Verlängertes Überleben von Pavianen unter moderater Immunsuppression nach orthotoper Xenotransplantation hDAF-trangener Schweineherzen:
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Autor: Michel, Sebastian Georg Alexander
Jahr: 2008
1. EINLEITUNG 5
1.1. Problem des Organspendermangels in der Transplantationsmedizin 5
1.2. Begriffsklärung und Geschichte der klinischen Xeno-Herztransplantation 7
1.3. Das Schwein als Organspender 9
1.4. Formen der Abstoßungsreaktion nach Xenotransplantation und deren Therapieansätze .
11
1.4.1. Hyperakute Abstoßung 11
1.4.2. Akut-vaskuläre (humorale) Abstoßung / akut-zelluläre Abstoßung 15
1.4.3. Chronische Abstoßung 18
1.5. Fragestellung 20
2. MATERIALUND METHODEN 21
2.1. Spendertiere 21
2.2. Empfängertiere 21
2.3. Technik der orthotopen Herztransplantation 21
2.3.1. Spenderoperation 21
2.3.2. Empiangeroperation 25
2.4. Postoperative Überwachung und Therapie 32
2.5. Immunsuppressive Therapie 33
2.6. Spezielle Untersuchungen zur Diagnose einer Abstoßungsreaktion 38
2.6.1. Zytoimmunologisches Monitoring 38
2.6.2. Anti-Schwein-Antikörper-Hämolyse-Test 38
2.6.3. Anti-a-Gal-Antikörper-ELISA 39
2.7. Bestimmung der Interleukin-8-Spiegel 40
2.8. Bestimmung der MCP-1-Spiegel 41
2.9. Bestimmung der TNF-o-Spiegel 41
2.10. Gruppeneinteilung nach Immunsuppressionsschema 41
2.11. Endpunkte der Studie 42
2.12. Sektion 43
2.13. Pathologie 43
3. ERGEBNISSE 45
3.1. Überlebenszeiten und Todesursachen 45
3.2. Gewichte 48
3.3. hDAF-Expression auf dem Endothel 49
3.4. Anti-a-Gal-Antikörper-Titer 49
3.5. Anti-Schwein-Antikörper-Titer 52
3.6. Zytoimmunologisches Monitoring 53
3.7. Spiegel der Immunsuppressiva 55
3.8. Leukozyten 57
3.9. Lymphozyten 58
3.10. Hämoglobin 59
3.11.TNF-a,MCP-l und Interleukin-8 61
3.12. CK und CK-MB 63
3.13. Komplement (C3.C4) 64
3.14. Zunahme des Herzgewichts 66
3.15. Pathologie, Histopathologie und Immunhistochemie 67
4. DISKUSSION 74
4.1. Vor- und Nachteile der Xenotransplantation im Vergleich zur
Allotransplantation und anderen Therapieformen der terminalen Herzinsuffizienz 74
4.2. Orthotope Xeno-Herztransplantation als präklinisches Modell 80
4.3. Immunologie 81
3
4.3.1. Bedeutung von GAS 914 und des Human Decay Accelerating Factors (hDAF) bei
der Unterdrückung der hyperakuten Abstoßung 81
4.3.2. Bedeutung von Cyclophosphamid und Rituximab bei der Unterdrückung der akut-
vaskulären Abstoßung 84
4.3.3. Die Kombination Tacrolimus-Sirolimus-ATG zur Unterdrückung zellulärer
Abstoßungsmechanismen 86
4.3.4. Weitere Transgene und Immunsuppressiva 87
4.3.5. Akkommodation und Toleranz 89
4.3.6. Splenektomie 92
4.3.7. Bestrahlung 92
4.4. Gerinnungsproblematik in der Xenotransplantation 93
4.4.1. Gerinnungsaktivierung durch Abstoßung und molekulare Inkompatibilitäten 93
4.4.2. Gerinnungshemmung 95
4.5. Infektiologie in der Xenotransplantation 97
4.6. Ethische Aspekte der Xenotransplantation 99
4.7. Wirtschaftliche Aspekte der Xenotransplantation 99
5. ZUSAMMENFASSUNG UND AUSBLICK 101
6. ABKÜRZUNGSVERZEICHNIS 104
7. LITERATURVERZEICHNIS 106
8. LEBENSLAUF 125
9. DANKSAGUNG 126
4
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