Prognoseparameter und Regulation der Immunantwort in der postoperativen Sepsis:
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2010
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AUS DER CHIRURGISCHEN KLINIK DER TECHNISCHEN UNIVERSITAET MUENCHEN
KLINIKUM RECHTS DER ISAR
AERZTLICHER DIREKTOR: UNIV. PROF. DR. MED. HELMUT FRIESS
PROGNOSEPARAMETER UND REGULATION DER IMMUNANTWORT IN
DER POSTOPERATIVEN SEPSIS
HABILITATIONSSCHRIFT
ZUR ERLANGUNG DER LEHRBEFAEHIGUNG IM FACH CHIRURGIE AN DER
FAKULTAET FUER MEDIZIN DER TECHNISCHEN UNIVERSITAET MUENCHEN
VORGELEGT VON
DR. MED. ALEXANDER RUDOLF NOVOTNY
MUENCHEN
2010
BIBLIOGRAFISCHE INFORMATIONEN HTTP://D-NB.INFO/1008446599
DIGITALISIERT DURCH
IMAGE 2
INHALTSVERZEICHNIS
INHALTSVERZEICHNIS
1 EINLEITUNG 1
1.1 DIE POSTOPERATIVE SEPSIS - EINE SONDERFORM DER ABDOMINELLEN SEPSIS 1
1.2 DIAGNOSE, THERAPIE UND PROGNOSE 2
1.3 PROGNOSEPARAMETER IN DER POSTOPERATIVEN SEPSIS 5
1.3.1 PROGNOSESCORES IN DER ABDOMINELLEN SEPSIS 6
1.3.2 IMMUNOLOGISCHE PROGNOSEPARAMETER 10
1.3.2.1 PRAEOPERATIVE ERKENNUNG VON RISIKOPATIENTEN FUER DIE ENTWICKLUNG
EINER LETALEN
POSTOPERATIVEN SEPSIS 11
1.3.2.1.1 SUPPRESSION IMMUNOLOGISCHER FUNKTIONEN - MONOZYTAERE
HLA-DR-EXPRESSION.
12
1.3.2.1.2 TUMOR-NEKROSEFAKTOR (TNF) UND LNTERLEUKIN-1-REZEPTORANTAGONIST
(IL-1RA)
GENPOLYMORPHISMEN 12
1.3.2.1.3 FUNKTIONSANALYSE MONONUKLEAERER PHAGOZYTEN - LNTERLEUKIN-12
(IL-12)- SYNTHESEKAPAZITAET 13
1.3.2.2 PARAMETER ZUR FRUEHZEITIGEN PRAEDIKTION EINES LETALEN VERLAUFS IN
DER POSTOPERATIVEN
SEPSIS 14
1.3.2.2.1 L-SELECTIN, INTERLEUKIN 12 (IL-12) UND INTERIEUKIN 18 (IL-18)
15
1.3.2.2.2 NUCLEAR FACTOR-ICB (NF-KB) UND CALCITONIN GENE-RELATED PEPTIDE
(CGRP) ..15
1.3.2.2.3 PROCALCITONIN (PCT) 16
1.3.2.2.4 INTERLEUKIN 6 (IL-6) 18
1.3.2.2.5 WEITERE ZYTOKINE, INFEKTIONSPARAMETER UND AKUT-PHASE-PROTEINE
MIT
PROGNOSTISCHEM STELLENWERT 20
1.4 MODULATION DER IMMUNANTWORT IN DER SEPSIS - ALTE UND NEUE KONZEPTE
25
1.4.1 .ALTE KONZEPTE 26
1.4.1.1 STRATEGIEN ZUR ENDOTOXIN-ELIMINATION 26
1.4.1.2 STRATEGIEN ZUR ZYTOKINNEUTRALISATION 27
1.4.2 *NEUE KONZEPTE 28
1.4.2.1 SPAETE MEDIATOREN IN DER SEPSIS ALS POTENZIELLE ZIELSTRUKTUREN 28
1.4.2.2 TOLL-AEHNLICHE REZEPTOREN (TLRS) UND IMMUNMODULATION IN DER
SEPSIS 31
1.4.2.3 TLR-ANTAGONISTEN 31
1.4.2.4 MODULATION DES TLR-SIGNALS 33
1.4.2.5 INDUKTION VON ENDOTOXINTOLERANZ - *IMMUNPRIMING 36
IMAGE 3
INHALTSVERZEICHNIS
2 FRAGESTELLUNG UND ZIELSETZUNG 38
2.1 ETABLIERUNG VON PROGNOSEPARAMETERN IN DER POSTOPERATIVEN SEPSIS 38
2.2 UNTERSUCHUNGEN ZUM PROTEKTIVEN EFFEKT DER TLR2-AGONISTEN-INDUZIERTEN
ZYTOKINMODULATION IM MURINEN POLYMIKROBIELLEN SEPSISMODELL 39
2.3 UNTERSUCHUNGEN ZUM ZUSAMMENSPIEL VON PRO- UND ANTIINFLAMMATION IN
DER SEPSIS
40
3 MATERIAL UND METHODEN 42
3.1 PROGNOSEPARAMETER IN DER POSTOPERATIVEN SEPSIS 42
3.1.1 LEUKOZYTAERE IL-12-PRODUKTION IM VOLLBLUTASSAY ALS PRAEOPERATIVER
RISIKOPARAMETER 42
3.1.1.1 PATIENTENKOLLEKTIV 42
3.1.1.2 STIMULATION DES VOLLBLUTS UND MESSUNG DER ZYTOKIN-PRODUKTION 44
3.1.1.3 STATISTISCHE AUSWERTUNG 44
3.1.2 PROCALCITONIN (PCT) ALS FUEHER PROGNOSEPARAMETER IN DER SEPSIS 45
3.1.2.1 PATIENTENKOLLEKTIV UND STUDIENAUFBAU 45
ZA.2.2 PROCALCITONIN (PCT) - MESSUNG IM SERUM 45
3.1.2.3 BESTIMMUNG DES APACHE II SCORES 45
3.1.2.4 STATISTISCHE AUSWERTUNG 46
3.1.3 PROGNOSTISCHER STELLENWERT DES AMINOPYRIN-ATEMTESTS (ABT) UND DER
SYSTEMISCHEN
NO-SPIEGEL IN DER SEPSIS 48
3.1.3.1 KLINISCHES PATIENTENPROFIL UND STUDIENAUFBAU 48
3.1.3.2 NO-BESTIMMUNG IM SERUM 50
3.1.3.3 MESSUNG DER BLUT-ZYTOKINSPIEGEL (TNF-A) 50
3.1.3.4 DURCHFUEHRUNG DES 14 C-AMINOPYRIN-ATEMTESTS 50
3.1.3.5 STATISTISCHE AUSWERTUNG 51
3.1.4 PROCALCITONIN (PCT) ALS PARAMETER EINER ERFOLGREICHEN
CHIRURGISCHEN HERDSANIERUNG.. 51
3.1.4.1 PATIENTEN UND STUDIENAUFBAU 51
3.1.4.2 BESTIMMUNG VON PCT UND APACHE II SCORE 54
3.1.4.3 STATISTISCHE ANALYSE 54
3.2 PROTEKTIVER EFFEKT DER TLR2-AGONISTEN-INDUZIERTEN IMMUNTOLORENZ IN
DER
POLYMIKROBIELLEN SEPSIS 55
3.2.1 TIEREXPERIMENTELLE UNTERSUCHUNGEN 55
3.2.2 ANALYSE DES PROBENMATERIALS 56
3.2.3 STATISTISCHE AUSWERTUNG 56
3.3 ZUSAMMENSPIEL VON PRO- UND ANTIINFLAMMATION IN DER SEPSIS 56
3.3.1 PATIENTEN 56
3.3.2 /N-WFRUE-UNTERSUCHUNGEN 57
3.3.3 TIEREXPERIMENTELLE UNTERSUCHUNGEN 59
3.3.4 ZYTOKINMESSUNGEN 59
3.3.5 STATISTISCHE ANALYSEN 59
IMAGE 4
INHALTSVERZEICHNIS
4 ERGEBNISSE 61
4.1 PROGNOSEPARAMETER IN DER POSTOPERATIVEN SEPSIS 61
4.1 .1 LEUKOZYTAERE IL-12-PRODUKTION IM VOLLBLUTASSAY ALS PRAEOPERATIVER
RISIKOPARAMTER 61
4.1.1.1 VARIABLEN, DIE MIT DER ENTWICKLUNG EINER SEPSIS ASSOZIIERT WAREN
61
4.1.1.2 PRAEOPERATIVE INTERIEUKIN-12(IL-12)-SYNTHESEKAPAZITAET 61
4.1.1.3 SUBGRUPPEN-ANALYSE 62
4.1.1.4 RISIKOEVALUATION BEI PATIENTEN NACH NEOADJUVANTER
RADIOCHEMOTHERAPIE 65
4.1.2 PROCALCITONIN (PCT) ALS FUEHER PROGNOSEPARAMETER IN DER SEPSIS 65
4.1.2.1 KLINISCHES PATIENTENPROFIL 65
4.1.2.2 PROGNOSTISCHE KLINISCHE PARAMETER 66
4.1.3 PROGNOSTISCHER STELLENWERT DES AMINOPYRIN-ATEMTESTS (ABT) UND DER
SYSTEMISCHEN
NO-SPIEGEL IN DER SEPSIS 71
4.1.3.1 KLINISCHES PATIENTENPROFIL 71
4.1.3.2 ERHOEHTE NO-SPIEGEL IN DER POSTOPERATIVEN SEPSIS 71
4.1.3.3 BEEINTRAECHTIGUNG DER HEPATISCHEN ENTGIFTUNGSFUNKTION ALS
PROGNOSEFAKTOR FUER EINEN
LETALEN VERLAUF DER POSTOPERATIVEN SEPSIS 74
4.1.3.4 UNTERSCHIEDE IM VERLAUF SYSTEMISCHER TNF-A-SPIEGEL ZWISCHEN
TRANSIENTER UND
LETALER SEPSIS 75
4.1.3.5 ZUSAMMENHANG ZWISCHEN ABT-WERTEN UND SYSTEMISCHEN TNF-A- UND NO-
SPIEGELN 76
4.1.4 PROCALCITONIN (PCT) ALS PARAMETER EINER ERFOLGREICHEN
CHIRURGISCHEN HERDSANIERUNG. 78
4.1.4.1 PCT- UND APACHE-IL-VERLAUF NACH HERDSANIERUNG 78
4.1.4.2 PCT- UND APACHE-I- QUOTIENT-DER HERD-SANIERUNGS-INDEX (HSI) 78
4.1.4.3 BERECHNUNG EINES TRENNWERTS ZUR IDENTIFIKATION VON PATIENTEN MIT
ERFOLGREICHER
HERD SANIERUNG 81
4.2 PROTEKTIVER EFFEKT DER TLR2-AGONISTEN-INDUZIERTEN IMMUNTOLERANZ IN
DER
POLYMIKROBIELLEN SEPSIS 83
4.2.1 AKUTE IMMUNREAKTION NACH INJEKTION VON TLR2- UND TLR4-LIGANDEN 83
4.2.2 VORBEHANDLUNG VON MAEUSEN MIT MALP-2 UND PAM3CYS VERBESSERT DAS
UEBERLEBEN IN
DER POLYMIKROBIELLEN SEPTISCHEN PERITONITIS 85
4.2.3 ANALYSE DER ABWEHRFUNKTION BEI MALP-2-VORBEHANDELTEN MAEUSEN 86
4.2.4 EINFLUSS DER VORBEHANDLUNG MIT MALP-2 UND PAM3CYS AUF DIE
SYSTEMISCHE
ZYTOKINANTWORT IN DER SEPTISCHEN PERITONITIS 89
4.2.5 ANALYSE DER LOKALEN ZYTOKIN- UND CHEMOKINPRODUKTION BEI
MALP-2-BEHANDELTEN
MAEUSEN 91
IMAGE 5
INHALTSVERZEICHNIS
4.3 ZUSAMMENSPIEL VON PRO- UND ANTIINFLAMMATION IN DER SEPSIS 94
4.3.1 KLINISCHES PATIENTENPROFIL 94
4.3.2 DIE FRUEHPHASE DER POSTOPERATIVEN SEPSIS IST DURCH EINEN MIXED
ANTAGONIST RESPONSE
GEKENNZEICHNET 94
4.3.3 ABHAENGIGKEIT DER DYSBALANCE ZWISCHEN PRO- UND
ANTIINFLAMMATORISCHEN MEDIATOREN VON
DER SEPSISSCHWERE 96
4.3.4 MIXED ANTAGONIST RESPONSE IN DER EXPERIMENTELLEN SEPSIS 97
4.3.5 ABHAENGIGKEIT DES VERHAELTNISSES ZWISCHEN PRO- UND
ANTIINFLAMMATORISCHER
ZYTOKINPRODUKTION MONOZYTISCHER ZELLEN VON DER SIGNALSTAERKE 99
5 DISKUSSION 101
5.1 PROGNOSEPARAMETER IN DER POSTOPERATIVEN SEPSIS 101
5.1.1 LEUKOZYTAERE IL-12-PRODUKTION IM VOLLBLUTASSAY ALS PRAEOPERATIVER
RISIKOPARAMTER 102
5.1.2 PROCALCITONIN (PCT) ALS FUEHER PROGNOSEPARAMETER IN DER SEPSIS 105
5.1.3 PROGNOSTISCHER STELLENWERT DES AMINOPYRIN-ATEMTESTS (ABT) UND DER
SYSTEMISCHEN
NO-SPIEGEL IN DER SEPSIS 106
5.1.4 PROCALCITONIN (PCT) ALS PARAMETER EINER ERFOLGREICHEN
CHIRURGISCHEN HERDSANIERUNG 110
5.2 PROTEKTIVER EFFEKT DER TLR2-AGONISTEN-INDUZIERTEN IMMUNTOLERANZ IN
DER
POLYMIKROBIELLEN SEPSIS 113
5.3 ZUSAMMENSPIEL VON PRO- UND ANTIINFLAMMATION IN DER SEPSIS 116
6 ZUSAMMENFASSUNG UND AUSBLICK 120
6.1 ETABLIERUNG VON IMMUNOLOGISCHEN PROGNOSEPARAMETERN IN DER
POSTOPERATIVEN
SEPSIS 120
6.1.1 DIE LEUKOZYTAERE IL-12-SYNTHESEKAPAZITAET ALS PRAEOPERATIVER
RISIKOPARAMETER IN DER
POSTOPERATIVEN SEPSIS 120
6.1.2 PROCALCITONIN (PCT) UND ACUTE PHYSIOLOGY AND CHRONIC HEALTH
EVALUATION (APACHE) II
SCORE ALS PROGNOSEPARAMETER IM FRUEHSTADIUM EINER POSTOPERATIVEN SEPSIS
120
6.1.3 LEBERFUNKTION, NO-PRODUKTION UND PROGNOSE IN DER POSTOPERATIVEN
SEPSIS 121
6.1.4 PCT ALS PRAEDIKTOR EINER ERFOLGREICHEN CHIRURGISCHEN HERDSANIERUNG
IN DER SEPTISCHEN
PERITONITIS 122
6.2 UNTERSUCHUNGEN ZUM PROTEKTIVEN EFFEKT DER
TOLL-LIKE-REZEPTOR(TLR)-2-AGONISTEN- INDUZIERTEN ZYTOKINMODULATION IM
POLYMIKROBIELLEN SEPSISMODELL 123
6.3 UNTERSUCHUNGEN ZUM ZUSAMMENSPIEL VON PRO- UND ANTIINFLAMMATION IN
DER SEPSIS 124
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