Etablierung eines induzierbaren Mausmodells für das Leukämie-assoziierte Onkogen FLT3-ITD:
Gespeichert in:
| 1. Verfasser: | |
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| Format: | Abschlussarbeit Buch |
| Sprache: | German |
| Veröffentlicht: |
2008
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| adam_text | Titel: Etablierung eines induzierbaren Mausmodells für das Leukämie-assoziierte Onkogen FLT3-ITD
Autor: Müller, Helena
Jahr: 2008
Inhaltsverzeichnis I
Inhaltsverzeichnis
Abkürzungsverzeichnis _|.;
1. Einleitung 1
1.1 Akute Myeloische Leukämie 1
1.2 Genetische Aberrationen in der AML 2
1.3 Die Rezeptortyrosinkinase Flt3 3
1.3.1 Die Bedeutung von l;lt3 in der I lämatopoese 5
1.3.2 Die Bedeutung von FI.T3 in leukämischen I Kränkungen 7
1.3.2.1 H.T3 mit internen Tandemduplikationen (H. miD) 7
1.3.2.2 Punktmutationen innerhalb von FJ.T3 8
1.3.2.3 Signaltransduktion bei FJ/l 3-Mutationen 9
1.3.2.4 M.T3-Phosphatasen 10
1.3.3 M.T3 im Mausmodell 10
1.3.3.1 l l. B-Mutationenim Mausmodell 11
1-3.3.2 FJ.T3-ITD und kooperierende ()nkogene im Mausmodell 13
14 HersteUung von transgenen Mäusen mit Hilfe der BAC-Technologie 14
1-5 HersteUung einer Respondermaus für ein
Tetrazyklin-induzierbares Mausmodell 15
1-6 Aufgabenstellung 18
2. Material und Methoden 19
2.1 Material [y
2-1.1 Geräte und Arbeitsmaterial 19
2.1.2 Kunststoffwaren und Kimvegartikel 20
2.1-3 Chemikalien und Biochemikalien 21
2-1.4 Medien und Supplemente für die Zellkultur 22
-¦••5 K„s ,2
— 1-6 KnzyiTK- 9^
!
Inhaltsverzeichnis H
2.2 Molekularbiologische Methoden 23
2.2.1 Restriktionsverdau 23
2.2.2 lägation und Dephosphonlierung von DNA-1 ragmenten 24
2.2.3 DNA-Polvmcrase I zur Herstellung von glatten linden 24
2.2.4 Isolation von genomischer DNA aus Mausschwanz-Biopsien 24
2.2.5 Isolation von l lasmid DNA 25
2.2.6 Isolation von BAC-DNA 25
2.2.7 Isolation von RN 26
2.2.K K on zentral Ion sbesttm mutig on Nukleinsäuren 2t
2.2. ) 1 lerslellung von cDNA 27
2.2.111 l olvmer.isekettenreaklion (I CR) 2X
2.2. II Synthese der Oligonukleotide 2X
2.2.12 Quantitative Hchtzeit-1 CR (TaHman) 2 )
2.2.13 Sequenzierung ^
2.3 Elektrophoretische Methoden zur DNA-Analyse 31
2.3.1 Agarosegel-I Elektrophorese 31
2.3.2 I ulsfeldgel-Klektrophorese ^1
2.3.3 Aufreinigung von DNA-I ragmenten aus dem (Jel }2
2.3.4 Aufreinigung von großen DNA Fragmenten aus dem Pulsfeldgel ^2
2.4 Arbeit mit prokaryotischen Zellen 33
2.4.1 Nährmedien 14
2.4.1.1 I.una-Bertani- (I.B-).Medium (S MUIioOk tl ul., 19X9) 35
2.4.1.2 VC.ll- Medium (S WIHHOOk et ,i/.. 19X9) 15
2.4.1.3 SOB-Medium 15
2.4.1.4 Antibiotika 1
2.4.2 Stamm-konsen terung und Reinheitskontrolle 3C
2.4.3 Wachstumsbedingungen und /.ellernte M
2.4.4 I lerstellung chemokompetenter /.eilen 1
2.4.5 Transformation chemokompetenter B.lktenen 17
2.4.6 I lerstellung elektrokompetenter /.eilen lür B.U.s IX
2.4.7 Transformation elektrokompetenter /.eilen IX
2.4.X Arablnose- und I litzeinduktlon 19
Inhaltsverzeichnis Ml
2.5 Arbeit mit eukaryotischen Zellen 39
2.5.1 Einfrieren und Auftauen von Zellen 41t
2.5.2 Bestimmung der Zahl vitaler Zellen 4(1
2.5.3 Transfcktionsmethoden 4(1
2.5.4 J.uziferase-Mcssung 41
2.5.5 Durch flusszytometrie 41
2.5.6 I Ierstcllung von Zytokin-angereichcrten Überständen 42
2.6 Proteinbiochemische Methoden 43
2.6.1 1 lerstellung von Proteinextrakten 43
2.6.2 Bestimmung der Proteinkonzentration 43
2.6.3 SDS-Polvacrvlamidgel-Elektrophorese 44
2.6.4 1 ranstcr von Proteinen aus Pol) acrylamidgelen auf Membranen (Western Blot) 44
2.6.4.1 Immunchemischcr Nachweis von Antigenen auf PVDF-Membranen 44
2.6.4.2 Entfernen gebundener Antikörper von Membranen 45
2.7 Arbeiten am Mausmodell 45
2.7.1 Herstellung transgener Mäuse 45
2.7.2 Clenotypislerung 45
2.7.3 Zucht und I laltung 46
2.7.4 Monitoring und Doxyzyklin-Applikation 46
2.7.5 Bestimmung der Entwicklungsstufe von Embryonen 46
2.7.6 Isolation und Kultur von Knochenmark 47
2.7.7 Isolation und Kultur von Mausohrfibroblasten 47
2.7.8 Isolation und Kultur von Mastzellen 48
2.7.9 Knochenmark-Transplantation 48
2.7.10 Bestimmung des klonogenen Potenzials mittels C.olimy /hsay 48
2.8 Histologische Untersuchungen und Färbungen 49
2.8.1 Einbettung von Organen in Cryomatrix 49
2.8.2 Einbetten von Organen in Paraffin 49
2.8.3 Nachweis von lacZ Expression 511
2.9 Statistische Ausweitung 51
Inhaltsverzeichnis TV
3. Ergebnisse 52
3.1 Klonierung eines BAC-Konstrukts zur Herstellung einer
FLT3-ITD - transgenen Maus 52
3.1.1 Das transgene Konsirukr wurde kloniert und über homologe Rekombination
in ein hiirfenuliirliiicitilchmmosome (WAC) gebracht 52
3.1.2 Die (lenotypisierung der (minder- und der Fl- Generation erbrachte
acht positive Gründer-Tiere von denen drei das Transgen weiter gaben 55
3.2 Analyse der Expression von lacZ und FLT3-ITD in den
BAC-transgenen Mäusen 56
3.2.1 A 1-1 in konnte nicht in Milz und Knochenmark transgcncr Mäuse
nachgewiesen werden 56
3.2.2 Die Fixpression von lac/. konnte in verschiedenen Organen
der Linie tg46 nachgewiesen werden 57
3.2.3 Die Linie tg46 zeigte (Expression von lac/. in 1 Embryonen 59
3.2.4 (Expression von I 1J 1-11 P konnte mittels (Echtzeit-I CR nicht
nachgewiesen werden 611
3.3 Herstellung einer Flt3-speziffischen Drivcr Maus 61
3.3.1 Konstruktion der transgenen DNA zur I lerstellung einer Driver-Maus und
Rekombination der Fragmente in einen BAC 61
3.3.2 Die (Jenotypisierung der ( Jrunder- und der I;l- (ieneration erbrachte
fünf positive (i runder-Tiere von denen zwei das Transgen weiter gaben 62
3.3.3 (Eine X-t Jal Färbung auf Organe und (Embryonen der rt J A-Linien
zeigte keine lacZ-l Expression 63
3.3.4 Überprüfung der Funktionalität des Transaktivators durch Ycrpaarung
der Dnvermaus mit einem starken Onkogen im Responderkonstrukt 64
3.4 Herstellung einer FLT3-ITD-Respondermaus: FLT3-ITD und Luziferase wurden
durch einen bidirektionalen Tetrazyklin-sensitiven Promotor exprimiert 65
3.4.1 Die Nfikroinjektion erbrachte acht für das Konstrukr positi
genotypisierte ( !runder-Tiere 67
3.4.2 Charakterisierung der Responder-Mauslinien bezüglich ihrer
1 Expression von / / J 1-H P und Luziferase 6H
3.4.3 y c (Expression von Luziferase ist in Abhängigkeit von Doxyzyklin
in allen Mauslinien in ritm induzierbar 6H
3.5 Nachweis der Funktionalität der Mause in vivo:
Verpaarung derFLT3-ITD-Respondermau8 mit Driver-Mäuscn 69
3.5.1 Die Induktion von Luziferase und FLT3-TTD ist nur teilweise
in Scl-t TA/1 I, T3-TTD-Mastzellkulturen nachweisbar 71
3.5.2 Die doxyzyklinabhängige lExpression von l }A 1-t ID konnte in riro in
MM JY-t TA/FLT3-TTD doppelt ran sgenen Mäusen gezeigt werden 72
Inhaltsverzeichnis Y.
3.5.3 MM lA -t l A/l- J. IWITO Mäuse zeigten in Jen ersten acht Monaten keine
Anzeichen einer myeloprollfcrativcn Erkrankung 74
3.6 Das humane FLT3-ITD induzierte in der Linie 2639 unter dem
ScLEnhancereine myeloproliferative Erkrankung 75
3.6.1 Monbundc Mäuse wiesen im Blut Anzeichen einer
hämatologischen Erkrankung auf 76
3.6.2 Das Knochenmark erkrankter Tiere zeigte eine Verminderung der 11-1 .ymphozyten
und eine Erhöhung des Anteils der Granulozyten ^
3.6.3 Die myeloische Erkrankung ist nicht transplantierbar 83
3.7 Die immunphänotypische Analyse der Milz erkrankter Mäuse zeigte eine
Reduktion der Lymphozyten und eine Erhöhung der Granulozyten 85
3.7.1 Die Milz erkrankter Mäuse zeigte eine Auflösung der weißen Pulpa
und Infiltration mit (jranulozvten ^7
3.7.2 Das kolonietormende Potenzial war in den Milzen erkrankter Tiere erhöht 88
3.7.3 hin einzelnes Tier zeigte I lepatomegalic und Infiltrationen der Leber ^
4. Diskussion 91
4.1 Die Funktionalität von BAC-transgenen Mäusen hängt von der genetischen
Stabilität des Konstruktes ab n
4.2 Die Auswahl der FLT3-ITD Respondermaus-Linie erfolgte aufgrund der
Nachweisbarkeit von Luziferase und FLT3-ITD y3
4.3 Charakterisierung des Phänotyps von Scl-tTA/FLT3-ITD
doppeltransgenen Tieren • ¦
4.4 Der Vergleich von Scl-tTA/FLT3-ITD - Mäusen mit anderen
FLT3-ITD - Mausmodellen weist Übereinstimmungen auf y4
4.5 FLT3-ITD vermittelt im Mausmodell keine Akute Myeloische Leukämie • •
4.6 Beteiligung von FLT3-ITD in der AML im Mausmodell y7
5. Zusammenfassung UM)
6. Literaturverzeichnis 1«1
7. Danksagung 12u
|
| adam_txt |
Titel: Etablierung eines induzierbaren Mausmodells für das Leukämie-assoziierte Onkogen FLT3-ITD
Autor: Müller, Helena
Jahr: 2008
Inhaltsverzeichnis I
Inhaltsverzeichnis
Abkürzungsverzeichnis \_|.;
1. Einleitung 1
1.1 Akute Myeloische Leukämie 1
1.2 Genetische Aberrationen in der AML 2
1.3 Die Rezeptortyrosinkinase Flt3 3
1.3.1 Die Bedeutung von l;lt3 in der I lämatopoese 5
1.3.2 Die Bedeutung von FI.T3 in leukämischen I Kränkungen 7
1.3.2.1 H.T3 mit internen Tandemduplikationen (H.'miD) 7
1.3.2.2 Punktmutationen innerhalb von FJ.T3 8
1.3.2.3 Signaltransduktion bei FJ/l'3-Mutationen 9
1.3.2.4 M.T3-Phosphatasen 10
1.3.3 M.T3 im Mausmodell 10
1.3.3.1 l'l.'B-Mutationenim Mausmodell 11
1-3.3.2 FJ.T3-ITD und kooperierende ()nkogene im Mausmodell 13
14 HersteUung von transgenen Mäusen mit Hilfe der BAC-Technologie 14
1-5 HersteUung einer Respondermaus für ein
Tetrazyklin-induzierbares Mausmodell 15
1-6 Aufgabenstellung 18
2. Material und Methoden 19
2.1 Material [y
2-1.1 Geräte und Arbeitsmaterial 19
2.1.2 Kunststoffwaren und Kimvegartikel 20
2.1-3 Chemikalien und Biochemikalien 21
2-1.4 Medien und Supplemente für die Zellkultur 22
-¦••5 K„s ,2
— 1-6 KnzyiTK- 9^
!
Inhaltsverzeichnis H
2.2 Molekularbiologische Methoden 23
2.2.1 Restriktionsverdau 23
2.2.2 lägation und Dephosphonlierung von DNA-1'ragmenten 24
2.2.3 DNA-Polvmcrase I zur Herstellung von glatten linden 24
2.2.4 Isolation von genomischer DNA aus Mausschwanz-Biopsien 24
2.2.5 Isolation von l'lasmid DNA 25
2.2.6 Isolation von BAC-DNA 25
2.2.7 Isolation von RN \ 26
2.2.K K on zentral Ion sbesttm mutig \ on Nukleinsäuren 2t'
2.2.') 1 lerslellung von cDNA 27
2.2.111 l'olvmer.isekettenreaklion (I'CR) 2X
2.2. II Synthese der Oligonukleotide 2X
2.2.12 Quantitative Hchtzeit-1'CR (TaHman) 2')
2.2.13 Sequenzierung ^"
2.3 Elektrophoretische Methoden zur DNA-Analyse 31
2.3.1 Agarosegel-I'Elektrophorese 31
2.3.2 I'ulsfeldgel-Klektrophorese ^1
2.3.3 Aufreinigung von DNA-I'ragmenten aus dem (Jel }2
2.3.4 Aufreinigung von großen DNA Fragmenten aus dem Pulsfeldgel ^2
2.4 Arbeit mit prokaryotischen Zellen 33
2.4.1 Nährmedien 14
2.4.1.1 I.una-Bertani- (I.B-).Medium (S \MUIioOk tl ul., 19X9) 35
2.4.1.2 VC.ll- Medium (S WIHHOOk et ,i/. 19X9) 15
2.4.1.3 SOB-Medium 15
2.4.1.4 Antibiotika 1''
2.4.2 Stamm-konsen terung und Reinheitskontrolle 3C
2.4.3 Wachstumsbedingungen und /.ellernte M
2.4.4 I lerstellung chemokompetenter /.eilen 1
2.4.5 Transformation chemokompetenter B.lktenen 17
2.4.6 I lerstellung elektrokompetenter /.eilen lür B.U.s IX
2.4.7 Transformation elektrokompetenter /.eilen IX
2.4.X Arablnose- und I litzeinduktlon 19
Inhaltsverzeichnis Ml
2.5 Arbeit mit eukaryotischen Zellen 39
2.5.1 Einfrieren und Auftauen von Zellen 41t
2.5.2 Bestimmung der Zahl vitaler Zellen 4(1
2.5.3 Transfcktionsmethoden 4(1
2.5.4 J.uziferase-Mcssung 41
2.5.5 Durch flusszytometrie 41
2.5.6 I Ierstcllung von Zytokin-angereichcrten Überständen 42
2.6 Proteinbiochemische Methoden 43
2.6.1 1 lerstellung von Proteinextrakten 43
2.6.2 Bestimmung der Proteinkonzentration 43
2.6.3 SDS-Polvacrvlamidgel-Elektrophorese 44
2.6.4 1'ranstcr von Proteinen aus Pol) acrylamidgelen auf Membranen (Western Blot) 44
2.6.4.1 Immunchemischcr Nachweis von Antigenen auf PVDF-Membranen 44
2.6.4.2 Entfernen gebundener Antikörper von Membranen 45
2.7 Arbeiten am Mausmodell 45
2.7.1 Herstellung transgener Mäuse 45
2.7.2 Clenotypislerung 45
2.7.3 Zucht und I laltung 46
2.7.4 Monitoring und Doxyzyklin-Applikation 46
2.7.5 Bestimmung der Entwicklungsstufe von Embryonen 46
2.7.6 Isolation und Kultur von Knochenmark 47
2.7.7 Isolation und Kultur von Mausohrfibroblasten 47
2.7.8 Isolation und Kultur von Mastzellen 48
2.7.9 Knochenmark-Transplantation 48
2.7.10 Bestimmung des klonogenen Potenzials mittels C.olimy /hsay 48
2.8 Histologische Untersuchungen und Färbungen 49
2.8.1 Einbettung von Organen in Cryomatrix 49
2.8.2 Einbetten von Organen in Paraffin 49
2.8.3 Nachweis von lacZ Expression 511
2.9 Statistische Ausweitung 51
Inhaltsverzeichnis TV
3. Ergebnisse 52
3.1 Klonierung eines BAC-Konstrukts zur Herstellung einer
FLT3-ITD - transgenen Maus 52
3.1.1 Das transgene Konsirukr wurde kloniert und über homologe Rekombination
in ein hiirfenuliirliiicitilchmmosome (WAC) gebracht 52
3.1.2 Die (lenotypisierung der (minder- und der Fl- Generation erbrachte
acht positive Gründer-Tiere von denen drei das Transgen weiter gaben 55
3.2 Analyse der Expression von lacZ und FLT3-ITD in den
BAC-transgenen Mäusen 56
3.2.1 \ \A 1-1 in konnte nicht in Milz und Knochenmark transgcncr Mäuse
nachgewiesen werden 56
3.2.2 Die Fixpression von lac/. konnte in verschiedenen Organen
der Linie tg46 nachgewiesen werden 57
3.2.3 Die Linie tg46 zeigte (Expression von lac/. in 1 Embryonen 59
3.2.4 (Expression von I 1J 1-11 P konnte mittels (Echtzeit-I'CR nicht
nachgewiesen werden 611
3.3 Herstellung einer Flt3-speziffischen Drivcr Maus 61
3.3.1 Konstruktion der transgenen DNA zur I lerstellung einer Driver-Maus und
Rekombination der Fragmente in einen BAC 61
3.3.2 Die (Jenotypisierung der ( Jrunder- und der I;l- (ieneration erbrachte
fünf positive (i runder-Tiere von denen zwei das Transgen weiter gaben 62
3.3.3 (Eine X-t Jal Färbung auf Organe und (Embryonen der rt J A-Linien
zeigte keine lacZ-l Expression 63
3.3.4 Überprüfung der Funktionalität des Transaktivators durch Ycrpaarung
der Dnvermaus mit einem starken Onkogen im Responderkonstrukt 64
3.4 Herstellung einer FLT3-ITD-Respondermaus: FLT3-ITD und Luziferase wurden
durch einen bidirektionalen Tetrazyklin-sensitiven Promotor exprimiert 65
3.4.1 Die Nfikroinjektion erbrachte acht für das Konstrukr positi\
genotypisierte ( !runder-Tiere 67
3.4.2 Charakterisierung der Responder-Mauslinien bezüglich ihrer
1 Expression von / / J 1-H P und Luziferase 6H
3.4.3 \y\c (Expression von Luziferase ist in Abhängigkeit von Doxyzyklin
in allen Mauslinien in ritm induzierbar 6H
3.5 Nachweis der Funktionalität der Mause in vivo:
Verpaarung derFLT3-ITD-Respondermau8 mit Driver-Mäuscn 69
3.5.1 Die Induktion von Luziferase und FLT3-TTD ist nur teilweise
in Scl-t'TA/1'I,'T3-TTD-Mastzellkulturen nachweisbar 71
3.5.2 Die doxyzyklinabhängige lExpression von l }A 1-t'ID konnte in riro in
MM'JY-t'TA/FLT3-TTD doppelt ran sgenen Mäusen gezeigt werden 72
Inhaltsverzeichnis Y.
3.5.3 MM'lA'-t'l'A/l-'J.'IWITO Mäuse zeigten in Jen ersten acht Monaten keine
Anzeichen einer myeloprollfcrativcn Erkrankung 74
3.6 Das humane FLT3-ITD induzierte in der Linie 2639 unter dem
ScLEnhancereine myeloproliferative Erkrankung 75
3.6.1 Monbundc Mäuse wiesen im Blut Anzeichen einer
hämatologischen Erkrankung auf 76
3.6.2 Das Knochenmark erkrankter Tiere zeigte eine Verminderung der 11-1 .ymphozyten
und eine Erhöhung des Anteils der Granulozyten ^'
3.6.3 Die myeloische Erkrankung ist nicht transplantierbar 83
3.7 Die immunphänotypische Analyse der Milz erkrankter Mäuse zeigte eine
Reduktion der Lymphozyten und eine Erhöhung der Granulozyten 85
3.7.1 Die Milz erkrankter Mäuse zeigte eine Auflösung der weißen Pulpa
und Infiltration mit (jranulozvten ^7
3.7.2 Das kolonietormende Potenzial war in den Milzen erkrankter Tiere erhöht 88
3.7.3 hin einzelnes 'Tier zeigte I lepatomegalic und Infiltrationen der Leber '^'
4. Diskussion 91
4.1 Die Funktionalität von BAC-transgenen Mäusen hängt von der genetischen
Stabilität des Konstruktes ab 'n
4.2 Die Auswahl der FLT3-ITD Respondermaus-Linie erfolgte aufgrund der
Nachweisbarkeit von Luziferase und FLT3-ITD y3
4.3 Charakterisierung des Phänotyps von Scl-tTA/FLT3-ITD
doppeltransgenen Tieren '• ¦'
4.4 Der Vergleich von Scl-tTA/FLT3-ITD - Mäusen mit anderen
FLT3-ITD - Mausmodellen weist Übereinstimmungen auf y4
4.5 FLT3-ITD vermittelt im Mausmodell keine Akute Myeloische Leukämie '• •
4.6 Beteiligung von FLT3-ITD in der AML im Mausmodell y7
5. Zusammenfassung UM)
6. Literaturverzeichnis 1«1
7. Danksagung 12u |
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