Die Bedeutung des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors (VEGF) bei der Osteoarthrose:
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1. Einleitung 1
Osteoarthrose 1
Vaskulärer Endothelialer Wachstumsfaktor (VEGF) 5
Fragestellung 9
2. Material und Methoden 12
Zellkultur 10
2.1.1 Kultivierung und Subkultivierung 10
2.1.2 Stimulation von humanen Chondrozyten 11
2.1.3 Ansetzen von Stimulantien 11
Proliferationstest 12
Immunhistochemie 13
Sandwich-Enzym-Linked-immunosorbent Assay (ELISA) 14
Western Blotting 15
RNA-Aufbereitung und cDNA-Synthese 19
Reverse-Transkriptase-Polymerase-Kettenreaktion (RT-PCR) zum 20
RNA-Nachweis verschiedener VEGF-Splicevarianten sowie der VEGF-
Rezeptoren VEGFR-1 und VEGFR-2
Electrophoretic Mobility Shift Assay (EMSA) zur Bestimmung der 21
beteiligten Transkriptionsfaktoren
Transmissionselektronenmikroskopische Untersuchungen 24
Statistische Methoden 25
3. Ergebnisse 26.
Charakterisierung verschiedener Knorpelzelllinien mittels 26
Elektronenmikroskopie sowie RT-PCR-Untersuchungen
Untersuchung der Signaltransduktionskaskade nach Stimulation 27
mit VEGF mittels Western Blot Technik und EMSA
Proliferationstest nach Gabe von VEGF 31
Der Einfluss von VEGF auf die Expression von MMP und deren 32
Inhibitoren, den protektiven TIMP
VEGF und seine Wirkung auf proinflammatorische Zytokine 35
(IL-1, IL-6, TNF-a) und NO
I
4. Diskussion 36
5. Zusammenfassung 44
6. Literaturverzeichnis 45
7. Verzeichnis häufiger Abkürzungen 50
8. Tabellenverzeichnis 52
9. Abbildungsverzeichnis 53
10. Danksagung 56
11. Lebenslauf _57
2
8. Tabellenverzeichnis
Tabelle I Seite I Titel
J 17 Primär- und Sekundär-Antikörper für die Immunhistochemie
2 19 Puffer, Lösungen und Zusätze für die diskontinuierliche vertikale
Elektrophorese der Methode des Western-Blottings.
3 19 Gelzusammensetzung für die SDS-Page von Proteinen (angegebene
Menge ausreichend für zwei Gele).
4 20 Puffer, Lösungen und Zusätze für das „semi-dry blotting der Methode des
Western-Blottings.
5 2A Reagenz für die Chemilumineszenzreaktion
6 22 Antikörper für die Nachweisreaktionen
7 24 Auflistung der Sequenzen der verwendeten Primerpaare. Die verwendeten
Oligo-(dT)15 Primer wurden von der Firma Promega, Mannheim, unter der
Bestellnummer C1101 bezogen. Alle übrigen Primer wurden zur Synthese
bei der Firma MWG Biotech in Auftrag gegeben, nach Erhalt, entsprechend
der Angabe des Herstellers, zu 100 pmol/ml in Aqua bidest. gelöst und
aliquotiert. Vor Gebrauch wurden Arbeitsverdünnungen von 10 pmol/ml
hergestellt.
8 30 Tabellarische Darstellung der Ergebnisse der RT-PCR für VEGF und VEGF
Rezeptoren in Chondrozyten. Die drei untersuchten Zelllinien von
immortalisierten humanen Chondrozyten C20/A4, C28/I2 und T/C 28a2/a4
exprimierten nicht nur mRNA für den Liganden VEGF, sondern auch für
seinen Rezeptor VEGFR-2. Ein Vorliegen des Rezeptor VEGFR-1 war nicht
nachweisbar. Zur Überprüfung der Normalisierung erfolgte ein Vergleich mit
| | mRNA für ß-Actin. (+ entspricht exprimiert, - entspricht nicht exprimiert).
9. Abbildunasverzeichnis
Abbildung- I Seite ] Titel
Nr.
1 3 Makroskopische Aufnahme eines osteoarthrotisch veränderten
Femurkopfes. Es zeigt sich Knorpelabrieb sowie freiliegende
Knochenstrukturen, sogenannte Knorpelglatze (markiert mit schwarzen
Pfeilen). Im Randbereich der Gelenkflächen erkennt man osteophytäre
Veränderungen (markiert mit blauen Pfeilen).
2 4 Schematische Struktur von VEGF (vascular endothelial growth factor).
VEGF ist ein etwa 45 kDa großes Glycopeptid (Sechsecke zeigen
Glycosylierungsstellen), das aus zwei über Disulfidbrücken verbundenen
Monomeren besteht. Die verschiedenen Splicevarianten unterscheiden
sich in ihren biologischen Funktionen. Die frei diffusiblen Splicevarianten
VEGF12i und VEGFi65 sind kleiner und haben ein hohes
angiogenetisches Potential. Große Splicevarianten (VEGF189 und
VEGF205) binden Glycosaminoglycane und haben ein eingeschränktes
angiogenetisches Potential.
3 5 Immunhistochemischer Nachweis von VEGF im osteoarthrotischen
Knorpel (A und B). Im gesunden Knorpel ist VEGF nicht detektierbar
(D). Die Kontrolle wurde mit einem Verdrängungspeptid durchgeführt
(rekombinantes VEGF) (C).
4 29 a) Transmissionselektronenmikroskopisches Bild eines C28/I2-
Chondrozyten. b) Der VEGFR-2 lässt sich auf C28/I2 Chondrozyten mit
Antikörpern nachweisen, die mit 20 nm Gold-Partikeln markiert sind
(Punkte); Maßstab = 1 um (a) = 250 nm (b).
5 30 RT-PCR für VEGF und VEGF Rezeptoren in den untersuchten
Chondrozyten der Zelllinie C28/I2. Die Zelllinie von immortalisierten
humanen Chondrozyten exprimierte nicht nur mRNA für den Liganden
VEGF (linke Spur, zwei Banden), sondern auch für seinen Rezeptor
VEGFR-2 (zweite Spur von rechts). Ein Vorliegen des Rezeptor
VEGFR-1 war nicht nachweisbar (mittlere Spur). Zur Überprüfung der
Normalisierung erfolgte ein Vergleich mit mRNA für ß-Actin (zweite Spur
von links). Das Bandenmuster für die beiden anderen Zelllinien war
vergleichbar.
6 30 Real-time RT-PCR zur Quantifizierung der VEGFR-2 mRNA. VEGF
verstärkt die Produktion von VEGFR-2 mRNA. N = 6; VEGF oder EGF
versus Kontrolle p i 0,001
7 31 VEGF induziert in C28/I2 Chondrozyten die Phosphorylierung des
VEGFR-2. Die Zellen wurden mit 10 ng/ml bzw. 100 ng/ml VEGF
stimuliert, lysiert und aufgearbeitet, um in einer 7,5% SDS-PAGE
aufgetrennt zu werden. Der Blot wird mit einem Antikörper gegen
phosphoryliertes Tyrosin inkubiert. Durch eine Chemiluminenzreaktion
wurde der betreffende Antikörper dargestellt. Die erste dargestellte Spur
stellt die Kontrolle dar, hier wurden nicht stimulierte Zellen nach dem
genannten Verfahren untersucht. Die stimulierten Zellen (10 ng/ml,
mittlere Spur bzw. 100 ng/ml VEGF, rechte Spur) zeigten in der
Chemiluminenzreaktion eine verstärkte Intensität der bei 200 kDa
liegenden tyrosinphosphorylierten Bande.
8 32 VEGF induziert die Phosphorylierung der mitogen-aktivierten
Proteinkinasen (MAP) p42/p44. C28/I2 Zellen wurden mit 10 ng/ml
VEGF für unterschiedliche Zeiträume (0-15 Minuten) stimuliert.
Zelllysate werden nach Stimulation auf einer SDS-PAGE im Western-
Blot aufgetrennt. Der Blot wird mit einem Antikörper gegen
phosphorylierte MAP-Kinasen inkubiert. Durch eine
Chemiluminenzreaktion wurde der betreffende Antikörper dargestellt. Im
unteren Abschnitt der Abbildung ist das Reblotting mit einem Antikörper
gegen nicht phosphorylierte MAP-Kinasen dargestellt, dies bestätigte
die Auftragung gleicher Mengen.
9 33 VEGF aktiviert den Transkriptionsfaktor AP-1. C28/I2 Chondrozyten
wurden für 180 Minuten mit 10 ng/ml VEGF stimuliert. Die Zellen wurden
lysiert. Die Zellkerne werden isoliert. Die extrahierten Zellkernproteine
mit einer entsprechenden AP-1 spezifischen Oligonukleotid-Sonde
inkubiert (Labelling) und mit einem Gelshift und anschließender
Autoradiograhie (EMSA) untersucht. Im oberen Teil der Abbildung sind
die nach Auflegen eines Autoradiographiefilmes (Kodak) für 6-72 h bei -
70°C und anschließender Entwicklung detektierten Gel-Shift-Banden
dargestellt. Die ersten beiden Spuren zeigen nicht stimulierte Zellen
(Kontrollen), eine Aktivierung von AP-1 mit zunehmenden dunklen
Banden (dritte und vierte Spur von links) wird nach VEGF-Stimulation
nachgewiesen. Im Diagramm (unterer Teil der Abbildung) sieht man die
optische Dichte der dargestellten Banden. Die Kontrollen stellen
nichtstimulierte Zellen dar.
10 34 VEGF erhöht die Proliferation von C28/I2 - Chondrozyten. C28/I2
Chondrozyten wurden mit VEGF 1 und 10 ng/ml für 24 Stunden
stimuliert und während der letzten 5 Stunden der Stimulation mit 3H-
Thymidine versetzt. Durch die Bestimmung der Radioaktivität dieses
Basenanalogons wurde die Proliferationsrate der Zellen bestimmt. Die
Proliferation von Zellen erhöht sich durch 1 ng/ml VEGF um 40% - durch
10 ng/ml um 85%. n=6 Experimente, Kontrolle versus 1 ng/mlVEGF und
1 versus 10 ng/ml VEGF p 0,0005.
11 36 Durch Stimulation mit VEGF werden in C28/I2-Chondrozyten Matrix-
Metalloproteinasen exprimiert. Die Zellen wurden mit 10 ng/ml VEGF für
24 Stunden stimuliert. Danach erfolgte die immunhistochemische
Darstellung der MMP-1, -3 und -13 sowie deren Inhibitoren TIMP-1 und -
2. Die Kerne wurden mit Hämalaun angefärbt. Es zeigt sich eine
verstärkte Immunreaktivität für MMP-1, -3 und -13 in den mit VEGF
stimulierten Zellen (b,d,f), jedoch nicht in den nicht stimulierten (a,c,e).
Gegensätzlich zeigt sich dazu eine erhöhte Immunreaktivität für TIMP-1
in nicht stimulierten (g), eine erniedrigte in mit VEGF stimulierten Zellen
(h). Die Negativkontrolle enthält nur primäre Antikörper, die mit ihrem
spezifischen Reaktionsprotein inkubiert wurden (i). 300-fache
| | Vergrößerung. Maßstab^ 10 um.
12 [37 IVEGF und sein Effekt auf die Expression von MMP-1, -3 und -13 sowie
deren Inhibitoren TIMP-1 und -2. C28/I2 Chondrozyten wurden mit 10
ng/ml VEGF für 24 Stunden stimuliert. Mit ELISA für MMP-1, -3 ,-13,
TIMP-1 und -2 wurden Aliquots der Stimulationsüberstände untersucht.
VEGF erhöht die Expression von MMP-1 und -3 nur gering (a und b),
während die Expression von MMP-13 um 100% gesteigert ist (c). VEGF
reduziert die TIMP-1 und TIMP-2-Expression (d und e), wobei TIMP-2
eine 35%-Reduktion (d) erfährt, dies ist unter hypoxischen Bedingungen
mit 65% noch ausgeprägter (d). Die Verwendung eines VEGFR-2
spezifischen Hemmstoffes reduziert die MMP-Expression auf
Kontrollniveau. n= 6 Experimente; MMP-1 und-3 VEGF versus Kontrolle
bzw. VEGF versus VEGF-Inhibitor p 0,05; MMP-13 TIMP-2 VEGF
versus Kontrolle p 0,001. TIMP-2 VEGFpO25% versus Kontrolle p 0,05.
13 38 VEGF verstärkt die Produktion von proinflammatorischen Zytokinen
moderat. C28/I2 Chondrozyten wurden mit 10 ng/ml VEGF für 24
Stunden bzw. 48 Stunden bei NO stimuliert, die Überstände der
stimulierten Zellen wurden mittels spezifischer ELISAs auf lnterleukin-1 ß
(IL-1), IL-6, Tumor Nekrose Faktor et (TNF-oe) und mittels der Griess
Reaktion auf NO untersucht. n= 6 Experimente; P 0,05 TNF-a bzw. IL-6
der VEGF-stimulierten Zellen versus Kontrollzellen; p 0,01 NO der 48-
stunden- VEGF stimulierten Zellen versus Kontrollzellen.
14 40 VEGF und VEGFR-2 werden von osteoarthratischen Chondrozyten
exprimiert. VEGF12i wirkt als frei diffusible Splicevariante mit hohem
angiogenetischen Potential über weitere Strecken. VEGF,89 bindet an
Komponenten der Extrazellulärmatrix und ist damit für lokale
Rezeptoraktivierung geeignet.
15 46 Rolle von VEGF bei der Entstehung degenerativer Veränderungen im
Knorpel. Eine initiale mechanische Überbeanspruchung (1) führt über
den Transkriptionsfaktor Hypoxia Inducible Factor (HIF) zu einer
verstärkten Expression von VEGF (2). VEGF reguliert seinen eigenen
Rezeptor herauf. Der VEGFR-2 kann aktiviert werden (3) und vermittelt
das Signal über den Transkriptionsfaktor Aktivator-Protein-1 (AP-1) an
den Zellkern. Matrix-Metalloproteinasen (MMP) werden verstärkt,
protektive Gewebe-Inhibitoren der Metalloproteinasen (TIMP) reduziert
produziert (4). Am Ende der Kaskade steht eine vermehrte Degradation
des Knorpels (5).
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