Behandlung heterogener Patientenkollektive mit platinhaltiger Chemotherapie: Strategien zur Dosierungsoptimierung
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Aachen
Shaker
2000
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|---|---|
| adam_text | 1 Einleitung 3
1.1 Maligne Tumoren 3
1.2 Platinkomplexe in der Onkologie 5
1.2.1 Cisplatin und Carboplatin 5
1.2.2 Wirkungsmechanismus 7
1.2.3 Platin-DNA-Adduktbildung als pharmakodynamischer Parameter 9
1.3 Besondere Strategien in der Therapie mit Platinkomplexen 10
1.3.1 Kombinations-Chemotherapie 11
1.3.2 Hochdosis-Chemotherapie 14
1.3.3 Dauerinfusion 15
1.3.4 Zytoprotektion mit Amifostin 17
1.4 Spezielle Patientenpopulationen 19
1.4.1 Patienten mit ZNS-Tumoren und -Metastasen 19
1.4.2 Säuglinge und Kinder 21
1.4.3 Dialysepatienten 23
1.5 Dosierungsstrategien in der Onkologie 24
1.5.1 Dosierung nach Körperoberfläche und Körpergewicht 24
1.5.2 Individuelle Dosierung von Carboplatin nach Ziel-AUC 26
1.5.3 Populationspharmakokinetik in der Onkologie 27
1.6 Zielsetzung 28
2 Material und Methoden 33
2.1 Material 33
2.1.1 Chemikalien und Reagenzien 33
2.1.2 Hergestellte Puffer und Lösungen 34
2.1.3 Verbrauchsmaterialien 36
2.1.4 Geräte 37
Inhalt
2.2 Klinische Untersuchungen 39
2.2.1 Erwachsene Patienten mit Hodentumor 39
2.2.1.1 Rationale und Ziele der klinischen Studie 39
2.2.1.2 Therapieplan und Studiendesign 40
2.2.1.3 Probenentnahmen 43
2.2.2 Pädiatrische Patienten mit rezidiviertem Neuroblastom 45
2.2.2.1 Rationale und Ziel der klinischen Studie 45
2.2.2.2 Therapieplan und Studiendesign 46
2.2.2.3 Probenentnahmen 46
2.2.3 Erwachsene Patientinnen mit Ovarialkarzinom 47
2.2.3.1 Rationale und Ziele der klinischen Studie 47
2.2.3.2 Therapieplan und Studiendesign 48
2.2.3.3 Probenentnahmen 49
2.2.4 Pädiatrische und erwachsene Patienten mit verschiedenen Tumoren 50
2.2.4.1 Rationale und Ziele der klinischen Untersuchungen
2.2.4.2 Therapieplan und Studiendesign 51
2.2.4.3 Probenentnahmen 52
2.2.5 Pädiatrische Patienten mit Neuroblastom 53
2.2.5.1 Rationale und Ziel der klinischen Studie 53
2.2.5.2 Therapieplan und Studiendesign
2.2.5.3 Probenentnahmen ^4
2.2.6 Fallstudie einer Dialysepatientin mit Ovarialkarzinom 5
2.2.6.1 Rationale und Ziele der Fallstudie 55
2.2.6.2 Fallbeschreibung 55
2.2.6.3 Therapieplan 56
2.2.6.4 Probenentnahmen 5^
2.3 Probengewinnung, -aufarbeitung und -lagerung
2.3.1 Plasma und Ultrafiltrat 58
CD
2.3.2 Liquor und Liquorfiltrat
2.4 Klinische Dokumentation
2.4.1 Laborparameter ^
Inhalt 2.4.2 Charakterisierung der Nierenfiinktion 60
2.4.2.1 Bestimmung der WmTc-DTPA-Clearance 60
2.4.2.2 Abschätzung der Kreatinin-Clearance aus der Serumkreatininkonzentration 61
2.4.3 Bestimmung der Dialyseclearance und Dialyseeffizienz 62
2.5 Analytik der Platinkomplexe mittels AAS 63
2.5.1 Quantifizierung von Platin im Liquor 66
2.6 Bestimmung der Platin-DNA-Adduktbildung 67
2.6.1 Versuchsprotokoll 68
2.6.1.1 Isolierung der Leukozyten 68
2.6.1.2 Inkubation der Leukozyten mit Platinkomplexen 68
2.6.1.3 DNA-Isolierung aus den Leukozyten 69
2.6.1.4 Bestimmung des DNA-Gehalts 70
2.6.2 Quantifizierung der Platin-DNA-Addukte mittels AAS 70
2.6.3 Quantifizierung der Platin-DNA-Addukte mittels ELISA 71
2.6.4 Charakterisierung der Platin-DNA-Adduktbildung in Spenderleukozyten in-vitro 74
2.6.4.1 Bestimmung der inter- und intraindividuellen Variabilität in-vitro 74
2.6.4.2 Einfluß von Amifostin und seinen Metaboliten auf die Platin-DNA-
Adduktbildung in-vitro 74
2.6.5 Untersuchungen an Patientenleukozyten - üJr-vi vo-OT-vjvo-Konzept 75
2.7 Analytik von Paclitaxel mittels HPLC 77
2.8 Pharmakokinetische Datenanalyse 78
2.8.1 Modellunabhängige pharmakokinetische Auswertung 78
2.8.2 Modellabhängige pharmakokinetische Auswertung 80
2.8.2.1 Allgemeine Vorgehensweise 80
2.8.2.2 Individuelle modellabhängige Auswertung 82
2.8.2.3 Individuelle modellabhängige Auswertung nach der Bayes-Methode 86
2.8.2.4 Populationspharmakokinetik 87
2.9 Statistik 91
2.9.1 Deskriptive Statistik 91
2.9.2 Interferenzstatistik 91
Inhalt
2.9.2.1 Gruppenvergleich 91
2.9.2.2 Korrelationsanalyse 92
2.9.2.3 Regressionsanalyse 92
2.9.2.4 Vorhersagevermögen (Predictive Performance) 94
3 Ergebnisse
3.1 Individuelle Pharmakokinetik von Hochdosis-Carboplatin 97
3.1.1 1 h-Kurzinfusion: Untersuchungen an erwachsenen Patienten mit Hodentumor 97
3.1.1.1 Patientencharakteristika 97
3.1.1.2 Konzentrations-Zeit-Profile 98
3.1.1.3 Individuelle pharmakokinetische Parameter 99
3.1.2 1 h-Kurzinfusion: Untersuchungen an pädiatrischen Patienten mit Neuroblastom 100
3.1.2.1 Patientencharakteristika 10°
3.1.2.2 Konzentrations-Zeit-Profile 01
3.1.2.3 Individuelle pharmakokinetische Parameter 2
3.1.3 24 h-Dauerinfusion: Untersuchungen an erwachsenen Patientinnen mit
Ovarialkarzinom 103
3.1.3.1 Patientencharakteristika 3
3.1.3.2 Konzentrations-Zeit-Profile l04
3.1.3.3 Individuelle pharmakokinetische Parameter 5
3.1.3.4 Berechnung der Dosis mittels Calvert-Gleichung 6
3.1.4 96 h-Dauerinfusion: Untersuchungen an pädiatrischen und erwachsenen
Patienten mit verschiedenen Tumoren 1
3.1.4.1 Patientencharakteristika 1°8
3.1.4.2 Konzentrations-Zeit-Profile U°
3.1.4.3 individuelle pharmakokinetische Parameter
3.1.5 Bindung von Carboplatin an Makromoleküle im Plasma 1
3.1.6 Einfluß der Infusionsdauer auf die Pharmakokinetik von Hochdosis-Carboplatin 113
3.2 Populationspharmakokinetik von Hochdosis-Carboplatin 5
3.2.1 Populationspharmakokinetische Parameter ohne Kovariablen l 6
3.2.2 Ermittlung patientenspezifischer Einflußfaktoren H
j
j
i Inhalt 3.2.3 Populationspharmakokinetische Parameter mit Kovariablen 121
3.3 Dosierungsoptimierung von Hochdosis-Carboplatin 125
3.3.1 Vorhersagemöglichkeiten für die Clearance 125
3.3.2 Entwicklung einer Gleichung zur Vorhersage der individuellen Carboplatin-
Clearance 127
3.4 Pharmakokinetik von Platinkomplexen bei speziellen Patientenpopulationen 127
3.4.1 Patienten mit ZNS-Tumoren und -Metastasen: Therapie mit Hochdosis-
Carboplatin 127
3.4.1.1 Quantifizierung von Platin im Liquor 127
3.4.1.2 Bindungen von Carboplatin an Makromoleküle im Liquor 128
3.4.1.3 Exposition von Platin im Liquor nach Therapie mit Carboplatin 130
3.4.2 Säuglinge und Kinder: Therapie mit Cisplatin 135
3.4.2.1 Patientencharakteristika 135
3.4.2.2 Evaluation der Dosierungsgrundlagen Körpergewicht und Körper¬
oberfläche 137
3.4.2.3 Vorschlag zur Dosisadaption 139
3.4.3 Dialysepatienten: Therapie mit konventionell dosiertem Carboplatin 140
3.4.3.1 Charakteristika der Patientin 141
3.4.3.2 Einfluß der Dialyse auf die Pharmakokinetik von Carboplatin 141
3.5 Quantifizierung der Platin-DNA-Adduktbildung 144
3.5.1 Quantifizierung der Platin-DNA-Addukte mittels AAS: Präzision der Methode 145
3.5.2 Inter- und intraindividuelle Variabilität der Platin-DNA-Adduktbildung 146
3.5.3 Platin-DNA-Adduktbildung in Patientenleukozyten: £c-v/vo-(«-vivo-Konzept 147
3.6 Einfluß von Amifostin und seinen Metaboliten auf die Pharmakokinetik und
-dynamik verschiedener zytotoxischer Arzneistoffe 154
3.6.1 Platin-DNA-Adduktbildung in-vitro 154
3.6.2 Pharmakokinetik von konventionell dosiertem Cisplatin 157
3.6.2.1 Patientencharakteristika 157
3.6.2.2 Platinkonzentrationen im Ultrafiltrat 159
3.6.2.3 Abschätzung der populationspharmakokinetischen Parameter 159
3.6.2.4 Individuelle pharmakokinetische Parameter 160
Inhalt
3.6.3 Pharmakokinetik von konventionell dosiertem Paclitaxel 161
3.6.3.1 Konzentrations-Zeit-Profile 161
3.6.3.2 Individuelle pharmakokinetische Parameter 162
3.6.4 Pharmakokinetik von Hochdosis-Carboplatin 163
4 Diskussion 167
4.1 Individuelle Pharmakokinetik von Hochdosis-Carboplatin 167
4.2 Populationspharmakokinetik von Hochdosis-Carboplatin 171
4.3 Dosierungsoptimierung von Hochdosis-Carboplatin 1
4.4 Pharmakokinetik von Platinkomplexen bei speziellen Patientenpopulationen 176
4.4.1 Patienten mit ZNS-Tumoren und-Metastasen 176
4.4.2 Säuglinge und Kinder l80
4.4.3 Dialysepflichtige Patienten 1 2
4.5 Platin-DNA-Adduktbildung als prädiktiver Parameter 185
4.6 Einfluß von Amifostin auf die Pharmakokinetik verschiedener zytotoxischer
Arzneistoffe 1*
4.7 Vorhersagemöglichkeiten der Pharmakokinetik und Pharmakodynamik in der
Chemotherapie - ein Ausblick 3
5 Zusammenfassung 197
6 Literaturverzeichnis 203
7 Anhang
Einzelergebnisse der pharmakokinetischen Auswertungen
Vorträge/Publikationen
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