Expression und Aktivierung von transforming growth factor beta1 in aktivierten Makrophagen nach niedrigdosierter Bestrahlung:
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2007
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|---|---|
| adam_text | Inhaltsübersicht
1 Einleitung 4
2 Theoretischer Hintergrund 7
2.1 Grundlagen der entzündlichen Gewebsreaktion 7
2.1.1 Allgemeine Pathophysiologie der Entzündung 7
2.1.2 Mechanismen endothelialer Zelladhäsion 8
2.1.3 Rolle von Makrophagen 8
2.1.4 Pathophysiologie chronisch-entzündlicher Gelenkerkrankungen 13
2.2 TGF-ß1 im Entzündungsprozess 14
2.2.1 TGF-ß 14
2.2.2 TGF-ß1 als Modulator inflammatorischer Prozesse 15
2.2.3 TGF-ß1 in inflammatorischen Makrophagen 16
2.3 Signalwege von TGF-ß1 und proinflammatorischer Zytokine 17
2.4 Mechanismen der Wirkung von LD-RT 18
2.4.1 Effekte der LD-RT auf Endothelzellen und die Adhäsion von
PBMC 18
2.4.2 Effekte der LD-RT auf PBMC 19
2.4.3 Effekte der LD-RT auf inflammatorische Makrophagen 19
2.4.4 Radiogene Effekte auf Fibroblasten 20
2.4.5 Molekulare Mechanismen 21
2.4.6 Wirksamkeit der LD-RT in Arthritismodellen 22
3 Aufgabenstellung 24
4 Material und Methoden 26
4.1 Material 26
4.1.1 Chemikalien 26
4.1.2 Geräte 27
4.1.3 Zelllinien und Bakterienstämme 27
4.1.4 Puffer und Lösungen 28
4.1.5 Zellkulturmedien 28
. , - - — -
4.2 Methoden 29
4.2.1 Zellkulturen 29
4.2.2 Bestrahlung 30
4.2.3 Metabolischer Aktivitätsassay 31
4.2.4 Messung der kumulativen NO-Konzentration mit der
Griess-Reaktion 31
4.2.5 Enzym-Iinked immunosorbent assay (ELISA) 31
4.2.6 RNA-Isolation 32
4.2.7 Herstellung von Plasmid-Standards für die real-time PCR 33
4.2.8 Reverse Transkriptase-Polymerasekettenreaktion (RT-PCR) 34
4.3 Versuchsaufbau 39
4.3.1 Vorversuche 39
4.3.2 Hauptversuch 39
4.4 Statistische Auswertung und Darstellung der Daten 41
5 Ergebnisse 42
5.1 Beeinflussung der Makrophagenaktivierung durch den FCS-Gehalt 42
5.1.1 TGF-ß1 -Konzentration in FCS-haltigen Nährmedien 42
5.1.2 Der FCS-Gehalt beeinflusst die Stickoxid- und
TGF-ß1-Freisetzung 43
5.2 Ergebnisse der Bestrahlungsreihen 44
5.2.1 Diskontinuierlicher Verlauf der kumulativen
Stickoxid-Konzentration 44
5.2.2 Biphasischer Verlauf der iNOS-mRNA im Niedrigdosisbereich 45
5.2.3 Kurzfristige Suppression von COX2-mRNA im
Niedrigdosisbereich 47
5.2.4 LPS/lFN-y-Stimulation beeinflusst die Zellvitalität 49
5.2.5 Bestrahlung inhibiert die TGF-ß1-Freisetzung nach Stimulation 51
5.2.6 Biphasische Regulation der TGF-ß1-mRNA im
Niedrigdosisbereich 54
5.2.7 Positive Korrelation der mRNA-Expression von TGF-ß1, iNOS
und COX2 57
6 Diskussion der Ergebnisse 58
6.1 Diskussion der verwendeten Methoden 58
6.1.1 Zellkultur 58
6.1.2 Bestrahlung 58
6.1.3 Stimulation 59
6.1.4 NO-Bestimmung mit dem Griess-Assay, Metabolischer
Aktivitätsassay 61
6.1.5 TGF-ß1-ELISA 61
6.1.6 Real-time RT-PCR 61
6.1.7 Versuchsaufbau 63
6.2 Diskussion der Ergebnisse der Bestrahlungsreihen 64
6.2.1 Beeinträchtigung der Zellvitalität 12h nach Stimulation 65
6.2.2 Stickoxid-Freisetzung und iNOS-Expression nach LD-RT 66
6.2.3 Kein quantitativer Effekt durch LD-RT auf die Expression der
COX2 67
6.2.4 Modulation der TGF-ß1- mRNA -Expression durch LD-RT 68
6.2.5 Bestrahlung unterdrückt die TGF-ß1-Freisetzung nach
Stimulation 69
6.2.6 Modulation des Entzündungsprozesses durch TGF-ß1 unter
LD-RT 72
6.2.7 Transkriptionssignalwege nach LD-RT 73
6.3 Resümee und Ausblick 75
7 Zusammenfassung der Arbeit 77
8 Literaturverzeichnis 81
Anhang
Abkürzungsverzeichnis 87
Erklärung über die Eigenständigkeit der Arbeit 88
Danksagung 89
Lebenslauf 90
|
| adam_txt |
Inhaltsübersicht
1 Einleitung 4
2 Theoretischer Hintergrund 7
2.1 Grundlagen der entzündlichen Gewebsreaktion 7
2.1.1 Allgemeine Pathophysiologie der Entzündung 7
2.1.2 Mechanismen endothelialer Zelladhäsion 8
2.1.3 Rolle von Makrophagen 8
2.1.4 Pathophysiologie chronisch-entzündlicher Gelenkerkrankungen 13
2.2 TGF-ß1 im Entzündungsprozess 14
2.2.1 TGF-ß 14
2.2.2 TGF-ß1 als Modulator inflammatorischer Prozesse 15
2.2.3 TGF-ß1 in inflammatorischen Makrophagen 16
2.3 Signalwege von TGF-ß1 und proinflammatorischer Zytokine 17
2.4 Mechanismen der Wirkung von LD-RT 18
2.4.1 Effekte der LD-RT auf Endothelzellen und die Adhäsion von
PBMC 18
2.4.2 Effekte der LD-RT auf PBMC 19
2.4.3 Effekte der LD-RT auf inflammatorische Makrophagen 19
2.4.4 Radiogene Effekte auf Fibroblasten 20
2.4.5 Molekulare Mechanismen 21
2.4.6 Wirksamkeit der LD-RT in Arthritismodellen 22
3 Aufgabenstellung 24
4 Material und Methoden 26
4.1 Material 26
4.1.1 Chemikalien 26
4.1.2 Geräte 27
4.1.3 Zelllinien und Bakterienstämme 27
4.1.4 Puffer und Lösungen 28
4.1.5 Zellkulturmedien 28
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4.2 Methoden 29
4.2.1 Zellkulturen 29
4.2.2 Bestrahlung 30
4.2.3 Metabolischer Aktivitätsassay 31
4.2.4 Messung der kumulativen NO-Konzentration mit der
Griess-Reaktion 31
4.2.5 Enzym-Iinked immunosorbent assay (ELISA) 31
4.2.6 RNA-Isolation 32
4.2.7 Herstellung von Plasmid-Standards für die real-time PCR 33
4.2.8 Reverse Transkriptase-Polymerasekettenreaktion (RT-PCR) 34
4.3 Versuchsaufbau 39
4.3.1 Vorversuche 39
4.3.2 Hauptversuch 39
4.4 Statistische Auswertung und Darstellung der Daten 41
5 Ergebnisse 42
5.1 Beeinflussung der Makrophagenaktivierung durch den FCS-Gehalt 42
5.1.1 TGF-ß1 -Konzentration in FCS-haltigen Nährmedien 42
5.1.2 Der FCS-Gehalt beeinflusst die Stickoxid- und
TGF-ß1-Freisetzung 43
5.2 Ergebnisse der Bestrahlungsreihen 44
5.2.1 Diskontinuierlicher Verlauf der kumulativen
Stickoxid-Konzentration 44
5.2.2 Biphasischer Verlauf der iNOS-mRNA im Niedrigdosisbereich 45
5.2.3 Kurzfristige Suppression von COX2-mRNA im
Niedrigdosisbereich 47
5.2.4 LPS/lFN-y-Stimulation beeinflusst die Zellvitalität 49
5.2.5 Bestrahlung inhibiert die TGF-ß1-Freisetzung nach Stimulation 51
5.2.6 Biphasische Regulation der TGF-ß1-mRNA im
Niedrigdosisbereich 54
5.2.7 Positive Korrelation der mRNA-Expression von TGF-ß1, iNOS
und COX2 57
6 Diskussion der Ergebnisse 58
6.1 Diskussion der verwendeten Methoden 58
6.1.1 Zellkultur 58
6.1.2 Bestrahlung 58
6.1.3 Stimulation 59
6.1.4 NO-Bestimmung mit dem Griess-Assay, Metabolischer
Aktivitätsassay 61
6.1.5 TGF-ß1-ELISA 61
6.1.6 Real-time RT-PCR 61
6.1.7 Versuchsaufbau 63
6.2 Diskussion der Ergebnisse der Bestrahlungsreihen 64
6.2.1 Beeinträchtigung der Zellvitalität 12h nach Stimulation 65
6.2.2 Stickoxid-Freisetzung und iNOS-Expression nach LD-RT 66
6.2.3 Kein quantitativer Effekt durch LD-RT auf die Expression der
COX2 67
6.2.4 Modulation der TGF-ß1- mRNA -Expression durch LD-RT 68
6.2.5 Bestrahlung unterdrückt die TGF-ß1-Freisetzung nach
Stimulation 69
6.2.6 Modulation des Entzündungsprozesses durch TGF-ß1 unter
LD-RT 72
6.2.7 Transkriptionssignalwege nach LD-RT 73
6.3 Resümee und Ausblick 75
7 Zusammenfassung der Arbeit 77
8 Literaturverzeichnis 81
Anhang
Abkürzungsverzeichnis 87
Erklärung über die Eigenständigkeit der Arbeit 88
Danksagung 89
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