Veränderte Wachstumsfaktorexpression in Spätstadien der Tumorprogression von HaCaT-ras-Zellen:
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2009
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| adam_text | Titel: Veränderte Wachstumsfaktorexpression in Spätstadien der Tumorprogression von HaCaT-ras-Zellen
Autor: Oehme, Martina
Jahr: 2009
INHALT I
INHALTSVERZEICHNIS
INHALTSVERZEICHNIS ....I
ABBILDUNGSVERZEICHNIS VII
1 ZUSAMMENFASSUNG , .....1
2 SUMMARY , 4
3 EINLEITUNG 9
3.1 Die menschliche Haut ,. 11
3.1.1 Die Epidermis. 11
3.1.2 Die Dermis . 13
3.1.3 Die extrazelluläre Matrix..., , 13
3.1.4 Die Basalmembran ,, „..., 14
3.1.5 Integrine in der Epidermis , , , 14
3.2 Die humane Hautkarzinogenese 15
3.2.1 Epithcliale Hauttumore (Nicht-Melanom Hauttumore) 15
3.2.2 Das HaCaT-Systcm als In-vitro-Modell der epithelialcn Hautkarzinogenese 16
3.2.2.1 Genetische Merkmale des HaCaT-Systems 16
3.2.2.2 Wachstumseigenschaften von HaCaT und HaCaT-ras Zellen 17
3.3 Zytokine und Wachstumsfaktoren in der Tumorentwicklung 19
3.4 DER LNSWJN-LIKEGROWTHFACTOR II (IGF-II) 20
3.4.1 Strukturelle Merkmale des IGF-II 20
3.4.2 Regulation und Signaltransduktion des IGF-II 21
3.4.3 Biologische Funktion des IGF-II 23
3.4.4 IGF-lJinderHaut 24
3.4.5 Die Rolle von IGF-II in der Tumorentwicklung 24
3.5 Tumor-Stroma-Interaktionen in der Tumorentwicklung 27
3.5.1 Prinzip der Tumor-Stroma-Interaktionen 27
3.5.2 Analyse der Stroma-Aktivierung von HaCaT und HaCaT-ras Zellen 28
3.6 Die Rolle der Angiogenese in der Tumorentwicklung 31
3.7 inflammatorische zellen in der tumorentwicklung 33
3.8 Matrix-Metalloproteinasen in der Tumorentwicklung 35
3.8.1 Strukurellc Merkmale von MMPs 35
3.8.2 Biologische Funktion und Regulation von MMPs 35
3.8.3 Die Rolle von MMPs in der Tumorentwicklung 36
II INHALT
3.8,4 hMMP-1, mMMP-9 und mMMP-13, vor allem in Zusammenhang mit dem HaCaT-
System •• 37
4 ZIELSETZUNG 39
5 MATERIAL METHODEN 43
5.1 Medien, Lösungen und Geräte 45
5.1.1.1 Medien 45
5.1.1.2 Lösungen 45
5.1.1.3 Rekombinante Proteine . 46
5.1.1.4 Antikörper 46
5.1.1.5 Geräte 46
5.2 Zellkultur 47
5.2.1 Verwendete Zclllinien 47
5.2.2 Kultivierung 49
5.2.3 Kryokonservierung 49
5.2.4 Test auf Mykoplasmcnkontamination 50
5.2.5 Transaktion von HaCaT-ras A-5 Zellen 50
5.2.6 Gewinnung konditionierter Medien 51
5.3 Analysen der mRNA-Expression 52
5.3.1 Isolierung von RNA 52
5.3.2 RT-PCR 52
5.3.2.1 Reverse Transkription (RT) 52
5.3.2.2 Polymerase-Ketten-Reaktion (PCR) 53
5.3.2.3 Agarose-Gelelektrophorese 55
5.3.3 cDNA-Array 55
5.3.3.1 Isolierung von Gesamt-RNA ....56
5.3.3.2 Überprüfung der RNA-Qualität 56
5.3.3.3 Herstellung der cDNA-Sonden 57
5.3.3.4 Hybridisierung 57
5.3.3.5 Signalerfassung und Auswertung 58
5.3.4 RNA-In-situ-Hybridisierung 59
5.3.4.1 Vorbehandlung der Präparate 59
5.3.4.2 Hybridisierung ,fl
5.3.4.3 Färbung £n
oü
5.4 Analysen zur Proteinexpression 62
5.4.1 Western Blot ,„
mtm q2
5.4.1.1 Fällung der Proteine mit Trichloressigsäure (TCA) 62
5.4.1.2 Auftrennung der Proteine in einem Polyacrylamid-Gel 62
3.4.1.4 Immunologischer Nachweis der Proteine «
5.4.2 ELISA W
5.4.2.1 ELISA-Kitsysteme ^ ^ta~ZZZZ 64
INHALT III
5.4.3 Nachweis von Proteinen mittels indirekter Immunfluoreszenz 65
5.5 DURCHFLUSSZYTOMETRIE ....67
5.5.1 DNA-Färbung nach Nicoletti 67
5.6 Klonierungen , 68
5.6.1 Allgemeine Klonierungstechniken 68
5.6.1.1 Kultivierung der Bakterien , .„.. 68
5.6.1.2 Kryokonservierung von Bakterien ....... , 68
5.6.1.3 Herstellung kompetenter Bakterien , , , , , 69
5.6.1.4 Transformation kompetenter Bakterien 69
5.6.1.5 Plasmid-Präparation ,. 69
5.6.1.6 Restriktionsanalyse 69
5.6.2 Klonierung des pZeoSV2(-)-lGF-II-Expressionskonstruktes 70
5.6.2.1 PCRmit ProofReading DNAPo]ymerase 70
5.6.2.2 Isolierung von DNA-Fragmenten aus Agarosegelen 70
5.6.2.3 Ligation von Vektor und Insert 71
5.6.2.4 Sequenzierung des pZeoSV2(-)-lGF-H-Konstruktes 71
5.6.3 Klonierung des pZeoSV2(-)-LIF-Expressionskonstruktcs 71
5.7 In-vitro-Modelle zur Funktionsanalyse 73
5.7.1 Organotypischc Kultur 73
5.7.1.1 Isolierung von Kollagen 73
5.7.1.2 Herstellung von organotypischen Kulturen 73
5.7.1.3 Ernte und Konservierung der Kulturen 74
5.7.2 Analyse des Migrationsverhaltcns im Zell-Monolayer 74
5.7.3 Analyse der Proliferation 75
5.7.3.1 Wachsiumskurve 75
5.7.3.2 SybrGreen-Assay 75
5.8 In-vivo-Modelle zur Funktionsanalyse 77
5.8.1 Subkutane Injektion 77
5.8.2 Oberflächentransplantationsmodcll 77
5.8.2.1 Herstellung der Kollagengele 77
5.8.2.2 Herstellung der Transplantationskammern 77
5.9 Gewebeaufbereitung 79
5.9.1 Histologie 79
5.9.2 Gcfricrschnittherstellung 79
6 ERGEBNISSE 81
6,1 Analyse der Expression von Zytokinen in der Tumorprogression von
HaCaT-ras Zellen 83
6.1.1 Vergleichende Genexpressionsanalyse mit Hilfe eines cDNA-Arrays 83
6.1.2 Überprüfung der Array-Expressionsdaten 85
6.1.2.1 Expression von Osteoprotegerin (OPG) 86
6.1.2.2 Expression von Amphiregulin (AR) 86
IV INHALT
6.1.2.3 Expression von Activin A .87
6.1.2.4 Expression des Leukemia Inhibitory Factors (LIF) 88
6.1.2.5 Expression des Insulin-rike Growth Factors II (IGF-II) 89
6.1.2.6 Weitere in hochgradig malignen A-5RT3 Zellen verstärkt exprimierte Faktoren und
Rezeptoren 90
6.1.2.7 Expression von OPG-bezogenen Faktoren und Rezeptoren 91
6.1.3 Zusammenfassung der vergleichenden Genexpressionsanalysen 93
6.2 funktionsanalysen von ausgewählten zytoktnen in der tumorprogression
von HaCaT-ras Zellen ...94
6.2.1 Ostcoprotegerin (OPG) 94
6.2.1.1 Einfluss von OPG auf die Zeilproliferation in vitro 94
6.2.1.2 Einfluss von OPG auf die TRAIL-induzierte Apoptose 95
6.2.2 Leukemia Inhibitory Factors (LIF) 96
6.2.2.1 Expression der LIF-Rezeptoren 96
6.2.2.2 Einfluss von LIF auf die Zeilproliferation in vitro 97
6.2.2.3 Behandlung organotypischer Kulturen mit rekombinantem LIF 98
6.2.2.4 Transfektion von HaCaT-ras A-5 mit LIF-cDNA 98
6.2.2.5 LIF-TransfektanteEl-II in der organotypischen Kultur 99
6.2.3 Tnsulin-like Growth Factors TT (IGF-II) 100
6.2.3.1 Einfluss von IGF-II auf die Zellproliferation 100
Behandlung mit rekombinantem humanen IGF-II 100
Behandlung mit einem IGF-II-blockierenden Antikörper 101
6.2.3.2 Einfluss von IGF-II auf die Migration von HaCaT-ras A-5 Zellen 102
6.2.3.3 Expression der IGF-Rezeploren J02
6.23.4 Behandlung organotypischer Kulturen mit rhIGF-11 103
6.2.4 Einfluss weiterer Zytokine in vitro 103
6.3 Detailliertere Untersuchung der Effekte von IGF-II 104
6.3.1 Transfektion von HaCaT-ras A-5 mit TGF-Il 104
6.3.1.1 DasKonstrukt 104
6.3.1.2 Transfektion des pZeoSV2(-)-IGF-ll-Konstruktes 104
6.3.1.3 Selektion stabil transfizierter Zellen 105
6.3.1.4 Expressionsanalyse der IGF-II-Transfektanten 105
Expression des Inserts 105
mRNA-Expression von IGF-II 106
Sekretion des IGF-II-Proteins 106
Expression von IGF-II in der organotypischen Kultur J07
Expression mit IGF-II interagierender Faktoren und Rezeptoren 108
6.3.2 Verhalten der IGF-11-Transfcktanten in vitro 111
6.3.2.1 IGF-II-Transfektanteninder2D-Kultur 111
Zellmorphologie 111
Proliferation 111
Migration 112
6.3.2.2 Verhalten der IGF-II-Transfekianten in der organotypischen Kultur (3D-Kultur) l13
Histologie von 3D-Kulturen mit Fibroblasten 113
Histologie von 3D-KuHuren ohne Fibroblasten 114
INHALT V
Vergleich der IGF-II-Transfektanten in der 2D- und in der 3D-Kultur , 115
6.3.2.3 Differenzierung in IGF-II-Transfektanten: Histologie und Expression von
Differenzierungsmarkern und Basalrnembrankomponenten , 115
6.3.2.4 Basalmembran und Hemidesmosomen in IGF-II-Transfektanten 118
6.3.3 Charakterisierung der IGF-II-Transfektanten in vivo , 118
6.3.3.1 Nachweis der Wirkung von humanem IGF-II im murinern System 118
6.3.3.2 Subkutaninjektion von IGF-II-Transfektanten: Einfluss von IGF-II auf das
Tumorwachstum , ,.„.,,, , 119
6.3.3.3 Struktureigenschaften der Subkutanturnore., , , , „.,.. ,,,.. 120
6.3.3.4 IGF-II-Transfektanten im Oberflächentransplantationsmodell: Einfluss von IGF-II auf das
Wachstumsverhaltendes Epithels 121
Epithelwachstum und Differenzierung 121
Proliferation 123
6.3.3.5 IGF-II-Transfektanten im Oberflächentransplantationsmodell: Einfluss von IGF-II auf
Tumor-Stroma-Interaktionen 125
Neutrophile Granulozyten in Oberflächentransplantaten 125
Makrophagen in Oberflächentransplantaten 127
Angiogenese und Gefaßreifung in Oberflächentransplantaten 129
6.3.3.6 Die Expression von Matrix-Metalloproteinasen in Oberflächentransplantaten 132
7 DISKUSSION . 135
7.1 Grundlagen 137
7.2 Vergleich der Genexpression von benignen und hochgradig malignen
HaCaT-ras Zellen 138
7.2.1 Verminderte Expression von Faktoren/Rezeptoren 139
7.2.2 Verstärkte Expression von Faktoren/Rezeptoren 139
7.3 OPG und OPG-bezogene Faktoren und Rezeptoren 142
7.3.1 OPG 142
7.3.2 OPG-bezogcne Faktoren und Rezeptoren 143
7.3.2.1 TRAIL und Todesrezeptoren 143
7.3.2.2 RANK und RANKL 143
7.4 Einfluss von LIF auf Zelllinien des HaCaT-Modells in vitro 145
7.5 Expression von IGF-II 147
7.6 Funktionelle Bedeutung von IGF-II im HaCaT-Modell 148
7.6.1 Einfluss von rekombinantem IGF-II auf die Proliferation von HaCaT und HaCaT-ras
Zellen in vitro 148
7.6.2 Wachstumsverhalten der IGF-II-Transfektanten in vitro und in vivo 148
7.6.3 Einfluss von IGF-II auf die Differenzierung im HaCaT-Modell 150
7.6.4 Einfluss von IGF-II auf Migration und Invasion im HaCaT-Modeil 151
7.6.4.1 Einfluss von IGF-II auf die Migration in 2D-Kulturen 152
7.6.4.2 Einfluss von IGF-II auf das Invasionsverhalten von HaCaT-ras A-5 Zeilen 152
7.6.5 Einfluss von IGF-H auf die Expression vonMMPs 153
VI INHALT
7.6.6 Einfluss vonlGF-ü auf die Stroma-Aktivierung 154
7.6.6.1 Inflammatorische Zellen..... 155
7.6.6.2 Angiogenese 156
7.7 Einfluss der IGF-Bindeproteine , 158
7.8 Bewertung der Rolle von IGF-n in der Tumorprogression von HaCaT-ras
Zellen ,. 159
LITERATURVERZEICHNIS 161
ABKÜRZUNGSVERZEICHNIS. 177
DANKSAGUNG 181
ANLAGEN 183
ABBILDUNGEN VII
ABBILDUNGSVERZEICHNIS
Abb. 1: Schematische Darstellung (A) und Histologie (B) der Haut mit Epidermis und Dennis 11
Abb. 2: Schematische Zeichnung der Epidermis undDermis ,. , 13
Abb. 3: Histologie eines Plattenepithelkarzinoms (A) und eines Basalzellkarzinoms (B) 15
Abb. 4: In-vitro-Modell der humanen Hautkarzinogenese. 17
Abb, 5: Primärstruktur des humanen Präpro-IGF-II-Proteins ,.„ .......... 20
Abb. 6: Sekundärstrukur des IGF-II 21
Abb. 7: Schematische Darstellung der Insulin- undIGF-Rezeptoren....... 22
Abb. 8: Tumor-Stroma-Wechselwirkungen ....28
Abb. 9: Schema der Angiogenese und Stromaaktivierung in Oberflächentransplantaten 30
Abb. 10: Schematische Struktur der humanen Matrix-Metalloproteinasen...... 36
Abb. 11: Schema der von HaCaT abgeleiteten und verwendeten Zelllinien , , . 48
Abb. 12: Beispiel einer Messung von intakter Gesamt-RNA mit dem Bioanalyzer,.., .„„....» 56
Abb. 13: Schematische Darstellung einer organotypischen Kultur 74
Abb. 14: Schematische Darstellung eines Migrationsversuchs 75
Abb. 15: Schematische Darstellung einer Transplantationskammer 78
Abb. 16: Zwei Arraymembranen 83
Abb. 17: Verringerte Expression von mRNA-Transkripten in HaCaT-ras A-5RT3 gegenüber
HaCaT-ras A-5 (Ausschnitt) 84
Abb. 18: Verstärkte Expression von mRNATranskripten in HaCaT-ras A-5RT3 gegenüber HaCaT
-ras A-5 (Ausschnitt) 85
Abb. 19: Expression von OPG in HaCaT und HaCaT-ras Zelllinien 86
Abb. 20: Expression von Amphiregulin in HaCaT und HaCaT-ras Zelllinien 87
Abb. 21: Expression von Activin A in HaCaT und HaCaT-ras Zelllinien 88
Abb. 22: Expression von LIF in HaCaT und HaCaT-ras Zelllinien 88
Abb. 23: Expression von IGF-II in HaCaT und HaCaT-ras Zelllinien: RT-PCR 89
Abb. 24: Expression von IGF-II in HaCaT und HaCaT-ras Zelllinien: Western Blot 90
Abb. 25: Expression weiterer differentiell regulierter Zytokine und Zytokin-Rezeptoren (RT-
PCR) 90
Abb. 26: Expression von RANKL, RANK und TRAIL in HaCaT-(ras)-Zellen (RT-PCR) 92
Abb. 27: Expression von OPG in HaCaT und HaCaT-ras Zelllinien (RT-PCR) 92
VIII ABBILDUNGEN
Abb. 28: Zusammenstellung der Ergebnisse der Expressionsvergleiche ausgewählter Faktoren 93
Abb. 29: Einfluss von Osteoprotegerin auf die Proliferation . 95
Abb. 30: Quantifizierung der Apoptose nach Inkubation mit LZ-TRAIL für 24 h 96
Abb. 31: Expression des LIF-Rezeptors und von gpl30 in HaCaT-(ras)-Zellen 97
Abb. 32: Einfluss von LIF auf die Proliferation.... 97
Abb. 33: Histologische Färbung organotypischer Kulturen von HaCaT-ras A-5 und Fibroblasten
nach dreiwöchiger Behandlung mit rekombinantem LIF 98
Abb. 34: pZeoSV2(-)-LIF-Konstrukt mit Zeozin-Resistenzgen 99
Abb. 35: Histologische Färbung organotypischer Kulturen der LlF-transfizierten Zclllinie HaCaT-
ras A-5LIF-E1-IT (B) im Vergleich zur Kontrolle (A) nach drei Wochen Kulturdaucr 99
Abb. 36: Vergleich der cpithclialcn Proliferation in organotypischen Kulturen 100
Abb. 37: Dosisabhängige Steigerung der Proliferation durch Zugabe von rekombinantem IGF-IL... 101
Abb. 38: Effekt IGF-II-neutralisierender Antikörper auf die Proliferation von humanen dermalen
Fibroblasten (Fib), HaCaT und HaCaT-ras Zellen 101
Abb. 39: Einfluss von rhIGF-11 auf die Migration von HaCaT-ras A-5 Zellen 102
Abb. 40: Expression des TGF-I- und des IGF-II-Rezcptors in HaCaT-(ras)-Zellen 102
Abb. 41: Organotypische Kokulturen von HaCaT-ras A-5 und Fibroblasten nach Behandlung
durch rhIGF-TI 103
Abb. 42: pZeoSV2(-)-IGF-U-Konstrukt mit Zcozin-Resistcnzgen 104
Abb. 43: RT-PCR zur Überprüfung des IGF-II-lnserts in den Zellklonen 106
Abb. 44: IGF-II-Exprcssion in verschiedenen Zellklonen (RT-PCR, Ausschnitt) 106
Abb. 45: IGF-11-Sekrction ausgewählter IGF-II-Transfektanten im Vergleich zu den HaCaT-ras
Zellen A-5 und A-5RT3 (Western Blot) 107
Abb. 46: Immunfluoreszenzfärbung von IGF-II bei organotypischen Kulturen 108
Abb. 47: Expression der Rezeptoren IGF-I-R und IGF-II-R in den IGF-II-Transfektanten 109
Abb. 48: Expression der IGF-Bindeprotcine bei IGF-II-Transfektanten und Kontrolltransfektanten
im Vergleich zu HaCaT-ras A-5 und HaCaT-ras A-5RT3 (RT-PCR) 11°
Abb. 49: Veränderte Zcllmorphologie 111
Abb. 50: Wachstumsverhalten in der 2D-Kultur 112
Abb. 51: Relative Migration der IGF-II überexprimicrendenTransfektanten 113
Abb. 52: Histologie organotypischer Kokulturen (mit Fibroblasten) 114
Abb. 53: Histologie organotypischer Kulturen (ohne Fibroblasten) 115
Abb. 54: Histologie von organotypischen Kulturen mit der IGF-II-Transfektante A-5B1 (A) mit
ABBILDUNGEN IX
verhorntem Bereich (Pfeil) und der Kontrolle A-5SV3 (B) nach drei Wochen
Kultm-dauer 116
Abb. 55: Expression der frühen Differenzierungsmarker Kl/10 (A-C) und Involucrin (D-F) in
organotypischen Kulturen , 116
Abb. 56: Expression der späten Differenzierungsmarker Transglutaminase 1 (A-C), Filaggrin (D-
F) und Loricrin (G-I) in organotypischen Kulturen 117
Abb. 57: Expression von Integrin a6 in organotypischen Kulturen , 118
Abb. 58: Tumorkurven nach s.c. Injektion bei thymusaplastischen Nacktmäusen 120
Abb. 59: Histologie (A) und Immunfluoreszenz (B) eines Subkutantumors der IGF-II-
TransfektanteA-5Bl , 121
Abb. 60: Histologie von 5 Wochen alten Transplantaten der Kontrollzelliinie A-5SV3 (A) und der
IGF-II überexprimierenden Transfektante A-5E2 (B, C) 122
Abb. 61: Expression des späten Differenzierungsmarkers Loricrin in Transplantaten 122
Abb. 62: Expression von Kollagen IV in Transplantaten 123
Abb. 63: Proliferation in Kontrolltransplantaten (A, B) und in Transplantaten der IGF-II-
Transfcktante A-5E2 124
Abb. 64: Quantifizierung der proliferierenden Epithelzellen 124
Abb. 65: Rekrutierung von neutrophilen Granulozyten in Transplantaten 126
Abb. 66: Quantifizierung der Rekrutierung von neutrophilen Granulozyten 127
Abb. 67: Kinetik der Rekrutierung von Makrophagen in Transplantaten 128
Abb. 68: Quantifizierung der Rekrutierung von Makrophagen 128
Abb. 69: Kinetik der Angiogcncse in Transplantaten 130
Abb. 70: Quantifizierung der CD31-positiven Zellen 131
Abb. 71: Gefäßreifung in Transplantaten 131
Abb. 72: Humanes MMP-1 im Epithel der Transplantate 133
Abb. 73: Murines MMP-9 im Stroma der Transplantate 133
Abb. 74: Murines MMP-13 im Strom der Transplantate 134
Abb. 75: Übersichtsschema über durchgeführte Genexpressionsvergleiche 138
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