Untersuchungen zum Metabolismus und Wirkungsmechanismus des Anthrapyrazol-Zytostatikums Losoxantron:
Gespeichert in:
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| Format: | Abschlussarbeit Buch |
| Sprache: | German |
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1999
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UNTERSUCHUNGEN ZUM METABOLISMUS UND WIRKUNGSMECHANISMUS
DES ANTHRAPYRAZOL-ZYTOSTATIKUMS
LOSOXANTRON
DISSERTATION
DER FAKULTAET FUER CHEMIE UND PHARMAZIE
DER EBERHARD-KARLS-UNIVERSITAET TUEBINGEN
ZUR ERLANGUNG DES GRADES EINES DOKTORS
DER NATURWISSENSCHAFTEN
1999
VORGELEGT VON
ULF RENNER
IMAGE 2
INHALTSVERZEICHNIS
SEITE
1. EINLEITUNG 1
1.1 BIOCHEMISCHE PHARMAKOLOGIE 3
1.1.1 REDOX-EIGENSCHAFTEN VON LOSOXANTRON 1 3
1.1.2 BIOCHEMISCHE WIRKUNGSMECHANISMEN 4
1.1.2.1 PHYSIKALISCHE INTERAKTION MIT DER DNA: INTERKALATION DES
CHROMOPHORS ZWISCHEN ZWEI GESTAPELTEN BASENPAAREN 4
1.1.2.2 DIREKTE UND/ODER INDIREKTE INHIBIERUNG DER TOPOISOMERASE II 5
1.2 PHARMAKOKINETIK UND METABOLISMUS 5
2. PROBLEMSTELLUNG 7
3. ANALYSEMETHODEN 10
4. DER METABOLISMUS VON LOSOXANTRON 11
4.1 IN V//RO-EXPERIMENTE 11
4.1.1 INKUBATION VON LOSOXANTRON 1 IN PRIMAERKULTUREN VON
RATTENHEPATOZYTEN 11
4.1.1.1 BIOTRANSFORMATION VON LOSOXANTRON 1 14
4.1.1.2 METABOLITE, DIE DURCH OXIDATION AM TERMINALEN C-ATOM EINER
SEITENKETTE VON LOSOXANTRON 1 ENTSTEHEN 15
4.1.1.3 OXIDATION AM CHROMOPHOREN GRUNDKOERPER VON LOSOXANTRON 1 20
4.1.1.4 METABOLITE, DIE DURCH ACETAL-/ESTERBINDUNG AN EINER
HYDROXY-ARYL- FUNKTION ENTSTEHEN 25
4.1.1.5 HYDROXYLIERUNG DES CHROMOPHORS UND OXIDATION DES TERMINALEN
C-ATOMS EINER SEITENKETTE 29
4.1.1.6 (GLUTATHION-S-YL)-KONJUGATBILDUNG DES METABOLITEN 2 32
4.1.1.7 ABHAENGIGKEIT DER IN-VITRO BIOTRANSFORMATION VON DER INKUBIERTEN
CI-941 - KONZENTRATION 35
4.1.2 INKUBATION VON LOSOXANTRON 1 IN MENSCHLICHEN HEPATOBLASTOM (HEPG2)
ZELLEN... 37
4.2 OXIDATION VON LOSOXANTRON L DURCH CYTOCHROM-P450: INHIBIERUNG DES
METABOLISMUS DURCH METYRAPON 41
4.3 IN-VIVO UNTERSUCHUNGEN ZU LOSOXANTRON 1 42
4.3.1 VERUNREINIGUNGEN DES MEDIKAMENTS LOSOXANTRON X 42
4.3.2 DIE LOSOXANTRON-METABOLITEN IM URIN EINER PATIENTIN 44
4.3.2.1 METABOLITE IM URIN, DIE DURCH OXIDATION DER TERMINALEN
CARBINOLGRUPPE EINER ODER BEIDER SEITENKETTEN ENTSTEHEN 46
IMAGE 3
4.3.2.2
4.4
5.
5.1
5.2
5.3
5.3.1
5.3.2
5.4
6.
7.
7.1
7 1.1
7.1.2
7.1.2.1
7.1.2.2
7.2
8.
9.
9.1
9.2
9.2.1
9.2.2
9 2.3
9.2.4
QUANTIFIZIERUNG DER METABOLITE SOWIE VON NICHT-METABOLISIERTEM
LOSOXANTRON 1 IM URIN 48
ZYTOTOXISCHE WIRKUNG VON LOSOXANTRON I (CI-941), MOXANTRAZOL 15 (CI-937)
UND MITOXANTRON AUF HEPG2-ZELLEN BZW. PRIMAERKULTUREN VON
RATTENHEPATOEZYTEN 50
STRUKTURANALYSE DURCH NMR-SPEKTROSKOPIE 52
H-NMR-SPEKTROSKOPISCHE ANALYSE VON LOSOXANTRON 1 52
H-NMR-ANALYSE VON PD111707-0002K (METABOLIT 3) 53
STRUKTURANALYSE DES GLUCURONSAEUREKONJUGATS 4 54
HERSTELLUNG UND ISOLIERUNG PRAEPARATIVER MENGEN DER SUBSTANZ 4 AUS
PRIMAERKULTUREN VON RATTENHEPATOEZYTEN 54
DAS SUBSTITUTIONSMUSTER DER VERBINDUNG 4 55
DIE SUBSTITUTIONSMUSTER DER ANTHRACHINOIDEN GRUNDGERUESTE VON LOSOXANTRON
L, SOWIE DER METABOLITE 3 UND 4: EIN VERGLEICH 55
WECHSELWIRKUNG EINES DOPPELSTRAENGIGEN OLIGODESOXYNUKLEOTIDS MIT
LOSOXANTRON 1 58
CHEMISCHE SYNTHESEN 63
SYNTHESE DES LOSOXANTRON-METABOLITEN 2,
7,8-DIHYDROXY-2-[2-[(2-HYDROXYETHYL)AMINO]ETHYL]-5-[[2-[(2-HYDROXYETHYL)-
AMINO]ETHYL]AMINO]ANTHRA[L,9-C,RF]PYRAZOL-6(2I/)-ON 63
SYNTHESE DES 1,4-DIFLUOR-5,6-DIHYDROXY-ANTHRACHINONS 30 64
VERSUCHE ZUR DARSTELLUNG DES PYRAZOLRINGS UND EINFUEHRUNG DER 2.
SEITENKETTE 67
SYNTHESE VON 5-[(2-HYDROXYETHYL)AMINO]-2-(2-HYDROXYETHYL)-7,8-DIMETHOXY-
ANTHRA[L,9-C,RF]PYRAZOL-6(2/F)ON42 70
SYNTHESE VON
5-FLUOR-2[2-[(2-HYDROXYETHYL)AMINO]ETHYL]-7,8-BIS[(2,4,6-TRIMETHYL-
PHENYL)METHOXY]ANTHRA[L,9-C,RF]PYRAZOL-6(2/F)-ON44 73
SYNTHESE VON 1,4-DIFLUOR-5-METHOXY-9,10-DIHYDRO-9-OXOANTHRACEN 51 74
ZUSAMMENFASSUNG.. 75
EXPERIMENTELLER TEIL 82
MATERIAL UND METHODEN 82
SYNTHESEN 85
2,5-DIFLUORBENZOESAEUREANILID 25 85
3-[2 ,3 -DIMETHOXYPHENYL]-4,7-DIFLUORPHTHALID26 86
2-[2 ,3 -DIMETHOXYBENZYL]-3,6-DIFLUORBENZOESAEURE22 90
1,4-DIFLUOR-5,6-DIMETHOXY-9,10-DIHYDRO-9-OXOANTHRACEN 28 91
9.2.5 L,4-DIFLUOR-5,6-DIMETHOXYANTHRACEN-9,10-DION29 94
9.2.6 L,4-DIFLUOR-5,6-DIHYDROXYANTHRACEN-9,10-DION30 96
9.2.7 L,4-DIFLUOR-5-HYDROXY-6-METHOXY-ANTHRACEN-9,10-DION52 98
9.2.8 5-[(2-HYDROXYETHYL)AMINO]-2-(2-HYDROXYETHYL)-7,8-DIMETHOXYANTHRA
[L,9-C,RF]PYRAZOL-6(2H)-ON 42 UND
5-[(2-HYDROXYETHYL)AMINO]-2-(2-HYDROXYETHYL)-9,10-DIMETHOXYANTHRA
[L,9-C,RF]PYRAZOL-6(2/F)-ON43 102
9.2.9 L,4-DIFLUOR-5,6-DI[(2,4,6-TRIMETHYLBENZYL)]-ANTHRACEN-9,10-DION31
104
9.2.10 2-[(2-HYDRAZINOETHYL)AMINO]ETHANOL 105
9.2.11 5-FLUOR-2[2-[(2-HYDROXYETHYL)AMINO]ETHYL]-7,8-
BIS[(2,4,6-TRIMETHYLPHENYL)- METHOXY]ANTHRA[L,9-C,J]PYRAZOL-6(2AE)-ON44
106
9.2.12 3-METHOXYBENZOESAEURE-N,N-DIETHYLAMID48A 107
9.2.13 3-METHOXYBENZOESAEUREANILID 48B 109
9.2.14 3-(2 ,5 -DIFLUORPHENYL)-4-METHOXYPHTHALID49 110
9.2.15 2-(2 ,5 -DIFLUORBENZYL)-3-METHOXYBENZOESAEURE50 113
9.2.16 L,4-DIFLUOR-5-METHOXY-9,10-DIHYDRO-9-OXOANTHRACEN51 115
9.2.17 ENZYMATISCHER ABBAU DER METABOLITEN 4 UND 5 ZUM AGLYKON 2 117
9.3 ZELLVERSUCHE 118
9.3.1 ISOLIERUNG DER RATTENHEPATOEZYTEN AUS DEM ZELLVERBAND DES ORGANS
118
9.3.2 KULTIVIERUNG DER HEPATOZYTEN UND HEPG2-ZELLEN
(CI-941-METABOLISMUS-UNTERSUCHUNGEN IM ANALYTISCHEN MASSSTAB) 118
9.3.2.1 DIE KULTIVIERUNG DER HEPATOZYTEN (NACH H. WEGNER) 118
9.3.2.2 DIE KULTIVIERUNG DER HEPG2-ZELLEN 119
9.3.3 INKUBATION DER HEPATOZYTEN UND HEPG2-ZELLEN UND IHRE AUFARBEITUNG
119 9.3.4 INKUBATIONSVERSUCH MIT PRIMAERKULTUREN VON RATTENHEPATOEZYTEN
(VERSUCHAUFBAU ZUR PRODUKTION PRAEPARATIVER SUBSTANZMENGEN) 121
9.3.4.1 MATERIAL 121
9.3.4.2 HERSTELLUNG DER ZYTOSTATIKA-LOESUNG ZUR INKUBATION 121
9.3.4.3 AUSPIATIEREN DER HEPATOZYTEN 122
9.3.4.4 TRENNUNG UND REINIGUNG DES LOSOXANTRON-METABOLITEN 4 IM
SEMI-PRAEPARATIVEN MASSSTAB DURCH CHROMATOGRAPHISCHE VERFAHREN 122
9.4 HPLC-LOESUNGSMITTELGRADIENTEN 125
9.5 ISOLIERUNG DER ANTHRAPYRAZOL-VERBINDUNGEN AUS URIN 126
9.5 1 FESTPHASEN-EXTRAKTION VON LOSOXANTRON L UND SEINER METABOLITE AUS
DEM URIN EINER PATIENTIN 126
9.5.2 QUANTIFIZIERUNG DER MIT DEM URIN AUSGESCHIEDENEN
ANTHRAPYRAZOL-MENGEN 126
1TI
IMAGE 4
9.6 IONSPRAY-MASSENSPEKTROMETRISCHE UNTERSUCHUNGEN IN VERBINDUNG MIT
LOSOXANTRON 1 127
9.6.1 MASSENSPEKTROMETRISCHE GERAETE-PARAMETER FUER DIE DARSTELLUNG DER
WECHSELWIRKUNGEN VON CI-941 1 MIT OLIGODESOXYNUKLEOTIDEN 127
9.6.2 TANDEM-MASSENSPEKTROMETRISCHE ANALYSE VON LOSOXANTRON 1 BEI
VERSCHIEDENEN KOLLISIONSGASDICHTEN (CGT) - IONSPRAY-MS/MS-ANALYSE 128
9.7 NMR-SPEKTROSKOPISCHE ANALYSE VON LOSOXANTRON 1 129
10. LITERATUR 130
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