p38 MAP Kinase Inhibitoren: Synthese, Analytik und biologische Testung substituierter Isoxazole
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2004
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P38 MAP KINASE INHIBITOREN
SYNTHESE, ANALYTIK UND BIOLOGISCHE TESTUNG SUBSTITUIERTER ISOXAZOLE
DISSERTATION
DER FAKULTAET FUER CHEMIE UND PHARMAZIE DER EBERHARD-KARLS-UNIVERSITAET
TUEBINGEN ZUR ERLANGUNG DES GRADES EINES DOKTORS DER NATURWISSENSCHAFTEN
2004
VORGELEGT VON MARTINA DESIREE FRITZ
IMAGE 2
INHALTSVERZEICHNIS
1 EINLEITUNG 1
1.1 ANTI-ZYTOKIN-THERAPIE 3
1.2 P38 MAP KINASE- PHYSIOLOGIE UND POTENZIELLE HEMMSTOFFE 5
1.2.1 PHYSIOLOGIE 5
1.2.2 BINDUNGSMODUS DES P38 MAP KINASE INHIBITORS SB203580 8
1.2.3 INHIBITOREN DERP38 MAP KINASE 11
2 ZIELSETZUNG 16
3 CHEMIE 18
3.1 ISOXAZOL ALS BIOISOSTERER ERSATZ FUER DAS IMIDAZOL 18
3.1.1 RINGSCHLUSS ZUM 3-(4-FLUORPHENYL)-4-(4-PYRIDINYL)-LSOXAZOL 20
3.1.2 RINGSCHLUSS ZUM 4-(4-FLUORPHENYL)-3-(4-PYRIDINYL)-LSOXAZOL 23
3.1.3 DEDIAZOTIERUNG DER AMINOISOXAZOLE 25
3.2 VARIATION DER SUBSTITUENTEN IN POSITION C-5 DES ISOXAZOLS 33
3.2.1 SUBSTITUTION AM C-5 DES ISOXAZOLS AUF 4-FLUORPHENYL-SEITE 33
3.2.2 SUBSTITUTION AM C-5 DES ISOXAZOLS AUF 4-PYRIDIN-SEITE 37
3.2.3 ANALYTIK DER ISOXAZOLE 44
3.3 VERSUCHE ZUM RINGSCHLUSS 48
3.3.1 VERSUCH ZUM RINGSCHLUSS AUSGEHEND VOM ETHANON 50
3.3.2 VERSUCH ZUR EINFUEHRUNG DES PYRIDINS AM ISOXAZOL 52
3.3.3 RINGSCHLUSS UND ANSCHLIESSENDE SUBSTITUTION AM PYRIDIN 55
3.4 NUCLEOPHILE SUBSTITUTION IN POSITION C-2 DES PYRIDINS 58
3.4.1 SUBSTITUTION DURCH SAUERSTOFFNUCLEOPHILE 58
3.4.2 SUBSTITUTION DURCH STICKSTOFFNUCLEOPHILE 62
3.5 SUBSTITUIERTE 5-(4-FLUORPHENYL)-4-(4-PYRIDINYL)-ISOXAZOLE 64
3.5.1 ETHER 65
3.5.2 AMINE 73
IMAGE 3
3.6 ZUSAMMENFASSUNG: CHEMIE 77
3.6.1 3,4-DIARYLSUBSTITUIERTE ISOXAZOLE 77
3.6.2 4,5-DIARYLSUBSTITUIERTE ISOXAZOLE 79
4 BIOLOGISCHE ERGEBNISSE UND DISKUSSION 80
4.1 TESTMODELLE 80
4.1.1 P38 MAP KINASE ASSAY - ENZYM-MODELL 80
4.1.2 PBMC TESTMODELL - ZELLULAERES MODELL 81
4.1.3 VOLLBLUT-TESTMODELL 81
4.1.4 CYT P-450 TEST 82
4.1.5 COX-2 TEST 82
4.2 ISOXAZOL ALS ZENTRALER HETEROZYKLUS 83
4.2.1 VOM IMIDAZOL ZUM ISOXAZOL - EINE BIOISOSTERE SUBSTITUTION 83
4.3 ALKYL- UND ARYL-SUBSTITUENTEN IN POSITION C-5 AM ISOXAZOL 91
4.4 EINFLUSS DER PYRIDIN C-2-SUBSTITUENTEN 96
4.5 4,5-DIARYLSUBSTITUIERTE ISOXAZOLE 99
4.5.1 ETHER 100
4.5.2 AMINE 103
5 ZUSAMMENFASSUNG: ERGEBNISSE 107
6 EXPERIMENTELLER TEIL 110
6.1 MATERIALIEN UND METHODEN 7...: 110
6.2 SYNTHESE DER IN KAPITEL 3.1 BESCHRIEBENEN VERBINDUNGEN 112
6.3 SYNTHESE DER IN KAPITEL 3.2 BESCHRIEBENEN VERBINDUNGEN 121
6.4 SYNTHESE DER IN KAPITEL 3.3 UND 3.4 BESCHRIEBENEN VERBINDUNGEN 140
6.5 SYNTHESE DER IN KAPITEL 3.5 BESCHRIEBENEN VERBINDUNGEN 151
7 VERZEICHNIS DER TESTVERBINDUNGEN 175
8 LITERATUR 180
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