Immuntherapie im Modell des Pankreaskarzinoms:: Kombination einer optimierten dendritischen Zellvakzine mit Chemotherapie und selektiven Cyclooxygenase-2-Hemmern
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2008
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INHALTSVERZEICHNIS
1 EINLEITUNG 1
1.1 Therapie des Pankreaskarzinoms 1
1.1.1 Grundlagen zum Pankreaskarzinom 1
1.1.2 Gemcitabin in der Therapie des fortgeschrittenen Pankreaskarzinoms 2
1.2 Die Bedeutung der Cyclooxygenase-2 in der Tumortherapie 4
1.2.1 Grundlagen zur Cyclooxygenase-2 4
1.2.2 Die Cyclooxygenase-2 in der Tumortherapie 6
1.3 Tumorimmunologie 8
1.3.1 Grundlagen zum humanen Immunsystem 8
1.3.2 Das angeborene Immunsystem 9
1.3.3 Das adaptive Immunsystem 10
1.3.4 Die dendritische Zelle 12
1.3.4.1 Grundlagen zu dendritischen Zellen 12
1.3.4.2 Fähigkeiten und Eigenschaften der dendritischen Zellen 13
1.3.4.3 Interaktion zwischen dendritischen Zellen und T-Zellen 14
1.3.4.4 In wfro-Kultur von dendritischen Zellen 16
1.3.4.5 Entwicklung von reifen dendritischen Zellen in 48 Stunden 17
1.3.5 Immunescape-Mechanismen von Tumoren 17
1.4 Dendritische Zellen in der Tumortherapie 19
1.4.1 Aufbau einer Vakzine mit dendritischen Zellen 19
1.4.2 Kombination der Vakzine mit einer Chemotherapie 21
1.5 Zielsetzung 22
2 MATERIAL UND METHODEN 23
2.1 Material 23
2.1.1 Geräte 23
2.1.2 Chemikalien, Reagenzien und Verbrauchsmaterial 23
2.1.2.1 Chemikalien 23
2.1.2.2 Radioaktive Chemikalien 24
2.1.2.3 Reagenzien-Kits 24
2.1.2.4 Material für die Zellkultur 25
2.1.2.5 Zytokine und Stimulanzen 25
2.1.2.6 Kulturmedien, Lösungen und Puffer 26
2.1.3 Verwendete Kultur-Medien und Puffer 27
2.1.4 Antikörper 27
2.1.5 Fluoreszenzfarbstoffe 28
2.1.6 Tetramere 29
2.1.7 Peptide 29
2.1.8 Zelllinien 29
III
I nhaltsverzeichnis
2.2 Methoden 30
2.2.1 Zellkultur von PBMC 30
2.2.1.1 Allgemeine Kulturbedingungen 30
2.2.1.2 Bestimmung der Zellzahl und Vitalität 30
2.2.2 Isolation verschiedener Zellpopulationen 30
2.2.2.1 Isolation von mononukleären Zellen des peripheren Blutes 30
2.2.2.2 Gewinnung von aufgereinigten Monozyten über Adhärenz-
Selektion 31
2.2.2.3 Gewinnung von aufgereinigten Monozyten über magnetische
Zellseparation 32
2.2.2.4 Isolation von T-Zellen über magnetische Zellseparation 33
2.2.3 Zellkultur mit dendritischen Zellen 34
2.2.3.1 Generierung Monozyten-abgeleiteter dendritischer Zellen in 48
Stunden 34
2.2.3.2 Antigen-Beladung Monozyten-abgeleiteter dendritischer Zellen 34
2.2.3.3 Zytokinfreie Kultur dendritischer Zellen („wash-out -Test) 35
2.2.3.4 Langzeit-Kokultur von dendritischen Zellen mit autologen T-Zellen ..35
2.2.4 Arbeiten mit den verschiedenen Zelllinien 36
2.2.4.1 Zellkultur der Zelllinien 36
2.2.4.2 Herstellung von Tumorlysat als Antigenquelle 37
2.2.4.3 Etablierung einer neuen Pankreaskarzinom-Zelllinie 37
2.3 Analyseverfahren 39
2.3.1 Lichtmikroskopie 39
2.3.2 Photographien 39
2.3.3 Sandwich Enzyme-Iinked Immmunosorbent Assay 39
2.3.4 Enzyme-Iinked Immunospot Assay 40
2.3.5 Durchflusszytometrie 41
2.3.5.1 Allgemeines Funktionsprinzip 41
2.3.5.2 Lifegate-Analyse 42
2.3.5.3 FACS-Analyse von Oberflächenmolekülen 43
2.3.5.4 FACS-Analyse von intrazellulären Molekülen 43
2.3.5.5 FACS-Analyse von Zell-Apoptose 44
2.3.5.6 FACS-Analyse der Antigen-Aufnahme von FastDC 44
2.3.5.7 Identifizierung HLA-A2 positiver Zellen 45
2.3.5.8 Tetramer-Analysen(MHC-l/Peptid-Komplexe) 45
2.3.6 [3H]-Thymidin-Proliferationstest 45
2.3.7 Test der Zell-vermittelten Zytotoxizität (51Chrom-Lyse-Test) 46
2.3.8 Proliferations-Analyse der Tumorzellen 48
2.3.9 Nachweis Tumor-spezifischer Genmutationen 48
2.3.10 Statistische Analyse 49
IV
Inhaltsverzeichnis
3 ERGEBNISSE 50
3.1 Generierung von reifen dendritischen Zellen in 48 Stunden 50
3.1.1 Monozyten können in 48 Stunden Kultur effektiv mit Tumor-Antigen
beladen werden 50
3.1.2 Die Differenzierung und Ausreifung von FastDC wird durch die
Beladung mit Tumor-assoziierten Antigenen nicht beeinflusst 51
3.1.3 Die Stimulation mit IL-1ß, TNF-a und PGE2 führt zu einer stabilen
Ausreifung der FastDC 53
3.2 Induktion von aktivierten T-Zellen durch Antigen-beladene FastDC 55
3.2.1 In der Kokultur führen FastDC zur Aktivierung der T-Zellen 55
3.2.2 In der Kokultur induzieren FastDC die Proliferation der T-Zellen 57
3.2.3 Mit Tumorantigen beladene FastDC induzieren in der Kokultur mit
autologen T-Zellen ein Th1-gewichtetes Zytokinprofil 58
3.3 Induktion einer Tumor-spezifischen zytotoxischen T-Zell-Antwort in
autologen T-Zellen durch Antigen-beladene FastDC 59
3.3.1 Die durch Antigen-beladene FastDC induzierte T-Zell-Reaktion ist
spezifisch für das verwendete Antigen 59
3.3.2 Antigen-beladene FastDC induzieren in autologen T-Zellen eine
Antigen-spezifische IFN-y-Produktion 60
3.3.3 Antigen-beladene FastDC induzieren T-Zell-vermittelte Zytotoxizität
gegen Melanom- und Pankreas-assoziierte Antigene 62
3.4 Kombination aus FasfOC-basierter Immuntherapie und
Pharmakotherapie in vitro 63
3.4.1 Cyclooxygenase-2-Hemmer und Gemcitabin hemmen in vitro die
Tumorzellproliferation ohne das Überleben der Tumorzellen zu
beeinflussen 63
3.4.2 Vorinkubation mit Cyclooxygenase-2-Hemmern oder Gemcitabin
sensitiviert Tumorzellen gegenüber der T-Zell-vermittelten Lyse 65
3.4.3 COX-2-lnhibitoren oder Gemcitabin haben keinen Einfluss auf die
Aktivierung von FastDC 67
3.4.4 COX-2-Hemmer und Gemcitabin hemmen in hohen Konzentrationen
die T-Zell-Proliferation 68
3.5 Etablierung und Charakterisierung einer Pankreaskarzinom-Zelllinie 69
3.5.1 Etablierung einer neuen Pankreaskarzinomzelllinie 69
3.5.2 Charakterisierung der neuen Tumorzelllinie 72
3.5.2.1 Die Zelllinie HDPC-1 ist epithelialen Ursprungs 72
3.5.2.2 Die Zelllinie HDPC-1 trägt MHC-Moleküle 73
3.5.2.3 Die Zelllinie HDPC-1 produziert typische Zytokine 74
3.5.2.4 Die Zelllinie HDPC-1 trägt typische Eigenschaften des
Pankreaskarzinoms 75
3.5.3 Proliferation der Tumorzelllinien unter Behandlung mit selektiven
Cyclooxygenase-2-Hemmern 76
V
Inhaltsverzeichnis
4 DISKUSSION 78
4.1 Generation von FastDC aus Monozyten in 48 Stunden 78
4.1.1 Optimale Ausreif ung der FastDC durch eine Kombination aus TNF-a,
IL-1ßund PGE2 79
4.1.2 Die Kombination aus TNF-a, IL-1ßund PGE2 führt zu einer stabilen
Ausreifung der FastDC 80
4.1.3 Antigen-Beladung der FastDC 81
4.1.4 T-Zell-Aktivierung 82
4.1.5 Bedeutung der Ergebnisse 82
4.2 Chemosensitivierung von Tumorzellen mit Gemcitabin und selektiven
Cyclooxygenase-2-Hemmern 84
4.2.1 Tumor-Antigen beladene FastDC induzieren Antigen-spezifische
zytotoxische T-Zellen 84
4.2.2 Direkter Effekt von Gemcitabin und Cyclooxygenase-2-Hemmern auf
Pankreaskarzinomzellen 85
4.2.3 Sensitivierung der Pankreaskarzinomzellen durch Gemcitabin und
selektive Cyclooxygenase-2-Hemmer 86
4.2.4 Möglicher Mechanismus der Sensitivierung von Tumorzellen gegenüber
CTL-Antworten durch Cyclooxygenase-2-Hemmer 87
4.3 Vakzinestrategie mit DC-basierter Immuntherapie und Behandlung mit
Gemcitabin und Cyclooxygenase-2-Hemmern 88
4.3.1 Immuntherapie des Pankreaskarzinoms mit dendritischen Zellen 88
4.3.2 Medikamentöse Therapie des Pankreaskarzinoms 90
4.4 Etablierung einer neuen Pankreaskarzinom-Zelllinie 91
4.4.1 Etablierung der neuen Zelllinie HCPC-1 91
4.4.2 Eigenschaften der neuen Zelllinie HDPC-1 92
4.5 Ausblick 94
5 ZUSAMMENFASSUNG 97
LITERATURVERZEICHNIS 99
ABKÜRZUNGSVERZEICHNIS 113
ANHANG 116
DANKSAGUNG 119
PUBLIKATIONEN 120
LEBENSLAUF 123
VI
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| adam_txt |
Inhaltsverzeichnis
INHALTSVERZEICHNIS
1 EINLEITUNG 1
1.1 Therapie des Pankreaskarzinoms 1
1.1.1 Grundlagen zum Pankreaskarzinom 1
1.1.2 Gemcitabin in der Therapie des fortgeschrittenen Pankreaskarzinoms 2
1.2 Die Bedeutung der Cyclooxygenase-2 in der Tumortherapie 4
1.2.1 Grundlagen zur Cyclooxygenase-2 4
1.2.2 Die Cyclooxygenase-2 in der Tumortherapie 6
1.3 Tumorimmunologie 8
1.3.1 Grundlagen zum humanen Immunsystem 8
1.3.2 Das angeborene Immunsystem 9
1.3.3 Das adaptive Immunsystem 10
1.3.4 Die dendritische Zelle 12
1.3.4.1 Grundlagen zu dendritischen Zellen 12
1.3.4.2 Fähigkeiten und Eigenschaften der dendritischen Zellen 13
1.3.4.3 Interaktion zwischen dendritischen Zellen und T-Zellen 14
1.3.4.4 In wfro-Kultur von dendritischen Zellen 16
1.3.4.5 Entwicklung von reifen dendritischen Zellen in 48 Stunden 17
1.3.5 Immunescape-Mechanismen von Tumoren 17
1.4 Dendritische Zellen in der Tumortherapie 19
1.4.1 Aufbau einer Vakzine mit dendritischen Zellen 19
1.4.2 Kombination der Vakzine mit einer Chemotherapie 21
1.5 Zielsetzung 22
2 MATERIAL UND METHODEN 23
2.1 Material 23
2.1.1 Geräte 23
2.1.2 Chemikalien, Reagenzien und Verbrauchsmaterial 23
2.1.2.1 Chemikalien 23
2.1.2.2 Radioaktive Chemikalien 24
2.1.2.3 Reagenzien-Kits 24
2.1.2.4 Material für die Zellkultur 25
2.1.2.5 Zytokine und Stimulanzen 25
2.1.2.6 Kulturmedien, Lösungen und Puffer 26
2.1.3 Verwendete Kultur-Medien und Puffer 27
2.1.4 Antikörper 27
2.1.5 Fluoreszenzfarbstoffe 28
2.1.6 Tetramere 29
2.1.7 Peptide 29
2.1.8 Zelllinien 29
III
I nhaltsverzeichnis
2.2 Methoden 30
2.2.1 Zellkultur von PBMC 30
2.2.1.1 Allgemeine Kulturbedingungen 30
2.2.1.2 Bestimmung der Zellzahl und Vitalität 30
2.2.2 Isolation verschiedener Zellpopulationen 30
2.2.2.1 Isolation von mononukleären Zellen des peripheren Blutes 30
2.2.2.2 Gewinnung von aufgereinigten Monozyten über Adhärenz-
Selektion 31
2.2.2.3 Gewinnung von aufgereinigten Monozyten über magnetische
Zellseparation 32
2.2.2.4 Isolation von T-Zellen über magnetische Zellseparation 33
2.2.3 Zellkultur mit dendritischen Zellen 34
2.2.3.1 Generierung Monozyten-abgeleiteter dendritischer Zellen in 48
Stunden 34
2.2.3.2 Antigen-Beladung Monozyten-abgeleiteter dendritischer Zellen 34
2.2.3.3 Zytokinfreie Kultur dendritischer Zellen („wash-out"-Test) 35
2.2.3.4 Langzeit-Kokultur von dendritischen Zellen mit autologen T-Zellen .35
2.2.4 Arbeiten mit den verschiedenen Zelllinien 36
2.2.4.1 Zellkultur der Zelllinien 36
2.2.4.2 Herstellung von Tumorlysat als Antigenquelle 37
2.2.4.3 Etablierung einer neuen Pankreaskarzinom-Zelllinie 37
2.3 Analyseverfahren 39
2.3.1 Lichtmikroskopie 39
2.3.2 Photographien 39
2.3.3 Sandwich Enzyme-Iinked Immmunosorbent Assay 39
2.3.4 Enzyme-Iinked Immunospot Assay 40
2.3.5 Durchflusszytometrie 41
2.3.5.1 Allgemeines Funktionsprinzip 41
2.3.5.2 Lifegate-Analyse 42
2.3.5.3 FACS-Analyse von Oberflächenmolekülen 43
2.3.5.4 FACS-Analyse von intrazellulären Molekülen 43
2.3.5.5 FACS-Analyse von Zell-Apoptose 44
2.3.5.6 FACS-Analyse der Antigen-Aufnahme von FastDC 44
2.3.5.7 Identifizierung HLA-A2 positiver Zellen 45
2.3.5.8 Tetramer-Analysen(MHC-l/Peptid-Komplexe) 45
2.3.6 [3H]-Thymidin-Proliferationstest 45
2.3.7 Test der Zell-vermittelten Zytotoxizität (51Chrom-Lyse-Test) 46
2.3.8 Proliferations-Analyse der Tumorzellen 48
2.3.9 Nachweis Tumor-spezifischer Genmutationen 48
2.3.10 Statistische Analyse 49
IV
Inhaltsverzeichnis
3 ERGEBNISSE 50
3.1 Generierung von reifen dendritischen Zellen in 48 Stunden 50
3.1.1 Monozyten können in 48 Stunden Kultur effektiv mit Tumor-Antigen
beladen werden 50
3.1.2 Die Differenzierung und Ausreifung von FastDC wird durch die
Beladung mit Tumor-assoziierten Antigenen nicht beeinflusst 51
3.1.3 Die Stimulation mit IL-1ß, TNF-a und PGE2 führt zu einer stabilen
Ausreifung der FastDC 53
3.2 Induktion von aktivierten T-Zellen durch Antigen-beladene FastDC 55
3.2.1 In der Kokultur führen FastDC zur Aktivierung der T-Zellen 55
3.2.2 In der Kokultur induzieren FastDC die Proliferation der T-Zellen 57
3.2.3 Mit Tumorantigen beladene FastDC induzieren in der Kokultur mit
autologen T-Zellen ein Th1-gewichtetes Zytokinprofil 58
3.3 Induktion einer Tumor-spezifischen zytotoxischen T-Zell-Antwort in
autologen T-Zellen durch Antigen-beladene FastDC 59
3.3.1 Die durch Antigen-beladene FastDC induzierte T-Zell-Reaktion ist
spezifisch für das verwendete Antigen 59
3.3.2 Antigen-beladene FastDC induzieren in autologen T-Zellen eine
Antigen-spezifische IFN-y-Produktion 60
3.3.3 Antigen-beladene FastDC induzieren T-Zell-vermittelte Zytotoxizität
gegen Melanom- und Pankreas-assoziierte Antigene 62
3.4 Kombination aus FasfOC-basierter Immuntherapie und
Pharmakotherapie in vitro 63
3.4.1 Cyclooxygenase-2-Hemmer und Gemcitabin hemmen in vitro die
Tumorzellproliferation ohne das Überleben der Tumorzellen zu
beeinflussen 63
3.4.2 Vorinkubation mit Cyclooxygenase-2-Hemmern oder Gemcitabin
sensitiviert Tumorzellen gegenüber der T-Zell-vermittelten Lyse 65
3.4.3 COX-2-lnhibitoren oder Gemcitabin haben keinen Einfluss auf die
Aktivierung von FastDC 67
3.4.4 COX-2-Hemmer und Gemcitabin hemmen in hohen Konzentrationen
die T-Zell-Proliferation 68
3.5 Etablierung und Charakterisierung einer Pankreaskarzinom-Zelllinie 69
3.5.1 Etablierung einer neuen Pankreaskarzinomzelllinie 69
3.5.2 Charakterisierung der neuen Tumorzelllinie 72
3.5.2.1 Die Zelllinie HDPC-1 ist epithelialen Ursprungs 72
3.5.2.2 Die Zelllinie HDPC-1 trägt MHC-Moleküle 73
3.5.2.3 Die Zelllinie HDPC-1 produziert typische Zytokine 74
3.5.2.4 Die Zelllinie HDPC-1 trägt typische Eigenschaften des
Pankreaskarzinoms 75
3.5.3 Proliferation der Tumorzelllinien unter Behandlung mit selektiven
Cyclooxygenase-2-Hemmern 76
V
Inhaltsverzeichnis
4 DISKUSSION 78
4.1 Generation von FastDC aus Monozyten in 48 Stunden 78
4.1.1 Optimale Ausreif ung der FastDC durch eine Kombination aus TNF-a,
IL-1ßund PGE2 79
4.1.2 Die Kombination aus TNF-a, IL-1ßund PGE2 führt zu einer stabilen
Ausreifung der FastDC 80
4.1.3 Antigen-Beladung der FastDC 81
4.1.4 T-Zell-Aktivierung 82
4.1.5 Bedeutung der Ergebnisse 82
4.2 Chemosensitivierung von Tumorzellen mit Gemcitabin und selektiven
Cyclooxygenase-2-Hemmern 84
4.2.1 Tumor-Antigen beladene FastDC induzieren Antigen-spezifische
zytotoxische T-Zellen 84
4.2.2 Direkter Effekt von Gemcitabin und Cyclooxygenase-2-Hemmern auf
Pankreaskarzinomzellen 85
4.2.3 Sensitivierung der Pankreaskarzinomzellen durch Gemcitabin und
selektive Cyclooxygenase-2-Hemmer 86
4.2.4 Möglicher Mechanismus der Sensitivierung von Tumorzellen gegenüber
CTL-Antworten durch Cyclooxygenase-2-Hemmer 87
4.3 Vakzinestrategie mit DC-basierter Immuntherapie und Behandlung mit
Gemcitabin und Cyclooxygenase-2-Hemmern 88
4.3.1 Immuntherapie des Pankreaskarzinoms mit dendritischen Zellen 88
4.3.2 Medikamentöse Therapie des Pankreaskarzinoms 90
4.4 Etablierung einer neuen Pankreaskarzinom-Zelllinie 91
4.4.1 Etablierung der neuen Zelllinie HCPC-1 91
4.4.2 Eigenschaften der neuen Zelllinie HDPC-1 92
4.5 Ausblick 94
5 ZUSAMMENFASSUNG 97
LITERATURVERZEICHNIS 99
ABKÜRZUNGSVERZEICHNIS 113
ANHANG 116
DANKSAGUNG 119
PUBLIKATIONEN 120
LEBENSLAUF 123
VI |
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