Neuroprotektion des PARP-Inhibitors PA 728 im Modell der transienten fokalen cerebralen Ischämie:
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| adam_text | Titel: Neuroprotektion des PARP-Inhibitors PA 728 im Modell der transienten fokalen cerebralen Ischämie
Autor: Schwarze-Eicker, Katja-Elisabeth
Jahr: 2008
IV
Inhaltsverzeichnis
1 Einleitung 1
1.1 Klinische Relevanz der Aufgabenstellung 1
1.1.1 Epidemiologie des Schlaganfalls 1
1.1.2 Formen des Schlaganfalls 1
1.1.3 Therapieoptionen 2
1.1.4 Neuroprotektion in prä-klinischen und klinischen Studien 3
1.2 Pathophysiologie der Ischämie 4
1.2.1 Allgemeine Pathophysiologie 4
1.3 Poly(ADP-Ribose) Polymerase (PARP) 10
1.3.1 Funktionen des Enzyms PARP 10
1.3.2 Rolle des Enzyms PARP in der Pathophysiologie des Schlaganfalls 12
1.4 PARP-Inhibition 14
1.4.1 PARP-Inhibitoren als therapeutisches Prinzip 14
1.4.2 PARP-Aktivierung und -Inhibition in der Neuroinflammation und in der
Neurodegenration 16
1.4.3 PARP-Inhibitoren beim Schlaganfall - bisherige Ergebnisse 18
2 Material und Methoden 20
2.1 Tierexperimentelle Verfahren 20
2.1.1 Haltung und Pflege der Versuchstiere 20
2.1.2 Prä-und intraoperative Anästhesie 20
2.1.3 Transkardiale Perfusion 21
2.1.4 Transiente fokale Ischämie 21
2.1.5 Laserdoppler-Flowmetrie über dem Stromgebiet der Aa. cerebri mediae
beider Hemisphären 24
2.1.6 Intraarterielle permanente Blutdruckmessung und Analyse der arteriellen
Blutgase__ 25
2.1.7 Kontrolle der Körpertemperatur 25
2.1.8 Applikation der PARP-Inhibitoren 26
2.1.9 Verbindung und Kontrollen 26
2.2 Auswertung _____ 27
2.2.1 Morphometrische Bestimmung des Infarktvolumens ___ 27
V
2.3 Immunhistochemie 29
2.3.1 Gewebeaufbereitung 29
2.3.2 Beschreibung der verwendeten Antikörper 29
2.4 Statistik 30
3 Ergebnisse 32
3.1 Experimentelle Parameter 32
3.1.1 Laborparameter: Blutzucker, Blutgase, pH-Werte 32
3.1.2 Blutdruckmessungen 34
3.1.3 Laserdoppler-Flowmetrie 35
3.2 Infarktgrößen 37
3.2.1 90 Minuten Ischämiezeit, Substanzapplikation vor Ischämiebeginn 37
3.2.2 90 Minuten Ischämiezeit, verzögerte Substanzapplikation nach
Ischämieende 41
3.2.3 3,5 Stunden Ischämiezeit, Substanzapplikation vor Ischämiebeginn 44
3.2.4 Kortikale Infarkte 46
3.3 Immunhistochemie 48
4 Diskussion 50
4.1 Tierexperimenteller Ansatz 50
4.2 Hämodynamische Parameter, Blutgase und Blutzucker 51
4.3 Doppler-Werte 51
4.4 Effekte des neuen PARP-Inhibitors - Deutung und Bedeutung der
Ergebnisse 52
4.4.1 90 Minuten Ischämiezeit, Substanzapplikation vor Ischämiebeginn 52
4.4.2 90 Minuten Ischämiezeit, verzögerte Substanzapplikation nach
Ischämieende 53
4.4.3 3,5 Stunden Ischämiezeit, Substanzapplikation vor Ischämiebeginn 55
4.4.4 Klinische Bedeutung 55
5 Zusammenfassung 57
6 Literaturverzeichnis 59
Danksagung 76
Lebenslauf 77
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