Etablierung zellbasierter Hypoxiemodelle und Untersuchungen zur Wirkung potentiell protektiver Pharmaka:
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2011
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ETABLIERUNG ZEILBASIERTER HYPOXIEMODELLE UND
UNTERSUCHUNGEN ZUR WIRKUNG POTENTIELL
PROTEKTIVER PHARMAKA
VON DER FAKULTAET FUER BIOWISSENSCHAFTEN, PHARMAZIE UND PSYCHOLOGIE DER
UNIVERSITAET LEIPZIG
GENEHMIGTE
DISSERTATION
ZUR ERLANGUNG DES AKADEMISCHEN GRADES
DOCTOR RERUM NATURALIUM
DR. RER. NAT.
VORGELEGT VON
DIPLOM-BIOCHEMIKERIN FRITZI SIEGERT
GEBOREN AM 13. MAERZ 1984 IN SCHLEMA
DEKAN:
GUTACHTER:
PROFESSOR DR. MATTHIAS MUELLER
PROFESSORIN DR. KAREN NIEBER
PROFESSOR DR. GEORG REISER
TAG DER VERTEIDIGUNG: 25. FEBRUAR 2011
BIBLIOGRAFISCHE INFORMATIONEN HTTP://D-NB.INFO/1014146917
DIGITALISIERT DURCH
IMAGE 2
INHALTSVERZEICHNIS
INHALTSVERZEICHNIS
ABKUERZUNGSVERZEICHNIS IV
ABBILDUNGSSVERZEICHNIS X
TABELLENVERZEICHNIS XI
1 EINLEITUNG 1
1.1 HYPOXIE UND ISCHAEMISCHER INFARKT 1
1.1.1 DER ISCHAEMISCHE INFARKT 1
1.1.2 HYPOXIE 2
1.1.3 HYPOXIEMODELLE 7
1.1.4 EINFLUSS VON HYPOXIE AUF NEURONALE ZELLEN 8
1.1.5 EINFLUSS VON HYPOXIE AUF MAKROPHAGEN 9
1.2 ADENIN UND ADENINREZEPTOR 11
1.2.1 INTERAKTION VON ADENIN- UND ADENOSIN-ARREZEPTOR 13
2 AUFGABEN- UND ZIELSTELLUNG 15
3 MATERIALIEN UND METHODEN 18
3.1 MATERIAL 18
3.1.1 SUBSTANZEN 18
3.1.2 MATERIALIEN 20
3.1.3 GERAETE 21
3.1.4 LOESUNGEN 22
3.1.5 COMPUTERPROGRAMME 28
3.2 ZELLKULTUR 29
3.2.1 GEWINNUNG, DIFFERENZIERUNG UND KULTIVIERUNG HUMANER PRIMAERER
MAKROPHAGEN 29 3.2.2 KULTIVIERUNG UND DIFFERENZIERUNG DER ZELLLINIE
THP-1 30
3.2.3 KULTIVIERUNG DER ZELLLINIE SH-SY5Y 31
3.2.4 KULTIVIERUNG DER ZELLLINIE NR8383 32
3.2.5 KULTIVIERUNG DER ZELLLINIE B104 33
3.2.6 ZELLZAHLBESTIMMUNG 33
3.3 SAUERSTOFF- UND GLUCOSEENTZUG 34
3.3.1 SAUERSTOFFENTZUG 34
3.3.2 GLUCOSEENTZUG 35
3.3.3 SAUERSTOFF- UND GLUCOSEENTZUG 35
3.4 ZELLBIOLOGISCHE TESTS 36
3.4.1 VORBEHANDLUNG DER ZELLEN 36
3.4.2 BESTIMMUNG DER STOFFWECHSELAKTIVITAET - MTT-TEST 37
3.4.3 BESTIMMUNG DER ZYTOTOXIZITAET - LDH-TEST 38
3.5 MORPHOLOGISCHE UNTERSUCHUNGEN 39
3.5.1 VORBEHANDLUNG DER ZELLEN 39
3.5.2 IMMUNHISTOCHEMISCHE FAERBUNG 39
3.6 FLUORESZENZFAERBUNG - DIE DAPI-FAERBUNG 41
3.6.1 VORBEHANDLUNG DER ZELLEN 41
3.6.2 DIE DAPI-FAERBUNG 42
3.7 PROTEINBIOCHEMISCHE METHODEN 42
3.7.1 PROTEINBESTIMMUNG NACH BRADFORD 42
3.7.2 ELISA - NACHWEIS DER TNF-A-FREISETZUNG 43
3.8 MOLEKULARBIOLOGISCHE METHODEN 44
3.8.1 VORBEHANDLUNG DER ZELLEN 44
I
IMAGE 3
INHALTSVERZEICHNIS
3.8.2 RNA-PRAEPARATION 45
3.8.3 VERDAU GENOMISCHER DNA 45
3.8.4 REVERSE TRANSKRIPTION 46
3.8.5 DIE POLYMERASEKETTENREAKTION (PCR) 46
3.8.6 AGAROSEGELELEKTROPHORESE 49
3.8.7 QUANTITATIVE REAL-TIME PCR 49
3.9 DIE PATCH CLAMP-TECHNIK 50
3.9.1 VORBEHANDLUNG DER ZELLEN 50
3.9.2 DAS MESSPRINZIP DER PATCH CLAMP-TECHNIK 51
3.9.3 DER PATCH CLAMP-MESSPLATZ 53
3.9.4 ELEKTROPHYSIOLOGISCHE PARAMETER 54
3.9.5 VERSUCHSDURCHFUEHRUNG 55
3.10 BILDBEARBEITUNG, DATENAUSWERTUNG UND STATISTIK 56
4 ERGEBNISSE 57
4.1 INDUKTION DER HYPOXIE 57
4.2 ETABLIERUNG DER HYPOXIEMODELLE 58
4.2.1 HUMANE PRIMAERE MAKROPHAGEN ALS HYPOXIEMODELL 58
4.2.1.1 EINFLUSS VON HYPOXIE AUF STOFFWECHSELAKTIVITAET UND ZELLUNTERGANG
HUMANER PRIMAERER MAKROPHAGEN 58
4.2.1.2 EINFLUSS VON HYPOXIE AUF ELEKTROPHYSIOLOGISCHE PARAMETER HUMANER
PRIMAERER MAKROPHAGEN 60
4.2.1.3 EINFLUSS VON HYPOXIE AUF DIE TNF-CT-FREISETZUNG HUMANER PRIMAERER
MAKROPHAGEN 63
4.2.2 DIE HUMANE ZELLLINIE THP-1 ALS HYPOXIEMODELL 64
4.2.2.1 EINFLUSS VON HYPOXIE AUF STOFFWECHSELAKTIVITAET UND ZELLUNTERGANG
VON THP-1-ZELLEN 65
4.2.2.2 EINFLUSS VON HYPOXIE AUF DIE SOMAFLAECHE VON THP-1 66
4.2.3 DIE HUMANE NEURONALE ZELLLINIE SH-SY5Y ALS HYPOXIEMODELL 67
4.2.3.1 EINFLUSS VON HYPOXIE AUF STOFFWECHSELAKTIVITAET UND ZELLUNTERGANG
VON SH-SY5Y-ZELLEN 67
4.2.3.2 EINFLUSS VON HYPOXIE AUF MORPHOLOGISCHE PARAMETER VON
SH-SY5Y-ZELLEN 69 4.2.4 DIE MURINE MAKROPHAGENZELLLINIE NR8383 ALS
HYPOXIEMODELL 71
4.2.4.1 EINFLUSS VON HYPOXIE AUF STOFFWECHSELAKTIVITAET UND ZELLUNTERGANG
VON NR8383-ZELLEN 71
4.2.4.2 EINFLUSS VON HYPOXIE AUF DIE SOMAFLAECHE VON NR8383-ZELLEN 73
4.2.5 DIE MURINE NEURONALE ZELLLINIE B104 ALS HYPOXIEMODELL 74
4.2.5.1 EINFLUSS VON HYPOXIE AUF STOFFWECHSELAKTIVITAET UND ZELLUNTERGANG
VON B104-ZELLEN 74
4.2.5.2 EINLUSS VON HYPOXIE AUF MORPHOLOGISCHE PARAMETER VON B104-ZELLEN
76
4.3 UNTERSUCHUNGEN ZUR WIRKUNG VON ADENIN 78
4.3.1 WIRKUNG VON ADENIN AN B104-ZELLEN 78
4.3.1.1 NACHWEIS DES ADENINREZEPTORS AN B104-ZELLEN 78
4.3.1.2 WIRKUNG VON ADENIN AN B104-ZELLEN UNTER HYPOXIE 81
4.3.1.3 UNTERSUCHUNGEN ZUR INTERAKTION VON ADENIN- UND ADENOSIN-A R
REZEPTOR AN B104-ZELLEN 85
4.3.1.4 ZUSAMMENFASSUNG ZUR WIRKUNG VON ADENIN AN B104-ZELLEN 88
4.3.2 WIRKUNG VON ADENIN AN NR8383-ZELLEN 89
4.3.2.1 NACHWEIS DES ADENINREZEPTORS AN NR8383-ZELLEN 89
4.3.2.2 WIRKUNG VON ADENIN AN NR8383-ZELLEN UNTER HYPOXIE 91
4.3.2.3 ZUSAMMENFASSUNG ZUR WIRKUNG VON ADENIN AN NR8383-ZELLEN 94 4.3.3
WIRKUNG VON ADENIN AN SH-SY5Y-ZELLEN 95
4.3.3.1 PHARMAKOLOGISCHER NACHWEIS DES ADENINREZEPTORS AN SH-SY5Y-ZELLEN
95 4.3.3.2 WIRKUNG VON ADENIN AN SH-SY5Y-ZELLEN UNTER HYPOXIE 98
4.3.3.3 UNTERSUCHUNGEN ZUR INTERAKTION VON ADENIN- UND ADENOSIN-A R
REZEPTOR AN SH-SY5Y-ZELLEN 100
4.3.3.4 ZUSAMMENFASSUNG ZUR WIRKUNG VON ADENIN AN SH-SY5Y-ZELLEN 103
4.3.4 WIRKUNG VON ADENIN AN THP-1-ZELLEN 104
4.3.4.1 PHARMAKOLOGISCHER NACHWEIS DES ADENINREZEPTORS AN THP-1-ZELLEN
104
II
IMAGE 4
INHALTSVERZEICHNIS
4.3.4.2 WIRKUNG VON ADENIN AN THP-1-ZELLEN UNTER HYPOXIE 106
4.3.4.3 UNTERSUCHUNGEN ZUR INTERAKTION VON ADENIN- UND ADENOSIN-A R
REZEPTOR AN THP-1-ZELLEN 109
4.3.4.4 ZUSAMMENFASSUNG ZUR WIRKUNG VON ADENIN AN THP-1-ZELLEN 111
4.4 TESTUNG DES ANTIINFLAMMATORISCHEN PHYTOPHARMAKONS STW5 112
4.4.1 WIRKUNG VON STW5 AN HUMANEN PRIMAEREN MAKROPHAGEN 112
4.4.1.1 EINFLUSS VON STW5 AUF STOFFWECHSELAKTIVITAET UND ZELLUNTERGANG
HUMANER PRIMAERER MAKROPHAGEN UNTER HYPOXIE 112
4.4.1.2 EINFLUSS VON STW5 AUF DIE TNF-A-FREISETZUNG HUMANER PRIMAERER
MAKROPHAGEN 114
4.4.1.3 EINFLUSS VON STW5 AUF ELEKTROPHYSIOLOGISCHE PARAMETER HUMANER
PRIMAERER MAKROPHAGEN 115
4.4.2 EINFLUSS VON STW5 IN ZEILBASIERTEN HYPOXIEMODELLEN 118
5 DISKUSSION 122
5.1 ZELLBASIERTE HYPOXIEMODELLE IN DER WIRKSTOFFFORSCHUNG 122
5.1.1 AKTIVIERUNG HUMANER PRIMAERER MAKROPHAGEN DURCH HYPOXIE 122
5.1.2 CHARAKTERISIERUNG VON ZELLBASIERTEN HYPOXIEMODELLEN 124
5.2 DERADENINREZEPTOR-EIN NEUES TARGET FUER DIE WIRKSTOFFENTWICKLUNG 129
5.2.1 NACHWEIS DES ADENINREZEPTORS 129
5.2.2 DIE WIRKUNG VON ADENINREZEPTORLIGANDEN UNTER HYPOXIE 133
5.2.3 INTERAKTION VON ADENIN- UND ADENOSIN-A R REZEPTOR 135
5.3 NEUE EINSATZMOEGLICHKEITEN DES BEWAEHRTEN PHYTOPHARMAKONS STW5 137
5.3.1 GRUNDLAGEN DER ANTIINFLAMMATORISCHEN WIRKUNG VON STW5 138
5.3.2 DIE WIRKUNG VON STW5 UNTER HYPOXIE 139
6 ZUSAMMENFASSUNG 142
7 LITERATURVERZEICHNIS 149
8 ANHANG 163
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