................................................................................ 103 2.3.3 VERSUCHSPROTOKOLLE .................................................................................. 108 2.3.3.1 BEARBEITUNG DER PBMCS ...................................................................... 108 2.3.3.2 KULTIVIERUNG DER PBMCS ....................................................................... 110 2.3.3.3 BEARBEITUNG DERTILS ............................................................................ 110 2.3.3.4 ZELLFAERBUNGEN ....................................................................................... 112 V 2.3.3.5 DURCHFLUSSZYTOMETRIE ............................................................................ 116 2.3.3.6 ANALYSE DER DURCHFLUSSZYTOMETRIE-EXPERIMENTE ................................ 118 2.3.3.7 IFNY-ELISPOT ...................................................................................... 119 3 ERGEBNISSE UND DISKUSSION ............................................... 124 3.1 ERGEBNISSE, SPONTANE T-ZELLANTWORT BEI NIERENZELLKARZINOM .........124 3.1.1 PROBANDENCHARAKTERISTIK .......................................................................... 125 3.1.2 ERGEBNISSE ................................................................................................ 125 3.1.2.1 ERGEBNISSE FUER HLA-A02 ..................................................................... 127 3.1.2.2 ERGEBNISSE FUER HLA-A03 ..................................................................... 132 3.1.2.3 ERGEBNISSE FUER HLA-A68 ..................................................................... 133 3.1.2.4 ERGEBNISSE FUER HLA-B07 ..................................................................... 134 3.2 DISKUSSION, SPONTANE T-ZELLANTWORT BEI NIERENZELLKARZINOM .........136 3.3 ERGEBNISSE, INDUZIERTE T-ZELLANTWORT BEI PROSTATAKARZINOM ........... 140 3.3.1 PROBANDENCHARAKTERISTIK .......................................................................... 141 3.3.2 PSA-VERLAEUFE ....................... 142 3.3.3 KLINISCHE NEBENWIRKUNGEN ...................................................................... 142 3.3.4 T-ZELLMONITORING, MHC-KLASSE-I-LIGANDEN, PRO01 - PRO18 ................... 143 3.3.4.1 IFNY-ELISPOT, EX VIVO ................................................................. 144 3.3.4.2 PMHC-L-TETRAMER, EX VIVO .................................................................... 145 3.3.4.3 IFNY-ELISPOT + PMHC-L-TETRAMER NACH IN-VITRO-STIMULIERUNG ....... 147 3.3.5 T-ZELLMONITORING, INFLUENZA MP58-66, PRO01 - PRO18 ............................... 153 3.3.5.1 IFNY-ELISPOT UND PMHC-L-TETRAMER, EX VIVO .................................. 153 3.3.5.2 IFNY-ELISPOT, EX VIVO UND NACH IN-VITRO-STIMULIERUNG .................... 155 3.3.5.3 INTRAZELLULAERE IFNY-FAERBUNG ................................................................. 156 3.3.5.4 CCR7/CD45RA-SUBTYPISIERUNG .......................................................... 157 3.3.5.5 PERFORIN/CD57-FAERBUNG ........................................................................ 161 4 AUSWERTUNG UND DISKUSSION DER PROSTATA-STUDIE ......... 164 4.1 PROBANDENCHARAKTERISTIK .......................................................................164 4.2 PSA-VERLAEUFE ........................................................................................... 167 4.3 NEBENWIRKUNGEN .................................................................................... 169 4.4 ERGEBNISSE FUER MHC-KLASSE-I-LIGANDEN ............................................ 171 VI 4.4.1 EX-VIVO-EXPERIMENTE, PRO01 - PRO08 ..................................................... 171 4.4.2 EXPERIMENTE NACH IN-VITRO-STIMULIERUNG, PRO01 - PRO18 ....................... 173 4.4.2.1 ANZAHL DER TEST-ANSAETZE PRO PEPTID IM ELISPOT ............................. 173 4.4.2.2 AUSWAHL DER GETESTETEN ZEITPUNKTE .................................................... 175 4.4.2.3 HAEUFIGKEITEN DER REAKTIVITAETEN PRO PEPTID .......................................... 176 4.4.2.4 KORRELATION ZWISCHEN PEPTIDERKENNUNG UND SYF-PUNKTEWERT .......... 179 4.4.2.5 KORRELATION ZWISCHEN PEPTIDERKENNUNG UND PSA-VERLAUF ................. 181 4.4.2.6 HAEUFIGKEIT DER PEPTIDERKENNUNG, ABHAENGIG VOM ADJUVANS ................ 183 4.4.2.7 PSA-VERLAUF UND ADJUVANS .................................................................. 185 4.5 ERGEBNISSE FUER INFLUENZA MP58-66, PRO01 - PRO08 .............................. 187 5 DISKUSSION ............................................................................ 194 5.1 DISKUSSION DER PATHOMECHANISMEN ................................................... 194 5.1.1 DIE BEDEUTUNG DER T-ZELLAFFINITAET UND -AVIDITAET ....................................... 196 5.1.2 DIE BEDEUTUNG DER ANTIGENAUSWAHL ....................................................... 200 5.1.3 CD8 + -T-ZELLSUBPOPULATIONEN .................................................................. 201 5.1.4 CD8 + -T-ZELLEN UND IHRE DIFFERENZIERUNGEN ............................................. 203 5.1.5 T-ZELLERSCHOEPFUNG .................................................................................... 205 5.1.6 CD8 + -T-ZELLEN UND EINFLUSS DER TREG-ZELLEN .......................................... 206 5.1.7 CD8 + -T-ZELLEN UND EINFLUSS ANDERER IMMUNZELLEN ................................ 208 5.1.8 IMMUNE ESCAPE-MECHANISMEN ............................................................... 209 5.1.9 ZUSAMMENFASSUNG .................................................................................. 210 5.2 DISKUSSION DER METHODEN .................................................................... 211 5.2.1 ALTERNATIVE METHODEN ............................................................................... 211 5.2.2 AUSWAHL DER ZU TESTENDEN EFFEKTORZELLEN ............................................... 213 5.2.3 TESTEN DER ZELLEN EX VIVO UND NACH IN-VITRO-STIMULIERUNG ..................... 214 5.2.4 IFNY-ELISPOT .......................................................................................... 215 5.2.5 PMHC-L-TETRAMER-FAERBUNG ...................................................................... 216 5.2.6 IFNY-FAERBUNG ........................................................................................... 217 5.2.7 ZUSAMMENFASSUNG .................................................................................. 218 5.3 ERWEITERTE DISKUSSION, ANALOGIEN ZU BENACHBARTEN THEMEN ........ 219 5.3.1 ORGANTRANSPLANTATION ............................................................................... 219 VII 5.3.2 TRANSIENTE TOLERANZENTWICKLUNG IN DER SCHWANGERSCHAFT ..................... 221 5.3.3 AUTOIMMUNERKRANKUNGEN ........................................................................222 5.3.4 STAMMZELLTRANSPLANTATION ....................................................................... 225 5.3.5 HYPOSENSIBILISIERUNG BEI ALLERGISCHEN ERKRANKUNGEN ............................ 226 6 AUSBLICK ................................................................................228 7 ZUSAMMENFASSUNG .............................................................229 8 ANHANG .................................................................................. 231 8.1 NIERENZELLKARZINOM ................................................................................ 231 8.1.1 TNM-STAGING UND GRADING BEI NIERENZELLKARZINOM ................................ 231 8.1.2 DETAILLIERTE PROBANDENCHARAKTERISTIK ....................................................... 232 8.2 PROSTATAKARZINOM .................................................................................. 234 8.2.1 TNM-STAGING UND GRADING BEI PROSTATAKARZINOM ................................... 234 8.2.2 DETAILLIERTE PROBANDENCHARAKTERISTIK UND PSA-VERLAEUFE ....................... 237 8.2.3 ROHERGEBNISSE DER PROSTATA-STUDIE ........................................................247 8.3 AUFLISTUNG GENUTZTER PROTEINE UND PEPTIDE ...................................... 267 8.3.1 VIRALE KONTROLLPEPTIDE ............................................................................. 267 8.3.2 ADIPOPHILIN ............................................................................................... 268 8.3.3 APOLIPOPROTEIN L1 ..................................................................................... 269 8.3.4 C-MET ......................................................................................................... 271 8.3.5 CYCLIN D1 .................................................................................................. 272 8.3.6 INSULIN-LIKE GROWTH FACTOR BINDING PROTEIN 3 ............................................. 273 8.3.7 MUCIN 1 ..................................................................................................... 275 8.3.8 PROSTATE SPECIFIC ANTIGEN ......................................................................... 276 8.3.9 PROSTATE SPECIFIC MEMBRANE ANTIGEN ..................................................... 277 8.3.10 PROSTATE STEM CELL ANTIGEN ......................................................................279 8.3.11 PROSTEIN .................................................................................................... 281 8.3.12 RCC-ASSOCIATED PROTEIN G250 ................................................................282 8.3.13 REGULATOR OF G PROTEIN SIGNALING 5 ..........................................................284 8.3.14 SURVIVIN .....................................................................................................285 8.3.15 TELOMERASE .............................................................................................. 287 8.3.16 TENASCIN C .............................................................................................. 288 VIII 8.3.17 TRANSIENT RECEPTOR POTENTIAL CATION CHANNEL M 8 ................................. 289 8.3.18 ZYTOKERATIN 18 ........................................................................................ 290 9 LITERATURVERZEICHNIS .......................................................... 292 10 VEROEFFENTLICHUNGEN ........................................................... 357 11 ANDERE BEITRAEGE ................................................................ 358 12 DANKSAGUNG ....................................................................... 359 13 LEBENSLAUF .......................................................................... 361 IX
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