Polymorphismen im Toll-Like-Rezeptor 9 Gen bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen:
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2011
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AUS DER
CHIRURGISCHEN KLINIK UND POLIKLINIK - INNENSTADT
DER LUDWIG-MAXIMILIANS-UNIVERSITAET MUENCHEN
DIREKTOR: PROF. DR. W. MUTSCHIER
POLYMORPHISMEN IM TOLL-LIKE-REZEPTOR 9 GEN
BEI CHRONISCH ENTZUENDLICHEN DARMERKRANKUNGEN
DISSERTATION
ZUM ERWERB DES DOKTORGRADES DER MEDIZIN AN DER MEDIZINISCHEN FAKULTAET
DER LUDWIG-MAXIMILIANS-UNIVERSITAET ZU MUENCHEN
VORGELEGT VON
JOHANNA RUTH HERZOG, GEB. KONNERTH
AUS
MUENCHEN
JAHR
2011
BIBLIOGRAFISCHE INFORMATIONEN HTTP://D-NB.INFO/1010440969
DIGITALISIERT DURCH
IMAGE 2
INHALTSVERZEICHNIS
I.EINLEITUNG 1
1.1 EINFFLHRUNG 2
1.2 ALLGEMEINES ZU GESCHICHTE UND EPIDEMIOLOGIE DER
CHRONISCH-ENTZUENDLICHE DARMERKRANKUNGEN 2
1.2.1 KURZER HISTORISCHER ABRISS 2
1.2.2 ALLGEMEINE EPIDEMIOLOGIE DER CHRONISCH-ENTZUENDLICHE
DARMERKRANKUNGEN 3 1.2.3 MORBUSCROHN 3
1.2.4 COLITIS ULCEROSA 5
1.2.5 EXTRAINTESTINALE MANIFESTATIONEN DER CHRONISCH-ENTZUENDLICHE
DARMERKRANKUNGEN 6 1.2.6 THERAPEUTISCHE ANSAETZE 7
1.2.6.1 VORGEHENSWEISE UND THERAPIEZIEL 7
1.2.6.2 MEDIKAMENTOESE THERAPIE 7
1.2.6.3 CHIRURGISCHE THERAPIE S
1.2.6.4 NUTRITIVE THERAPIE A
1.3 ATIOLOGIE UND PATHOGENESE DER CHRONISCH-ENTZUENDLICHEN
DARMERKRANKUNGEN 10 1.3.1 UMWELTFAKTOREN 10
1.3.2 DAS KRANKHEITSGESCHEHEN IN DER MUKOSA UND DIE ROLLE DES
INTESTINALEN IMMUNSYSTEMS 12
1.3.2.1 DAS INTESTINALE IMMUNSYSTEM 14
1.3.2.2 AKTIVIERUNG DES MUKOSALEN IMMUNSYSTEMS BEI MC VS CU 14 1.3.2.3
AUTOIMMUNITAET BEI CHRONISCH-ENTZUENDLICHE DARMERKRANKUNGEN 16 1.3.2.4
CHRONISCH-ENTZUENDLICHE DANNERKRANKUNGEN ALS UEBERSCHIESSENDE IMMUNANTWORT
GEGENUEBER NICHT PATHOGENEN LUMINALEN ANTIGENEN 17 1.3.2.5
CHRONISCH-ENTZUENDLICHE DARMERKRANKUNGEN ALS BARRIERESTOERUNG 18 1.3.2.6
CHRONISCH-ENTZUENDLICHE DANNERKRANKUNGEN ALS INFEKTIONSKRANKHEITEN 18
1.3.2 DER EINFLUSS GENETISCHER FAKTOREN 19
1.3.2.1 GENETISCHE EPIDEMIOLOGIE 19
1.3.2.2 ANSAETZE ZUR IDENTIFIZIERUNG KRANKHEITSRELEVANTER GENE FUER
CHRONISCH- ENTZUENDLICHE DANNERKRANKUNGEN 20
1.3.2.3 GENE DER ANGEBORENEN IMMUNANTWORT 22
1.3.2.3.1 NOD2 22
1.3.2.3.2 ATG16L1 24
1.3.2.3.3 TLR4 24
1.3.2.3.4 HBD-2. HBD-3 UND HBD-4 25
1.3.2.3.5 TNFSF15 25
1.3.2.4 GENE DER ADAPTIVEN IMMUNANTWORT 25
1.3.2.4.1 MHC 26
1.3.2.4.2 IL-23R 26
1.3.2.5 WEITERE GENE 27
1.3.2.5.1 IBD5 LOKUS 27
1.3.2.5.2 DLG5 27
1.3.2.5.3 ABCB1 28
1.4TLR9 28 1.4.1 TOLL-LIKE-REZEPTOREN 28
1.4.2 TLR9 31
1.4.3 DIE BEDEUTUNG VON TZ_R9-POLYMORPRIISMEN FUER VERSCHIEDENE
ERKRANKUNGEN 35 1.4.4 MOEGLICHE BEDEUTUNG VON TLR9 IN DER PATHOGENESE DER
CED 36 1.4.4.1 GESTOERTE BARRIEREFUNKTION 36
1.4.4.2 VERMINDERTE SEKRETION VON DEFENSINEN 36
1.4.4.3 FEHLENDE ANTIINFLAMMATORISCHE EFFEKTE 37
1.4.4.4 VERLUST DER POLARITAET 37
2. ZIELSETZUNG DER ARBEIT 39
3. MATERIAL UND METHODEN 40
3.1 MATERIAL 40
3.1.1 STUDIENPOPULATION 40
3.1.1.1 PATIENTENKOLLEKTIV 40
3.1.1.2 KONTROLLKOLLEKTIV 40
3.1.2 CHEMIKALIEN UND ENZYME 41
3.1.3 GERAETE 43
3.2 METHODEN 44
3.2.1 ALLGEMEINE VORGEHENSWEISE 44
3.2.2 ARBEITEN MIT DNA 44
3.2.2.1 ISOLATION VON DNA 44
IMAGE 3
3.2.2.2 PCR 44
3.2.2.2.1 REAKTIONSANSAETZE DER PCR 45
3.2.2.2.2 BEDINGUNGEN DER PCR 45
3.2.2.3 PURIFIZIERUNG VON DNA 46
3.2.2.4 BESTIMMUNG DER DNA-KONZENTRATION 46
3.2.2.5 SEQUENZIERUNG VON DNA 47
3.2.3 RT-PCR ZUR GENOTYPISIERUNG 47
3.2.3.1 REAKTIONSANSAETZE DER RT-PCR 48
3.2.3.2 BEDINGUNGEN DER RT-PCR 48
3.2.4 STATISTISCHE AUSWERTUNG 49
3.2.4.1 STUDIENDESIGN 49
3.2.4.2 CHI-QUADRAT OE(2)-TEST 50
3.2.4.3 FISHER-EXAKT-TEST 51
3.2.4.4 BERECHNUNG DER ALLELFREQUENZEN 51
3.2.4.5 DAS HARDY-WEINBERG-GLEICHGEWICHT 51
3.2.4.6 BERECHNUNG VON GENETISCHEN INTERAKTIONEN UND ASSOZIATIONEN MIT
KLINISCHEN CHARAKTERISTIKA 52
3.2.4.7 SOFTWARE 52
4. ERGEBNISSE 53
4.1 ERGEBNISSE DER GENOTYPISIERUNG 53
4.1.1 POLYMORPHISMEN IM PROMOTOR DES TLR9-GENS 53
4.1.1.1 DER POLYMORPHISMUS 7LR9-1923 A/C 53
4.1.1.2 DER POLYMORPHISMUS TLR9 -1486 C/T 55
4.1.2 DER POLYMORPHISMUS 1174 A/G IM INTRON 1 DES 71R9-GENS 56
4.2 VERTEILUNG DER 7LR9-GENOTYPEN IN DEN KLINISCHEN SUBGRUPPEN BEIM
MORBUS CROHN 58 4.3 VERTEILUNG DER 7LR9-GENOTYPEN IN DEN KLINISCHEN
SUBGRUPPEN BEI DER COLITIS ULCEROSA 59 4.4 INTERAKTIONEN MIT ANDEREN
KRANKHEITSASSOZIIERTEN GENEN 61
4.4.1 INTERAKTIONEN ZWISCHEN DEN UNTERSUCHTEN POLYMORPHISMEN UND
MUTATIONEN IM NOD2-GEN BEI PATIENTEN MIT MORBUS CROHN 63
4.4.2 INTERAKTIONEN ZWISCHEN DEN UNTERSUCHTEN POLYMORPHISMEN UND
POLYMORPHISMEN IM IL23R-GEN 64
4.4.3 INTERAKTIONEN ZWISCHEN DEN UNTERSUCHTEN POLYMORPHISMEN UND
POLYMORPHISMEN IM /SD5-LOKUS 63
5. DISKUSSION 66
5.1 STUDIENDESIGN UND METHODEN 66
5.1.1 STUDIENDESIGN BEI GENETISCHEN ASSOZIATIONSSTUDIEN 66
5.1.2 VALIDITAET DER VERWENDETEN GENOTYPISIERUNGSMETHODEN 67
5.2 BEWERTUNG DER ERGEBNISSE 63
5.2.1 VERGLEICH DER FREQUENZEN DER UNTERSUCHTEN TIR9-POLYMORPHISMEN IN
DER KONTROLLPOPULATION MIT DATEN AUS DER LITERATUR 68
5.2.1.1 DER POLYMORPHISMUS -1923 A/C 69
5.2.1.2 DER POLYMORPHISMUS-1486 C/T 69
5.2.1.3 DER POLYMORPHISMUS 1174 A/G 70
5.2.2 BEWERTUNG DER VERTEILUNG DER UNTERSUCHTEN TLR9-POLYMORPHISMEN BEI
CHRONISCH- ENTZUENDLICHEN DARMERKRANKUNGEN 71
5.2.2.1 DER POLYMORPHISMUS -1923 A/C 71
5.2.2.2 DER POLYMORPHISMUS-1486 C/T 71
5.2.2.3 DER POLYMORPHISMUS 1174 A/G 72
5.2.3 BEWERTUNG DER ASSOZIATIONEN MIT KLINISCHEN SUBTYPEN 73
5.2.4 BEWERTUNG DER INTERAKTIONEN MIT ANDEREN KRANKHEITSASSOZIIERTEN
GENEN 74 5.2.4.1 INTERAKTIONEN ZWISCHEN DEN POLYMORPHISMEN IM TLR9-GEN
UND MUTATIONEN IM NOD2-GEN BEIM MORBUS CROHN 74
5.2.4.2 INTERAKTIONEN MIT WEITEREN KRANKHEITSASSOZIIERTEN POLYMORPHISMEN
75 6. ZUSAMMENFASSUNG 77
7. LITERATURVERZEICHNIS 79
8. ABBILDUNGSVERZEICHNIS ES
9. TABELLENVERZEICHNIS 88
10. ABKUERZUNGSVERZEICHNIS 89
11. DANKSAGUNG 90
12. LEBENSLAUF 91
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