Funktion der vier EP-Rezeptorsubtypen (EP1, EP2, EP3, EP4) im Rahmen der Prostaglandin E2-induzierten Modulation von TTX-Resistenten Natriumkänälen in kultivierter DRG-Neuronen:
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|---|---|
| adam_text | Inhaltsverzeichnis
1. Zusammenfassung 1
2. Einleitung 3
2.1. Schmerz 3
2.1.1. Nozizeption - Definitionen 3
2.1.2. Neuroanatomie und Neurophysiologie des nozizeptiven Systems 4
2.1.3. DRG-Neurone als Modell für periphere Nozizeptoren 6
2.2. Natriumkanäle und zelluläre Elektrophysiologie 7
2.2.1. Ionenkanäle 7
2.2.2. Ruhemembranpotential, Aktionspotential und Umkehrpotential 8
2.2.3. Spannungsabhängige Ionenkanäle 8
2.2.4. Spannungsabhängige Natriumkanäle 9
2.2.5. TTX-resistente Natriumkanäle und ihre Funktion in Nozizeptoren 11
2.3. Prostaglandin E2 (PGE2) und EP-Rezeptoren 12
3. Ziele der Arbeit 14
4. Material und Methoden 15
4.1. Kultur nozizeptiver Neurone 15
4.2. Patch-clamp-Messplatz 18
4.3. Patch-clamp-Verstärker 21
VI
4.4. Ganzzell-Messungen 23
4.5. Messprotokolle 27
4.6. Auswertung der Daten 28
5. Ergebnisse 30
5.1. Charakterisierung der TTX-resistenten Natriumströme in DRG-Neuronen 30
5.2. Modulation der TTX-resistenten Natriumströme durch PGE2 33
5.3. Modulation der TTX-resistenten Natriumströme durch den EP2- 38
Rezeptoragonist
5.4. Modulation der TTX-resistenten Natriumströme durch den EP4- 44
Rezeptoragonist
5.5. Modulation der TTX-resistenten Natriumströme durch den EP 1- 50
Rezeptoragonist
5.6. Modulation der TTX-resistenten Natriumströme durch den EP3- 53
Rezeptoragonist
6. Diskussion 58
6.1. Zusammenfassung der Ergebnisse 58
6.2. Charakterisierung der kultivierten DRG-Neurone 59
6.3. TTX-resistente Natriumströme und ihre Modulation durch PGE2 61
6.3.1. Elektrophysiologische Charakterisierung der TTX-R-Natriumströme 61
6.3.2. Rundown-Verhalten der TTX-R Natriumströme 61
6.3.3. Effekt von PGE2 auf die TTX-R Natriumströme 63
6.4. Wirkung der PGE2-Rezeptoragonisten 66
VII
6.4.1. Pharmakologie von PGE2-Rezeptoren 66
6.4.2. PGE2-ähnliche Wirkung von EP2- und EP4-Rezeptoragonisten 67
6.4.3. Effekte von EPi- und EP3-Rezeptoragonisten 68
6.4.4. Co-Applikation von PGE2 zusammen mit dem EP3- 69
Rezeptoragonisten
6.5. Molekulare Interpretation der Ittx-r -Modulation 70
6.5.1. Molekulare Identität von Ittx-r 70
6.5.2. Modulation von Nav 1.8 und Nav 1.9 71
6.5.3. EP-Rezeptor-subtypspezifische Signaltransduktion 72
7. Schlussfolgerungen und Ausblick 73
8. Literatur 75
Anhang 82
VIII
|
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Inhaltsverzeichnis
1. Zusammenfassung 1
2. Einleitung 3
2.1. Schmerz 3
2.1.1. Nozizeption - Definitionen 3
2.1.2. Neuroanatomie und Neurophysiologie des nozizeptiven Systems 4
2.1.3. DRG-Neurone als Modell für periphere Nozizeptoren 6
2.2. Natriumkanäle und zelluläre Elektrophysiologie 7
2.2.1. Ionenkanäle 7
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2.2.5. TTX-resistente Natriumkanäle und ihre Funktion in Nozizeptoren 11
2.3. Prostaglandin E2 (PGE2) und EP-Rezeptoren 12
3. Ziele der Arbeit 14
4. Material und Methoden 15
4.1. Kultur nozizeptiver Neurone 15
4.2. Patch-clamp-Messplatz 18
4.3. Patch-clamp-Verstärker 21
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4.4. Ganzzell-Messungen 23
4.5. Messprotokolle 27
4.6. Auswertung der Daten 28
5. Ergebnisse 30
5.1. Charakterisierung der TTX-resistenten Natriumströme in DRG-Neuronen 30
5.2. Modulation der TTX-resistenten Natriumströme durch PGE2 33
5.3. Modulation der TTX-resistenten Natriumströme durch den EP2- 38
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5.4. Modulation der TTX-resistenten Natriumströme durch den EP4- 44
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5.5. Modulation der TTX-resistenten Natriumströme durch den EP 1- 50
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5.6. Modulation der TTX-resistenten Natriumströme durch den EP3- 53
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6. Diskussion 58
6.1. Zusammenfassung der Ergebnisse 58
6.2. Charakterisierung der kultivierten DRG-Neurone 59
6.3. TTX-resistente Natriumströme und ihre Modulation durch PGE2 61
6.3.1. Elektrophysiologische Charakterisierung der TTX-R-Natriumströme 61
6.3.2. Rundown-Verhalten der TTX-R Natriumströme 61
6.3.3. Effekt von PGE2 auf die TTX-R Natriumströme 63
6.4. Wirkung der PGE2-Rezeptoragonisten 66
VII
6.4.1. Pharmakologie von PGE2-Rezeptoren 66
6.4.2. PGE2-ähnliche Wirkung von EP2- und EP4-Rezeptoragonisten 67
6.4.3. Effekte von EPi- und EP3-Rezeptoragonisten 68
6.4.4. Co-Applikation von PGE2 zusammen mit dem EP3- 69
Rezeptoragonisten
6.5. Molekulare Interpretation der Ittx-r -Modulation 70
6.5.1. Molekulare Identität von Ittx-r 70
6.5.2. Modulation von Nav 1.8 und Nav 1.9 71
6.5.3. EP-Rezeptor-subtypspezifische Signaltransduktion 72
7. Schlussfolgerungen und Ausblick 73
8. Literatur 75
Anhang 82
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