Die Rolle der Src-Kinase Hck in Bcr-Abl-positiven Leukämiezellen:
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2007
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|---|---|
| adam_text | Inhaltsverzeichnis
1 Einleitung Seite
1.1 Philadelphia-positive Leukämien 9
1.1.1 Das Philadelphia Chromosom 9
1.1.2 Epidemiologie Philadelphia-positiver Leukämien 10
1.1.2.1 Chronisch myeloische Leukämien 10
1.1.2.2 Akute lymphatische Leukämien 11
1.1.3 Therapie Philadelphia-positiver Leukämien 12
1.1.3.1 Konventionelle Therapieansätze 12
1.1.3.2 Spezifische Therapie mit STI571 13
1.1.3.3 Mechanismen der Resistenzentwicklung gegen STI571 14
1.1.4 Aktivierung von Signalkaskaden durch Bcr-Abi 15
1.1.4.1 DerJak/STAT-Signalweg 16
1.1.4.2 Die Aktivierung der Src-Kinasen-Familie 17
1.2 Die Src-Kinasen Familie IS
1.2.1 Der Aufbau der Src-Kinasen 18
1.2.2 Die Regulation von Src-Kinasen 20
1.2.3. Die Rolle der Src-Kinasen in der Hämatopoese 20
1.2.4 Die Src-Kinasen als Onkogene 21
2 Ziele der Arbeit 23
3 Material und Methoden 24
3.1 Material 24
3.1.1 Chemikalien und Enzyme 24
3.1.1.1. Puffer und Lösungen 24
3.1.1.2 Inhibitoren 24
3.1.2 Bakterienstamm 25
3.1.3 Nährlösungen und Zusätze für Bakterien 25
3.1.4 Zelllinien und Zellkulturmedien 26
3.1.4.1 Zelllinien 26
3.1.4.2 Zellkulturmedien 26
3.1.5 Vektoren 27
6
3.1.6 Antikörper 28
3.1.7 Protein-Analyse (Western Blot) 29
3.1.8 Geräte und Labormaterial 30
3.2 Methoden 31
3.2.1 Kultivierung von Bakterien 31
3.2.2. Molekularbiologische Methoden 32
3.2.3 Zellkulturmethoden 34
3.2.4 Proteinbiochemische Methoden 37
3.2.5 Immunologische Methoden 41
3.2.6 Zeilbasierte Analyse-Methoden 43
4 Ergebnisse 45
4.1 Der Abi-spezifische Kinase-Inhibitor STI571 45
4.1.1 Bcr-Abl transformiert 32D-Zellen zur Faktorunabhängigkeit 45
4.1.2 STI571 hemmt das Wachstum und induziert Apoptose
in 32D-Bcr-Abl-wt-Zellen 45
4.1.3 Bcr-Abl-T315I-Zellen sind nicht empfindlich gegenüber STI571 46
4.2 Der Dualspezifische Inhibitor CGP76030 47
4.2.1 CGP76030 überwindet die STI571 -Resistenz
in32D-Bcr-Abl-T315I-Zellen 47
4.2.2 Wirkung von CGP76030 in STI571- und CGP76030-
resistenten Zellen 48
4.2.3 Expression von Bcr-Abl- und Hck-Varianten in
transduzierten Zelllinien 54
4.2.4 STI571 und CGP76030 hemmen die Tyrosinphosphorylierung
in 32D-Bcr-Abl-wt-Zellen 55
4.2.5 Einfluss von STI571 und CGP76030 auf den Aktivierungszustand
von Bcr-Abl und Src-Kinasen 57
7
5 Diskussion 59
5.7 Das 32D Bcr/Abl-Hck-Zellmodell 59
5.2 Die Bedeutung Inhibitor-resistenter Mutanten fiir die Validierung
niedermolekularer Kinase-Inhibitoren 59
5.3 Die Auswahl des Inhibitors 60
5.4 Die Bedeutung der Position 315 in Bcr-Abl als Zugang
zur Inhibitor-Bindetasche 61
5.5 CGP76030 induziert Apoptose in STI571-resistenten 32D-Zellen 61
5.6 Die Aktivierung von STAT5 ist abhängig von der Abl-Kinaseaktivität 62
5.7 Klinischer Ausblick 64
6 Zusammenfassung 65
7 Literaturverzeichnis 66
8 Lebenslauf 76
8
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Inhaltsverzeichnis
1 Einleitung Seite
1.1 Philadelphia-positive Leukämien 9
1.1.1 Das Philadelphia Chromosom 9
1.1.2 Epidemiologie Philadelphia-positiver Leukämien 10
1.1.2.1 Chronisch myeloische Leukämien 10
1.1.2.2 Akute lymphatische Leukämien 11
1.1.3 Therapie Philadelphia-positiver Leukämien 12
1.1.3.1 Konventionelle Therapieansätze 12
1.1.3.2 Spezifische Therapie mit STI571 13
1.1.3.3 Mechanismen der Resistenzentwicklung gegen STI571 14
1.1.4 Aktivierung von Signalkaskaden durch Bcr-Abi 15
1.1.4.1 DerJak/STAT-Signalweg 16
1.1.4.2 Die Aktivierung der Src-Kinasen-Familie 17
1.2 Die Src-Kinasen Familie IS
1.2.1 Der Aufbau der Src-Kinasen 18
1.2.2 Die Regulation von Src-Kinasen 20
1.2.3. Die Rolle der Src-Kinasen in der Hämatopoese 20
1.2.4 Die Src-Kinasen als Onkogene 21
2 Ziele der Arbeit 23
3 Material und Methoden 24
3.1 Material 24
3.1.1 Chemikalien und Enzyme 24
3.1.1.1. Puffer und Lösungen 24
3.1.1.2 Inhibitoren 24
3.1.2 Bakterienstamm 25
3.1.3 Nährlösungen und Zusätze für Bakterien 25
3.1.4 Zelllinien und Zellkulturmedien 26
3.1.4.1 Zelllinien 26
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3.1.5 Vektoren 27
6
3.1.6 Antikörper 28
3.1.7 Protein-Analyse (Western Blot) 29
3.1.8 Geräte und Labormaterial 30
3.2 Methoden 31
3.2.1 Kultivierung von Bakterien 31
3.2.2. Molekularbiologische Methoden 32
3.2.3 Zellkulturmethoden 34
3.2.4 Proteinbiochemische Methoden 37
3.2.5 Immunologische Methoden 41
3.2.6 Zeilbasierte Analyse-Methoden 43
4 Ergebnisse 45
4.1 Der Abi-spezifische Kinase-Inhibitor STI571 45
4.1.1 Bcr-Abl transformiert 32D-Zellen zur Faktorunabhängigkeit 45
4.1.2 STI571 hemmt das Wachstum und induziert Apoptose
in 32D-Bcr-Abl-wt-Zellen 45
4.1.3 Bcr-Abl-T315I-Zellen sind nicht empfindlich gegenüber STI571 46
4.2 Der Dualspezifische Inhibitor CGP76030 47
4.2.1 CGP76030 überwindet die STI571 -Resistenz
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4.2.2 Wirkung von CGP76030 in STI571- und CGP76030-
resistenten Zellen 48
4.2.3 Expression von Bcr-Abl- und Hck-Varianten in
transduzierten Zelllinien 54
4.2.4 STI571 und CGP76030 hemmen die Tyrosinphosphorylierung
in 32D-Bcr-Abl-wt-Zellen 55
4.2.5 Einfluss von STI571 und CGP76030 auf den Aktivierungszustand
von Bcr-Abl und Src-Kinasen 57
7
5 Diskussion 59
5.7 Das 32D Bcr/Abl-Hck-Zellmodell 59
5.2 Die Bedeutung Inhibitor-resistenter Mutanten fiir die Validierung
niedermolekularer Kinase-Inhibitoren 59
5.3 Die Auswahl des Inhibitors 60
5.4 Die Bedeutung der Position 315 in Bcr-Abl als Zugang
zur Inhibitor-Bindetasche 61
5.5 CGP76030 induziert Apoptose in STI571-resistenten 32D-Zellen 61
5.6 Die Aktivierung von STAT5 ist abhängig von der Abl-Kinaseaktivität 62
5.7 Klinischer Ausblick 64
6 Zusammenfassung 65
7 Literaturverzeichnis 66
8 Lebenslauf 76
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