Enantiomer-spezifische Wirkungen von Nebivolol auf menschliches Herzmuskelgewebe:
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2008
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| adam_text | INHALTSVERZEICHNIS
Abkürzungsverzeichnis
1. EINLEITUNG 1
1.1. Die chronische Herzinsuffizienz 1
1.2. ß-Adrenozeptor-Regulation bei der Herzinsuffizienz 2
1.3. ß-Adrenozeptor-Blockade 7
1.4. Nebivolol 9
1.5. Fragestellung der Arbeit 12
2. MATERIAL UND METHODEN 13
2.1. Menschliches Myokardgewebe 13
2.2. Menschliche Serumproben 14
2.3. Radioligandenbindungsstudien 15
2.3.1. Membranpräparation 15
2.3.2. Bindung an myokardiale ß-Adrenozeptoren 16
2.4. Funktionelle Untersuchungen zur Kontraktionskraft¬
entwicklung 18
2.4.1. Messung der isometrischen Kontraktionskraft an
multizellulären Herzmuskelpräparaten 18
2.4.2. Untersuchung des Einflusses auf die G-Protein/
Adenylatzyklase-Kopplung 21
2.4.3. Messung des intrazellulären Kalzium-Transienten 23
2.4.4. Messung der isometrischen Kontraktionskraft an chemisch
gehäuteten Herzmuskelfasern 24
2.5. Statistik 26
2.6. Verwendete Substanzen 27
2.6.1. Substanzen für Radioligandenbindungsexperimente 27
2.6.2. Substanzen zur Messung der Kontraktionskraft und des
intrazellulären Kalzium-Transienten 28
2.6.3. Substanzen zur Messung der Kontraktionskraft an
chemisch gehäuteten Herzmuskelfasern 28
3. ERGEBNISSE 30
3.1. ßrAdrenozeptor-Selektivität 30
3.1.1. D-und L-Nebivolol 30
3.1.2. Nebivolol-Metabolite 32
3.2. Inotrope Wirkung der Nebivolol-Enantiomere und Metabolite 34
3.3. Einfluss von D- und L-Nebivolol auf den intrazellulären
Kalzium-Transienten 40
3.4. Einfluss von D- und L-Nebivolol auf die Kalzium-Sensitivität
des kontraktilen Apparates 42
3.5. Einfluss von Nebivolol, dessen Enantiomere und Metabolite
auf die frequenzabhängige Kraftentwicklung 43
3.6. Einfluss der Nebivolol-Enantiomere auf die G-Protein/
Adenylatzyklase-Kopplung 46
3.6.1. Inotrope Wirkung von Halothan am menschlichen
Herzmuskelgewebe 46
3.6.2. D- und L-Nebivolol beeinflussen nicht die G-Protein/
Adenylatzyklase-Kopplung 50
4. DISKUSSION 53
4.1. Die hochspezifische ßi-Adrenozeptor-Selektivität von
Nebivolol wird über das D-Enantiomer vermittelt 53
4.2. Der geringe Einfluss auf die isometrische Kraftentwicklung 55
4.3. Nebivolol und D-Nebivolol verbessern die frequenzabhängige
Kraftentwicklung 56
4.4. Inotrope Wirkung der hydroxylierten Metabolite von Nebivolol 58
4.5. D- und L-Nebivolol beeinflussen nicht die G-Protein/Adenylat-
zyklase-Kopplung 59
5. ZUSAMMENFASSUNG 62
6. LITERATURVERZEICHNIS 64
7. VORABVERÖFFENTLICHUNGEN 78
8. LEBENSLAUF 79
|
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INHALTSVERZEICHNIS
Abkürzungsverzeichnis
1. EINLEITUNG 1
1.1. Die chronische Herzinsuffizienz 1
1.2. ß-Adrenozeptor-Regulation bei der Herzinsuffizienz 2
1.3. ß-Adrenozeptor-Blockade 7
1.4. Nebivolol 9
1.5. Fragestellung der Arbeit 12
2. MATERIAL UND METHODEN 13
2.1. Menschliches Myokardgewebe 13
2.2. Menschliche Serumproben 14
2.3. Radioligandenbindungsstudien 15
2.3.1. Membranpräparation 15
2.3.2. Bindung an myokardiale ß-Adrenozeptoren 16
2.4. Funktionelle Untersuchungen zur Kontraktionskraft¬
entwicklung 18
2.4.1. Messung der isometrischen Kontraktionskraft an
multizellulären Herzmuskelpräparaten 18
2.4.2. Untersuchung des Einflusses auf die G-Protein/
Adenylatzyklase-Kopplung 21
2.4.3. Messung des intrazellulären Kalzium-Transienten 23
2.4.4. Messung der isometrischen Kontraktionskraft an chemisch
gehäuteten Herzmuskelfasern 24
2.5. Statistik 26
2.6. Verwendete Substanzen 27
2.6.1. Substanzen für Radioligandenbindungsexperimente 27
2.6.2. Substanzen zur Messung der Kontraktionskraft und des
intrazellulären Kalzium-Transienten 28
2.6.3. Substanzen zur Messung der Kontraktionskraft an
chemisch gehäuteten Herzmuskelfasern 28
3. ERGEBNISSE 30
3.1. ßrAdrenozeptor-Selektivität 30
3.1.1. D-und L-Nebivolol 30
3.1.2. Nebivolol-Metabolite 32
3.2. Inotrope Wirkung der Nebivolol-Enantiomere und Metabolite 34
3.3. Einfluss von D- und L-Nebivolol auf den intrazellulären
Kalzium-Transienten 40
3.4. Einfluss von D- und L-Nebivolol auf die Kalzium-Sensitivität
des kontraktilen Apparates 42
3.5. Einfluss von Nebivolol, dessen Enantiomere und Metabolite
auf die frequenzabhängige Kraftentwicklung 43
3.6. Einfluss der Nebivolol-Enantiomere auf die G-Protein/
Adenylatzyklase-Kopplung 46
3.6.1. Inotrope Wirkung von Halothan am menschlichen
Herzmuskelgewebe 46
3.6.2. D- und L-Nebivolol beeinflussen nicht die G-Protein/
Adenylatzyklase-Kopplung 50
4. DISKUSSION 53
4.1. Die hochspezifische ßi-Adrenozeptor-Selektivität von
Nebivolol wird über das D-Enantiomer vermittelt 53
4.2. Der geringe Einfluss auf die isometrische Kraftentwicklung 55
4.3. Nebivolol und D-Nebivolol verbessern die frequenzabhängige
Kraftentwicklung 56
4.4. Inotrope Wirkung der hydroxylierten Metabolite von Nebivolol 58
4.5. D- und L-Nebivolol beeinflussen nicht die G-Protein/Adenylat-
zyklase-Kopplung 59
5. ZUSAMMENFASSUNG 62
6. LITERATURVERZEICHNIS 64
7. VORABVERÖFFENTLICHUNGEN 78
8. LEBENSLAUF 79 |
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