Prognostische Relevanz disseminierter Tumorzellen im Knochenmark sowie tumorbiologischer Faktoren bei 265 Patientinnen mit Mammakarzinom:
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1 Einleitung 5
1.1 Das Mammakarzinom 5
1.2 Definition und Bedeutungeines Prognosefaktors 6
1.3 Klassische Risiko- und Prognosefaktoren des Mamma-Karzinoms 8
1.3.1 Patientencharakteristika 8
1.3.2 TNM-Klassifikation 8
1.3.3 Bestimmung des histologischen Malignitätsgrades 11
1.3.4 Hormonrezeptorstatus 11
1.4 Neue Prognosefaktoren 13
1.4.1 Bedeutung neuer Prognosefaktoren 13
1.4.2 Disseminierte Zellen im Knochenmark 13
1.4.3 Tumorsuppressorprotein p53 15
1.4.4 Proliferationsmarker Ki-67 17
1.4.5 Topoisomerase Ha 19
1.4.6 Human Epithelial Growth Factor Receptor 2
(HER2 oder cerbB2) 21
1.5 Fragestellung der Arbeit 23
2 Material und Methoden 25
2.1 Patientengut 25
2.2 Knochenmarksaspiration und immunzytochemische Untersuchung des
Knochenmarks 26
2.3 Tumorgewebe-Proben 27
2.3.1 Tissue Micro Arrays 27
2.3.2 Vorbehandlung der Gewebeproben zur immunhistochemischen
Färbung 29
2.3.3 Immunhistochemischer Nachweis einer HER2-Überexpression. 30
2.3.4 Immunhistochemischer Nachweis einer Topoisomerase lla-
Überexpression 33
2.3.5 Immunhistochemischer Nachweis einer Ki-67-Überexpression.. 35
2.3.6 Immunhistochemischer Nachweis von p53 36
3
2.3.7 Nachweis einer HER2- und Topoisomerase Ilct-Amplifikation durch
Fluoreszenz-ln-Situ-Hybridisierung(FISH) 37
2.4 Statistische Methoden 43
3 Ergebnisse 44
3.1 Patientencharakteristika und histologische Parameter 44
3.2 Immunzytochemische Analyse des Knochenmarkes 46
3.3 HER2 - Immunhistochemie und FISH 46
3.4 Topoisomerase lla - Immunhistochemie und FISH 48
3.5 Ki67- Immunhistochemie 49
3.6 P53 - Immunhistochemie 50
3.7 Prognosefaktoren und krankheitsfreies Überleben 51
3.8 Prognosefaktoren und metastasenfreie Überlebenszeit 53
3.9 Prognosefaktoren und Gesamtüberleben 54
4 Diskussion 57
4.1 Methodenkritik 57
4.2 Bedeutung disseminierter Tumorzellen im Knochenmark 60
4.3 Bedeutung von p53 61
4.4 Bedeutung von Ki-67 63
4.5 Bedeutung der Topoisomerase 65
4.6 Bedeutung von HER2 66
4.7 Schlussfolgerungen 68
5 Zusammenfassung 70
6 Literaturverzeichnis 72
7 Danksagung 84
8 Lebenslauf 85
4
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