Einfluss des Paraoxonase-Phänotyps auf die Abbaugeschwindigkeit hochtoxischer Phosphoryloxime: ein pharmakogenetischer Faktor, der die Wirksamkeit der Obidoxim-Therapie bei Organophosphat-Vergiftungen beeinflusst
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2007
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INHALTSVERZEICHNIS
1 EINLEITUNG 1
1.1 Die Organophosphorvergiftung 1
1.2 Die Paraoxonase (PON) 10
1.3 Ziele der Arbeit 13
2 MATERIAL UND METHODEN 14
2.1 Labormaterialien und Geräte 14
2.2 Messanlagen 14
2.3 Chemikalien 16
2.3.1 Substanzen 16
2.3.2 Pufferlösungen 17
2.3.3 Reagenzien und Enzympräparate 18
2.4 Methoden 20
2.4.1 Enzymatische Bestimmungen 20
2.4.1.1 Photometrische Bestimmung der Arylesterase-Aktivität (AEase) 20
2.4.1.2 Photometrische Bestimmung der Paraoxonase-Aktivität (PXase) 21
2.4.1.3 Photometrische Bestimmung der Diazoxonase-Aktivität (DZOase) 21
2.4.1.4 Photometrische Bestimmung der Acetylcholinesterase (AChE)-
Aktivität 22
2.4.1.5 Titration von AChE-Bindungsstellen 23
2.4.1.6 Bestimmung der Hemmkinetik der AChE durch Phosphoryloxime und
Organophosphor- Verbindungen 23
2.4.1.7 Bestimmung der POX-Hydrolase-Aktivität (ke) und der nicht-
enzymatischen POX-Zerfallsgeschwindigkeit (fa) 24
2.4.1.8 Photometrische Bestimmung der Methanol (MeOH)-Konzentration mit
derAlkohol-Dehydrogenase(ADH) 25
2.4.2 HPLC-Methoden 26
2.4.3 Weitere Labormethoden und eingesetzte Software 27
3 ERGEBNISSE 28
3.1 Bestimmung des PONlQi92R-Phänotvps 28
3.2 Stabilität von PON 1 in gefrorenem Plasma 29
3.3 Synthese von POX-methyl, POX-ethyl und POX-propyl 31
3.4 Titration von AChE-Bindungsstellen mit POX-ethyl 32
3.5 Hemmkinetik humaner AChE durch Phosphoryloxime und Organophosphor-
Verbindungen 33
3.6 Entwicklung einer Methodik zur Bestimmung der POX-Hydrolase-Aktivität 35
II
3.6.1 Identifizierung und Quantifizierung von POX, Obidoxim und Obidoxim-
Mononitril meinem HPLC-Lauf 35
3.6.2 Die Geschwindigkeitskonstante erster Ordnung der enzymatischen POX-
Hydrolyse als Maß für die POX-Hydrolase-Aktivität 37
3.6.3 Einfluss von Temperatur und pH Wert auf die POX-Hydrolase-Aktivität
undaufdennicht-enzymatischenPOX-Zerfall 39
3.6.4 Einfluss von EDTAauf die POX-Hydrolase-Aktivität der PON1 41
3.6.5 POX-Hydrolase-Aktivität in Abhängigkeit von der Enzymkonzentration 41
3.6.6 Einfluss von Methanol auf die PON1 42
3.7 Einfluss des PONlQi92R-Polymorphismus auf die POX-Hydrolase-Aktivität 44
4 DISKUSSION 47
4.1 Methodik und Ergebnisse 47
4.1.1 Phänotypisierung der Plasmaproben 47
4.1.2 Stabilität der Paraoxonase- und Diazoxonase-Aktivität in gefrorenem
Plasma 48
4.1.3 Synthese und Isolierung von POX-ethyl, POX-methyl und POX-propyl 49
4.1.4 Hemmung humaner AChE durch Phosphoryloxime und Organophosphor-
Verbindungen 50
4.1.5 Bestimmung der nicht-enzymatischen POX-Zerfallsgeschwindigkeit sowie
der POX-Hydrolase-Aktivität und deren Abhängigkeit vom PON1qi92r-
Phänotyp 54
4.2 Bewertung der Ergebnisse im Hinblick auf die Obidoxim-Therapie der
Organophosphorvergiftung 60
5 ZUSAMMENFASSUNG 64
6 ANHANG 66
6.1 Arrhenius-Gleichung 66
6.2 Simulation der Hemmkinetik von humaner AChE durch POX-methyl mit Hilfe
des Programms Maple 9.0 66
6.3 Gemessene Enzymaktivitäten 67
7 ABKÜRZUNGEN 69
8 LITERATUR 71
|
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I
INHALTSVERZEICHNIS
1 EINLEITUNG 1
1.1 Die Organophosphorvergiftung 1
1.2 Die Paraoxonase (PON) 10
1.3 Ziele der Arbeit 13
2 MATERIAL UND METHODEN 14
2.1 Labormaterialien und Geräte 14
2.2 Messanlagen 14
2.3 Chemikalien 16
2.3.1 Substanzen 16
2.3.2 Pufferlösungen 17
2.3.3 Reagenzien und Enzympräparate 18
2.4 Methoden 20
2.4.1 Enzymatische Bestimmungen 20
2.4.1.1 Photometrische Bestimmung der Arylesterase-Aktivität (AEase) 20
2.4.1.2 Photometrische Bestimmung der Paraoxonase-Aktivität (PXase) 21
2.4.1.3 Photometrische Bestimmung der Diazoxonase-Aktivität (DZOase) 21
2.4.1.4 Photometrische Bestimmung der Acetylcholinesterase (AChE)-
Aktivität 22
2.4.1.5 Titration von AChE-Bindungsstellen 23
2.4.1.6 Bestimmung der Hemmkinetik der AChE durch Phosphoryloxime und
Organophosphor- Verbindungen 23
2.4.1.7 Bestimmung der POX-Hydrolase-Aktivität (ke) und der nicht-
enzymatischen POX-Zerfallsgeschwindigkeit (fa) 24
2.4.1.8 Photometrische Bestimmung der Methanol (MeOH)-Konzentration mit
derAlkohol-Dehydrogenase(ADH) 25
2.4.2 HPLC-Methoden 26
2.4.3 Weitere Labormethoden und eingesetzte Software 27
3 ERGEBNISSE 28
3.1 Bestimmung des PONlQi92R-Phänotvps 28
3.2 Stabilität von PON 1 in gefrorenem Plasma 29
3.3 Synthese von POX-methyl, POX-ethyl und POX-propyl 31
3.4 Titration von AChE-Bindungsstellen mit POX-ethyl 32
3.5 Hemmkinetik humaner AChE durch Phosphoryloxime und Organophosphor-
Verbindungen 33
3.6 Entwicklung einer Methodik zur Bestimmung der POX-Hydrolase-Aktivität 35
II
3.6.1 Identifizierung und Quantifizierung von POX, Obidoxim und Obidoxim-
Mononitril meinem HPLC-Lauf 35
3.6.2 Die Geschwindigkeitskonstante erster Ordnung der enzymatischen POX-
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3.6.3 Einfluss von Temperatur und pH Wert auf die POX-Hydrolase-Aktivität
undaufdennicht-enzymatischenPOX-Zerfall 39
3.6.4 Einfluss von EDTAauf die POX-Hydrolase-Aktivität der PON1 41
3.6.5 POX-Hydrolase-Aktivität in Abhängigkeit von der Enzymkonzentration 41
3.6.6 Einfluss von Methanol auf die PON1 42
3.7 Einfluss des PONlQi92R-Polymorphismus auf die POX-Hydrolase-Aktivität 44
4 DISKUSSION 47
4.1 Methodik und Ergebnisse 47
4.1.1 Phänotypisierung der Plasmaproben 47
4.1.2 Stabilität der Paraoxonase- und Diazoxonase-Aktivität in gefrorenem
Plasma 48
4.1.3 Synthese und Isolierung von POX-ethyl, POX-methyl und POX-propyl 49
4.1.4 Hemmung humaner AChE durch Phosphoryloxime und Organophosphor-
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4.1.5 Bestimmung der nicht-enzymatischen POX-Zerfallsgeschwindigkeit sowie
der POX-Hydrolase-Aktivität und deren Abhängigkeit vom PON1qi92r-
Phänotyp 54
4.2 Bewertung der Ergebnisse im Hinblick auf die Obidoxim-Therapie der
Organophosphorvergiftung 60
5 ZUSAMMENFASSUNG 64
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6.1 Arrhenius-Gleichung 66
6.2 Simulation der Hemmkinetik von humaner AChE durch POX-methyl mit Hilfe
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7 ABKÜRZUNGEN 69
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