Molekulare Onkologie: Entstehung, Progression, klinische Aspekte ; 95 Tabellen
Gespeichert in:
| Hauptverfasser: | , |
|---|---|
| Format: | Buch |
| Sprache: | German |
| Veröffentlicht: |
Stuttgart [u.a.]
Thieme
2010
|
| Ausgabe: | 3., komplett aktualisierte und erw. Aufl. |
| Schlagworte: | |
| Online-Zugang: | Inhaltsverzeichnis |
| Beschreibung: | XIX, 404 S. Ill., graph. Darst. |
| ISBN: | 9783131035134 3131035137 |
Internformat
MARC
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|---|---|
| adam_text | Inhaltsverzeichnis
Filmverzeichnis ................... XII
Abkürzungen ..................... XIII
1 Einführung ....................... 1
1.1 Krebs - eine Volkskrankheit ........ 1
1.2 Krebs - Begriffsbestimmung........ 1
1.3 Geschichte der molekularen
Onkologie ........................ 4
1.4 Beiträge der molekularen Onkologie
zur Diagnose und Therapie
von Krebs......................... 4
Literatur.......................... 7
2 Definition und Eigenschaften
von Tumoren ..................... 8
2.1 Begriffsbestimmung und
Klassifikation ..................... 8
2.2 Unterschiede zwischen Normal- und
Tumorgewebe..................... 9
2.3 In-vitro-Eigenschaften transformierter
Zellen ............................ 9
2.4 Regulation der Zellzahl durch
Zellteilung, Differenzierung
und Apoptose..................... 10
2.5 Bösartige Tumoren ................ 10
2.6 Klonale Entstehung von Tumoren___ 11
2.7 Ursprungszelle von Tumoren........ 11
2.8 Tumorstammzelle ................. 13
2.9 Mehrstufige Entwicklung
eines Tumors...................... 15
2.10 Klonale Evolution von Tumoren...... 16
Literatur.......................... 18
3 Methoden der molekularen
Onkologie........................ 19
3.1 Onkogenomik..................... 19
3.1.1 Onkogene Retroviren .............. 20
Vermehrungszyklus eines
Retrovirus
. 21
Merkmale onkogener Retroviren ___ 21
Identifizierung von Onkogenen
durch chronisch transformierende
Retroviren ........................ 22
Identifizierung von Onkogenen in
akut transformierenden Retroviren .. 23
3.1.2 Centransfer....................... 25
Nachweis von Onkogenen .......... 25
Nachweis von Tumorsuppressorgenen
durch Transfektion................. 26
3.1.3 Chromosomenanomalien........... 27
Zytogenetik....................... 27
Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung
(FISH)
............................ 30
3.1.4 Genpolymorphismen und Haplotypen 31
Definition und Nachweismethoden .. 31
Bedeutung des Haplotyps .......... 33
3.1.5 Molekulargenetischer Nachweis
von Gengewinn und Genverlust ..... 34
CNV
und
alíele
Imbalance ..........
34
Verlust der Heterozygotie (LOH)..... 35
Comparative Genomic Hybridization
(CGH) ............................ 36
Paralleler Nachweis von LOH
und variabler Kopienzahl........... 37
3.1.6 Tumorgene familiärer
Krebssyndrome ................... 37
Kopplungsanalysen ................ 37
Assoziationsstudien................ 38
3.1.7 Sequenzierung des
Tumorzellgenoms ................. 39
Klassische Sequenzierung
nach Sanger....................... 39
Neue Sequenziermethoden ......... 39
Sequenzierung durch Mikroarrays ... 40
Auswertung der Daten ............. 41
Beispiele zur Sequenzierung
des Tumorgenoms ................. 41
3.1.8 Funktionelle Genomik.............. 41
Genetische Manipulation von Zellen . 41
In-vitro-Modelle................... 43
In-vivo-Modelle ................... 43
3.2 Jenseits des Tumorgenoms ......... 48
3.2.1 Nachweis der DNA-Methylierung ___ 49
3.2.2 PCR (qualitativ und quantitativ)..... 51
VI
Inhaltsverzeichnis
3.2.3 Mikroarrays....................... 51
Analyse der differenziellen
Genexpression .................... 51
ChlP-auf-Chip-Array ............... 52
3.2.4 Proteomics ....................... 52
Identifizierung und Quantifizierung
von Proteinen..................... 52
Phosphoproteomics................ 54
3.3 Interpretation komplexer Datensätze. 55
3.3.1 Klassifikation von Tumoren ......... 55
3.3.2 Signaturen und
Pathways
........... 58
3.3.3 caCORE - übergreifende Infrastruktur
für Onkoinformatik ................ 59
Literatur.......................... 59
4 Ursachen der Tumorentstehung___ 61
4.1 Genetische Theorie
der Tumorentstehung.............. 61
4.1.1 Normale Mutationsraten der DNA ... 62
4.1.2 Mutationsformen.................. 62
4.2 Spontane Veränderungen der DNA .. 63
4.2.1 Punktmutationen.................. 63
4.2.2 Deletionen........................ 64
4.2.3 Mutagenese durch reaktive
Sauerstoffspezies.................. 66
4.3 Mutagene und Karzinogene......... 67
4.3.1 Chemische Karzinogene ............ 69
4.3.2 Physikalische Karzinogene.......... 71
4.3.3 Biologische Karzinogene ........... 73
4.4 Genetische Disposition ............. 74
Literatur.......................... 76
5 Mechanismen der Tumorentstehung 77
5.1 Tumorgene - Begriffsbestimmung ... 77
5.1.1 Definition eines Tumorgens......... 77
5.1.2 Erkennung eines Tumorgens ........ 78
5.2 Onkogene ........................ 78
5.2.1 Mechanismen der Dysregulation
von Proto-Onkogenen.............. 80
Ursachen von Genrearrangements
und ihre Bedeutung für die
Karzinogenese .................... 80
Translokation des MYC-Gens
bei Burkitt-Lymphomen............ 82
Rearrangements
des
TALI -Gens
..... 83
5.2.2 Hybridgene und Fusionsproteine ----- 84
BCR-ABLl ......................... 84
Aktivierung des RCT-Onkogens durch
Inversionen und Translokationen___ 86
5.2.3 Aktivierung von Proto-Onkogenen
durch Amplifikation................ 87
EGFR(ERBB)
...................... 87
ERBB2 (HER2/NEU)................. 87
MYC..............................
89
MDM2 ........................... 89
5.2.4 Aktivierung von Proto-Onkogenen
durch Punktmutationen............ 89
RAS-Gene......................... 89
PIK3CA ........................... 92
BRAF............................. 92
5.2.5 ERBB:
somatische
Aktivierung eines
Onkogens durch Punktmutationen,
Deletionen und Insertionen......... 92
5.2.6 Tumor-Dispositionsgene mit
aktivierenden Mutationen .......... 93
RET - dominantes Dispositionsgen .. 93
Weitere dominante
Dispositionsgene .................. 94
5.3
ТРЅЗ-Сеп
......................... 94
5.4 Tumorsuppressorgene .............100
5.4.1 Retinoblastom-Gen (RB1) - das erste
klassische Tumorsuppressorgen.....100
5.4.2 Gen der familiären adenomatösen
Polyposis
coli (APq
................101
5.4.3 Brustkrebs-Dispositionsgene mit
hoher und mittlerer Penetranz......103
5.4.4 Weitere hereditäre
Tumorsuppressorgene .............105
5.5 Nachweis von Suszeptibilitätsloci
durch Assoziationsstudien ..........106
5.6 Stufenmodell der Karzinogenese ....106
5.6.1 Anzahl der Tumorgene .............106
5.6.2 Erforderliche Anzahl mutierter
Tumorgene für die Entstehung
des malignen Phänotyps ...........107
5.6.3 Zeitraum der Akkumulation
von Mutationen in einem Tumor ___109
5.6.4 Sortierung von Tumorgenen ........110
5.7 DNA-Reparatursysteme und
genomische Stabilität..............110
5.7.1 Basen-Exzisionssystem .............111
5.7.2 Mismatch-Reparatursystem
(MRS)
... 112
Erkennung und Reparatur von Basen-
fehlpaarungen durch das
MRS
......112
Instabilität repetitiver
DNA-Sequenzen...................114
Mutationen von Genen des
MRS
bei Patienten mit HNPCC ...........116
VII
Inhaltsverzeichnis
5.7.3 Nukleotid-Exzisions-Reparatursystem
(NER-System) .....................117
Erkennung und Reparatur von DNA-
Läsionen durch das NER-System.....117
Mutationen im NER-System bei
Patienten mit Xeroderma
pigmentosum .....................117
5.7.4 Erkennung und Reparatur
von DNA-Doppelstrangbrüchen
durch homologe Rekombination ___119
Reparatur von DNA-Schäden
durch homologe Rekombination.....119
Erkennung von
DNA-Doppelstrangbrüchen.........119
Prozessierung von einzelsträngiger
DNA .............................121
Ablauf der homologen
Rekombination....................123
Signale zu p53 ....................123
Funktionen der Tumorsuppressor-
proteine BRCA1 und BRCA2.........123
Dysregulation des Zellzyklus und
die Antwort auf DNA-Schäden ......125
5.7.5 Reparatur von DNA-Brüchen
durch End-End-Verbindung..........126
5.8 Telomere und Telomerase ..........127
5.8.1 Verkürzung der Telomere
bei der Replikation.................127
5.8.2 Telomerase .......................128
Literatur..........................130
6 Transkription .....................134
6.1 Regulation der Transkription........135
6.2 Strukturmotive von
Transkriptionsfaktoren.............135
6.2.1 Homöodomän-Proteine ............136
6.2.2 Zinkfinger-Motive .................137
6.2.3 Leucin-Zipper, Helix-Loop-Helix und
basische DNA-Bindungsdomänen___138
6.2.4 Weitere Strukturmotive
von Transkriptionsfaktoren .........139
6.2.5 Transkriptionsregulierende Domänen
von Transkriptionsfaktoren .........139
6.3 Chromatin ........................139
6.3.1 Struktur des Chromatins ...........139
6.3.2 Histone...........................140
6.4 DNA-Methylierung.................143
6.5 Struktur- und Funktions¬
veränderungen von Transkriptions¬
faktoren in Tumoren ...............144
6.5.1 Retinsäurerezeptor-Fusionsproteine
bei akuter promyelozytärer Leukämie
(APL,
FAB M3)
.....................146
6.5.2
Rearrangements
der
RUNXÍ-
und
CBFB-Cene bei akuten myeloischen
und lymphatischen Leukämien ......146
6.5.3
Rearrangements
und Fehlregulation
des MYC-Gens .....................148
6.5.4 Mutationen des PAXS-Cens .........151
6.5.5
Rearrangements
der TAU- und
LMO-2-Cene bei akuten
T-Zell-Leukämien ..................152
6.5.6
Rearrangement
des TLX1
{HOXIiyCens bei T-Zell-ALL.........153
6.5.7 TCF3
(Е2Д
>Fus¡onsgene
.............153
E2A-PBX1-Fusionsprotein ..........154
ЕгА-ЉР-РиѕшпѕрпЛет
............154
6.5.8
Rearrangements
des MU-Gens
und Histonmodifikationen
bei myeloischen, lymphatischen
und gemischtlinigen Leukämien.....154
6.5.9 Translokationen von Genen,
die Transkriptionsfaktoren
der ETS-Familie kodieren ...........156
6.5.10 p53 ..............................157
6.5.11 Mutationen von Regulatoren
der Transkription in Mamma-
und kolorektalen Karzinomen.......158
6.5.12
Rearrangement
des
НМСАг-Сепѕ
.... 159
6.6 Epigenetische Veränderungen bei
der Entstehung und Progression
maligner Tumoren .................159
6.6.1 Reversion des malignen Phänotyps ..161
6.6.2 Histon-Bindungsproteine und
DNA-Methylierung.................161
6.7 microRNAs........................165
6.7.1 Synthese und Funktion.............165
6.7.2 Bedeutung von miRNAs für Tumor¬
entstehung und
-progression
........167
6.8 Regulatorische Netzwerke
der Transkription ..................170
6.9 Medizinische Anwendungen ........172
6.9.1 Diagnostik........................172
RNA-Expressionsmuster............172
DNA-Methylierung ................173
6.9.2 Therapie..........................174
Literatur..........................174
VIII
Inhaltsverzeichnis
7 Die Tumorzelle....................177
7.1 Lebenswege einer Zelle ............177
7.2 Zellzyklus.........................177
7.2.Ί
Cycline, cyclinabhängige Kinasen
und deren Inhibitoren..............178
7.2.2 Checkpoints des Zellzyklus
und DNA-Integrität ................180
7.2.3 Zellzyklusphase entscheidet
über Reparatursystem..............181
7.2.4 Tumorproteine des Zellzyklus.......181
7.3 Zelltod ...........................182
7.3.1 Unterschiede zwischen Apoptose
und Nekrose ......................182
7.3.2 Apoptose .........................183
Phasen der Apoptose im Überblick .. 184
Extrinsischer Weg der Inititation___185
Intrinsischer Weg der Initiation .....187
Exekutionsphase ..................188
Phagozytose und Degradation.......188
7.3.3 Mechanismen verringerter Apoptose
in Tumorzellen ....................189
7.3.4 Autophagie .......................189
Autophagie und Tumorentstehung ... 190
Autophagie als Angriffspunkt einer
gezielten therapeutischen Strategie .. 191
7.4 Zelluläre Seneszenz................191
7.4.1 Replikative Seneszenz..............191
Überwindung der replikativen
Seneszenz in Tumorzellen ..........192
7.4.2 Nicht replikative Seneszenz.........192
7.5 Therapeutischer Angriffspunkt
„Zelle ...........................193
7.5.1 DNA .............................193
DNA-Integrität ....................194
Synthese von DNA
und deren Vorstufen...............195
7.5.2 Zellzykluskinasen..................196
7.5.3 Mikrotubuli.......................197
7.5.4 Resistenz .........................198
Literatur..........................199
8 Signalwege der Tumorentstehung .. 200
8.1 Prinzipien der intrazellulären
Signaltransduktion ................200
8.1.1 Mechanismen der
Signalweitergabe..................202
8.1.2 Wichtige Proteindomänen
für die Signalweitergabe ...........203
8.1.3 Mutierte Proteinfunktionen
in Signalwegen von Tumoren .......205
8.2 Wachstumsfaktoren ...............206
8.3 Tyrosinkinasen ....................207
8.3.1 Rezeptor-Tyrosinkinasen (RTKs) .....207
Signale und Bindungsproteine
der RTKs .........................209
Assoziation von Tyrosinkinase-
Rezeptoren mit zytoplasmatischen
Proteinen.........................210
EGF-Rezeptorfamilie ...............211
PDGF-Rezeptorfamilie..............213
Kit...............................214
Insulin-Rezeptorfamilie
und Liganden .....................214
Konstitutive Aktivierung
der Rezeptor-Tyrosinkinasen
in Tumorzellen ....................216
Therapie: Herceptin
und andere Antikörper.............217
8.3.2 Nichtrezeptor-Tyrosinkinasen .......219
Tyrosinkinasen der Src-Familie ......220
Abi und das Fusionsprotein BCR-Abl . 222
Therapie: Kinase-Inhibitoren .......223
8.4 C-Protein-gekoppelte Rezeptoren___225
8.5 Signalwege in Tumoren ............226
8.5.1 MAPK-Signalweg ..................227
MAPK-Signalweg in Tumoren .......229
Ras ..............................230
B-Raf.............................234
Neurofibromin ....................235
8.5.2 PBK/AKT-Signalweg ...............235
Erste Schritte des PI3K/AKT-
Signalwegs........................235
РІЗ
-Kinasen
.......................237
AKT (Proteinkinase B)..............239
Hamartin und Tuberin .............240
PTEN.............................241
FOXO.............................241
8.5.3 WNT-Signalweg ...................243
WNT-Signalweg in der Dickdarm¬
schleimhaut ......................246
APC..............................246
ß-Catenin.........................249
Axin .............................251
8.5.4 pSS/Rb-Signalnetzwerk.............252
Rb ...............................252
p53 ..............................257
Zusammenspiel von Rb und p53.....264
Inaktivierung von Rb und p53
durch
virale
Proteine...............266
Onkolytische Virustherapie.........267
8.5.5 TGF-ß/SMAD-Signalweg ............267
TGF-ß-Signalweg in Tumoren .......269
SMAD4...........................269
8.5.6 JAK/STAT-Signalweg................269
IX
Inhaltsverzeichnis
8.5.7 Hedgehog-Signalweg ..............271
Hedgehog-Signalweg in Tumoren___272
Therapie: Inhibitoren des
Hedgehog-Signalwegs..............272
8.5.8 Notch-Signalweg ..................272
Notch-Signalweg in Tumoren .......274
8.5.9 NF-KB-Signalweg...................275
NF-KB-Signalweg in Tumoren .......276
Therapie: antiinflammatorische
Wirkstoffe mit antineoplastischer
Wirkung..........................277
Literatur..........................278
9 Maligne Progression:
molekulare Grundlagen
und klinische Bedeutung ..........283
9.1 Organisation epithelialer
Zellverbände......................283
9.2 Extrazelluläre Matrix...............284
9.2.1 Basalmembran ....................285
9.2.2
Interstitielles
Bindegewebe.........286
9.3 Aktinzytoskelett als intrinsischer
Motor der Zellbewegung ...........287
9.3.1 Aktin und assoziierte Proteine ......287
9.3.2 Regulation der Zellmotilität
durch Rho-GTPasen ................290
9.3.3 Regulation von
Rac
durch Guanin-
nukleotid-Austauschfaktoren (GEFs) . 292
9.3.4 Podosomen und Invadopodien ......292
9.4 Moleküle der Zeil- und
Substratadhäsion..................292
9.4.1 Cadherine ........................293
Struktur..........................293
Signaltransduktion ................294
Regulation der Transkription........295
Verlust der E-Cadherin-Funktion
in menschlichen Karzinomen .......295
E-Cadherin-Expression in
menschlichen Tumoren, Tumor¬
stadium und Prognose .............297
9.4.2
Integrine
.........................297
Struktur und Bindungsspezifität.....297
Regulation der Bindungsaktivität
von Integrinen ....................298
Assoziation von Integrinen
mit dem Zytoskelett ...............299
Regulation und Signalübertragung ... 300
Expression von Integrinen,
FAK
und
ILK
in menschlichen Tumoren ... 301
Therapie..........................301
9.4.3 Immunglobulin-Superfamilie........303
Strukturelle Merkmale von
Mitgliedern der Immunglobulin-
Superfamilie ......................303
Signaltransduktion durch CAMs
der Ig-Superfamilie ................304
Veränderungen von Ig-CAMs
in menschlichen Tumoren ..........305
9.4.4 CD44.............................305
9.4.5 Glykane und Lectine ...............306
Glykane ..........................306
Lectine ...........................307
Diagnose .........................308
Therapie..........................308
9.5 Proteinasen.......................308
9.5.1 uPA-System .......................308
Funktion des uPA-Systems..........308
Expression von Komponenten
des uPA-Systems in menschlichen
Tumoren .........................309
Klinische Bedeutung von
Komponenten des uPA-Systems.....310
9.5.2 Kallikreine ........................310
9.5.3 Matrix-Metalloproteinasen
und
ADAMs
.......................311
Matrix-Metalloproteinasen .........311
ADAM und ADAMTS ...............312
Funktionen von MMPs und
ADAMs
.. 313
Expression von MMPs und
ADAMs
in menschlichen Tumoren ..........315
Inhibitoren von MMPs und
ADAMs
in der Tumortherapie ..............316
9.6 Chemokine .......................316
9.7 Hypoxie-induzierbare Faktoren
(HIFs) ............................317
9.7.1 Funktion Hypoxie-induzierbarer
Faktoren..........................317
9.7.2 Therapeutische Aspekte von HIFs .... 319
9.7.3 Antioxidanzien zur
Tumorprävention?.................320
Literatur..........................321
10 Mechanismen der malignen
Progression ......................324
10.1 Stadien der malignen Progression ... 324
10.2 Histopathologische Einteilung
von Tumoren......................326
10.3 Tumorstroma .....................326
10.3.1 Begriffsbestimmung ...............327
10.3.2 Einfluss der Umgebung
auf die Tumorentstehung...........328
10.3.3 Verwundung und Entzündung ......329
Inhaltsverzeichnis
10.3.4 Molekulare und zelluläre Grundlagen 10.5.8
der Stromareaktion................330
Extrazelluläre Matrix (ECM) ........331 10.5.9
Fibroblasten
......................331 10.5.10
Makrophagen .....................332
10.3.5 NF-kB - Mediator von
Inflammation
10.5.11
und Tumorprogression .............335 10.5.12
10.4 Invasives Wachstum ...............336
10.4.1 Hypoxie als Motor des invasiven
Wachstums .......................336
10.4.2 Intrinsische und extrinsische
Bedingungen der Zellmotilität ......337
10.4.3 Formen der Migration von
Tumorzellen im Bindegewebe.......337
10.4.4 Ursachen für die erhöhte Motilität 10.6
von Tumorzellen...................338
Signatur der Y-Verzweigung 10.6.1
von Aktinfilamenten in 10.6.2
metastasierenden Tumoren.........338
Phosphatidylinositol-S-Kinasen
als zentrale Regulatoren 10.6.3
der Zellmotilität...................338
Guaninnukleotid-Austauschfaktoren
(GEFs)............................339 10.6.4
GTPasen der Rho-Familie...........340
Merlin und ERM-Proteine ..........340
FAK
(Focal Adhesion Kinase)
und
ILK
(Integrin
linked Kinase)
.........341
10.4.5 Bedeutung von Adhäsionsmolekülen
für Gewebestruktur und invasives
Wachstum........................342
E-Cadherin-Verlust und
epithelial-
10.6.5
mesenchymale Transition ..........342
Integrine
und der Verlust
des Kontakts zur ECM..............346
10.4.6 Invasion des Bindegewebes.........347 10.6.6
Methodische Aspekte ..............347
Zelladhäsionsmoleküle und
Proteinasen.......................348
Wachstumsfaktoren und Chemokine . 350
10.5 Metastasierung....................351
10.5.1 Intravasation......................351 10.6.7
10.5.2 Lymphatische Metastasierung.......352
10.5.3 Anoikis und Amorphose............353 10.6.8
10.5.4 Muster der hämatogenen
Metastasierung....................354
10.5.5 Molekulare und zelluläre
Mechanismen der Arretierung
von Tumorzeilen in der Blutbahn ___356
10.5.6 Interaktion von Tumorzellen mit
Adhäsionsmolekülen des Endothels .. 356
10.5.7 Thrombosierung der Endstrombahn .358
Intravaskuläres Wachstum
oder
Extravasation
.................360
„Seed and Soil
....................360
Ineffizienz
der hämatogenen
Metastasierung
....................362
Die
metastatische Nische...........364
Die metastasierende
Zelle ..........364
Modell der Evolution
metastatischer Zellklone ...........364
Die metastaseninitiierende
Tumorzelle........................365
Nachweis disseminierter TumorzeDen
im Knochenmark von Patientinnen
mit Mammakarzinom..............366
Angiogenese und
Lymphangiogenese ................366
Begriffsbestimmung ...............367
Zelluläre Grundlagen von
Angiogenese und
Tumorangiogenese ................367
Bedeutung von Endothelzellen
für die Nische von Gewebs- und
Tumorstammzellen ................369
Regulation der Angiogenese ........369
VEGF/VEGF-Rezeptorachse .........370
Angiopoietin/Tie2-Achse ...........371
EPH/Ephrin-System................372
PDGF-B/PDGF-Rezeptor-ß-Achse .... 373
Fibroblasten-Wachstumsfaktoren ... 373
Integrine
.........................374
Proteinasen.......................374
Klinische Hinweise auf die
Bedeutung der Angiogenese und
der Lymphangiogenese für das
Wachstum solider Tumoren.........375
Therapeutische Ansätze
zur Hemmung der Blutzufuhr
zu Tumoren.......................376
Verminderung der Tumormasse
durch Unterbindung der Blutzufuhr . 376
Hemmung der Tumorangiogenese ... 378
Lymphangiogenese und
lymphatische Metastasierung .......382
Klinische Anwendung von
Angiogenesehemmern .............383
Therapeutischen Anwendungen.....383
Biomarker
der Angiogenese.........384
Literatur..........................384
Sachverzeichnis...................391
XI
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