Monitoring und Management klinischer Studien: mit ICH, AMG, MPG und EU-Richtlinien ; ein Handbuch für die Praxis
Gespeichert in:
| Hauptverfasser: | , |
|---|---|
| Format: | Buch |
| Sprache: | German |
| Veröffentlicht: |
Aulendorf
Editio-Cantor-Verl.
2007
|
| Ausgabe: | 4. Aufl. |
| Schriftenreihe: | Pharmind-Serie Dokumentation
|
| Schlagworte: | |
| Online-Zugang: | Inhaltsverzeichnis Klappentext |
| Beschreibung: | 5. Aufl. u.d.T.: Monitoring und Management klinischer Studien |
| Beschreibung: | 296 S. graph. Darst. |
| ISBN: | 9783871933745 3871933740 |
Internformat
MARC
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Datensatz im Suchindex
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|---|---|
| adam_text | Inhalt
Vorwort................................................... 15
Zu den Verfassern........................................... 17
Danksagungen ............................................. 18
Einleitung................................................. 19
1 Gesetze und Grundsätze - Formale Grundlagen 21
Gerhard Fortwengel
1.1 Einführung........................................ 21
1.2 Deutschland- Arzneimittelgesetz (AMG)................ 22
1.2.1 §§29,40,41 und 42 AMG............................ 23
1.2.2 §§10, 11 und Ha AMG.............................. 24
1.2.3 Leiter der klinischen Prüfung (LKP) ................... 24
1.2.4 Einführung in das AMG nach Implementierung der
EU-Richtlinie 2001/20/EG ........................... 25
1.3 Genehmigung einer klinischen Studie durch die Bimdesoberbehörde
und Bewertung durch die zuständige Ethik-Kommission ..... 26
1.3.1 Antragstellung bei der Bundesoberbehörde.............. 27
1.3.1.1 Welche Bundesoberbehörde ist für den Antrag zuständig -
BfArM oderPEI? .................................. 27
1.3.1.2 Welche Unterlagen sind einzureichen? .................. 27
1.3.1.3 Welche Informationen sollten im Anschreiben
enthalten sein?..................................... 28
1.3.1.4 In welcher Anzahl, in welcher Sprache und auf welchem
Medium sind die Unterlagen einzureichen? .............. 28
1.3.1.5 Wie wird das Antragsformular erstellt?.................. 29
1.3.1.6 Beantragen einer EudraCT-Nummer................... 29
1.3.1.7 Bezugnahme auf genehmigte klinische Prüfungen......... 30
1.3.2 Genehmigung durch die Bundesoberbehörde............. 30
1.3.2.1 Eingangsbestätigung................................ 30
1.3.2.2 Formale Vollständigkeit ............................. 30
1.3.2.3 Inhaltliche Prüfung................................. 31
1.3.3 Weitere Anzeigepffichten, die vor Beginn der
klinischen Prüfung erfüllt sein müssen .................. 32
1.3.3.1 Anzeigepfficht des Sponsors nach § 67 (1) AMG.......... 32
1.3.3.2 Anzeigepfficht des Prüfarztes nach §12(1) GCP-V........ 32
1.3.4 Antragstellung bei der Ethik-Kommission............... 33
1.3.5 Bewertung einer klinischen Studie durch die
Ethik-Kommission................................... 33
1.3.6 Beendigung einer klinischen Prüfung und
damit verbundene Meldepflichten...................... 34
1.3.7 Probandenversicherung.............................. 35
1.4 Relevante Paragraphen im AMG....................... 36
1.4.1 $$ 64, 66 und 67 AMG .............................. 36
1.4.2 §§ 19 und 20 AMG.................................. 36
1.4.3 §§47, 62,63, 77 und 95 bis 97 AMG.................... 37
1.5 International Conference
on Harmonization -
Good Clinical Practice (ICH-GCP-Guidelines)
............ 39
1.5.1
Die ICH-GCP-Prinzipien
............................ 40
1.5.2 Ethik-Kommissionen................................ 40
1.5.3 Prüfarzt .......................................... 41
1.5.4 Qualifikation ...................................... 41
1.5.5 Ressourcen........................................ 42
1.5.6 Medizinische Betreuung der Studienteilnehmer........... 42
1.5.7 Kommunikation mit IRB/IEC ........................ 42
1.5.8 Prüfplan-Compliance ............................... 42
1.5.9 Studienmedikation.................................. 43
1.5.10 Randomisierung und Entblindung..................... 43
1.5.11 Einverständniserklärung............................. 43
1.5.12 Berichterstellung ................................... 44
1.5.13 Nebenwirkungs-AAdverse Event-Bearbeitung............. 44
1.5.14 Vorzeitige Beendigung einer Studie..................... 44
1.6 ICH-GCP-Pflichten des Sponsors einer klinischen Studie .. 45
1.6.1 Qualitätssicherung.................................. 46
1.6.2 Medizinische Expertise .............................. 46
1.6.3 Studienmanagement ................................ 46
1.6.4 Zahlungen/Budget.................................. 47
1.6.5 Interaktionen mit Behörden .......................... 47
1.6.6 Interaktionen mit IRB/IEC........................... 47
1.6.7 Prüfmedikation .................................... 47
1.6.8 Monitoring........................................ 48
1.6.9
Audit
............................................ 48
1.6.10
Non-Compliance...................................
49
1.6.11 Studienbericht..................................... 49
1.6.12 Prüfplan/Studienprotokoll............................ 49
1.6.13
Investigator s Brochure..............................
49
1.6.14
Essential Documents
................................ 50
1.7 Übersicht über ICH-Guidelines ........................ 51
1.8 Standard
Operating Procedures (SOP)
.................. 54
1.8.1 Form und Inhalt von
SOP
............................ 55
1.8.2
SOP
des Sponsors/der CRO .......................... 56
1.8.3
SOP
des Prüfers.................................... 58
1.8.4 SOP-Autoren...................................... 60
1.9 Phasen der klinischen Prüfung......................... 61
2 Studienvorbereitung und Logistik 74
Gerhard Fortwengel
2.1 Prüfplan und Patientenaufklärung...................... 74
2.1.1 Aufbau und Inhalt eines Prüfplans..................... 74
2.1.2 Praktikabilität und Stolpersteine ...................... 75
2.1.3 Freigabe des Prüfplans/Studienprotokolls ............... 76
2.1.4
Addendum/Amendment
zum Prüfplan.................. 76
2.1.5 Verteilung des Prüfplans/Studienprotokolls.............. 77
2.1.5.1 Prüfarzt .......................................... 77
2.1.5.2 Auftragsforschungsinstitut (CRO) ..................... 78
2.1.5.3 Monitor.......................................... 78
2.1.5.4 „Externe Stellen................................... 78
2.2 Patientenaufklärungstext (Patienteninformation).......... 78
2.3 Patientendokumentationsbogen
(Case Record/Report Form)
... 80
2.3.1 Inhalt............................................ 80
2.3.2 Umfang und äußere Form des CRF.................... 81
2.4 Klinische Prüfparameter (Prüfvariablen/Endpunkte)........ 81
2.4.1 Wirksamkeitsparameter.............................. 82
2.4.2 Sicherheitsparameter................................ 84
2.5 Studienmedikation.................................. 87
2.5.1 Grundsätzliches.................................... 87
2.5.2 Design der Studienmedikation ........................ 87
2.5.3 Produktion der Studienmedikation..................... 87
2.5.4 Etikettierung ...................................... 88
2.6 Anforderungen des Arztes............................. 90
2.6.1 Anforderungen des Monitors ......................... 90
2.6.2 Anforderungen des Patienten ......................... 91
2.7 Notfallcode und Randomisierung....................... 92
2.7.1 Notfallcode ....................................... 92
2.7.2
Randomisierangsliste
............................... 92
2.7.3 Notfallkuverts..................................... 93
2.7.4 Vorgehen bei einer notwendigen Entblindung ............ 94
2.8 Studienordner
(Trial
Master File) ...................... 95
2.8.1 Inhalte des Studienordners (Sponsor/CRO).............. 95
2.8.2 Inhalte des Prüfarzt-Ordners
(Investigator File)
.......... 97
3 Monitoring und Prüfer 100
Reinhild Eberhardt
3.1 Auswahl von Prüfern/Investigator
Selection
............... 103
3.1.1 Kriterien für die Prüfarzt-ZPrüfzentrum-Selektion
und „Machbarkeits-Analyse ......................... 103
3.1.2 Rekrutierungsbesuch (Prestudy
Visit)
und Unterlagen
für Antrag bei Ethik-Kommissionen.................... 104
3.1.3 Prüfer
(Investigator) in
Klinik oder Praxis............... 106
3.1.4 Kriterien eines „guten Prüfers........................ 106
3.1.5 Fehler bei der Prüferauswahl.......................... 108
3.1.6 Vorbereitung und Einholen der Zentrumsunterlagen....... 108
3.1.7 Leiter der klinischen Prüfung/Hauptprüfer gemäß AMG ... 109
3.1.8 Prüferhonorare und Vereinbarungen/Verträge............ 110
3.1.9 Motivation von Studienteilnehmern und Honorare........ 111
3.1.10 Strategien zur Rekrutierung von Studienteilnehmern ...... 112
3.1.11 „Professionelle Prüfzentren.......................... 113
3.1.12 Prüfertreffen....................................... 113
3.2 Der Prüfer und sein Team ............................ 115
3.2.1 Prüfer
(Investigator)
................................ 115
3.2.2 Team des Prüfers................................... 117
3.2.3 Site Management
Organization
(SMO) .................
118
3.3 Prüfzentrum und Genehmigung/Meldung................. 119
3.3.1 Unterlagen von Prüfer/Prüfzentrum zur Antragstellung
bei der Ethik-Kommission ........................... 119
3.3.2 Nachträgliche Meldung/Genehmigung von zusätzlichen
Prüfzentren ....................................... 120
3.3.3 Meldung der Prüfzentren an die Aufsichtsbehörde
gemäß § 67 AMG................................... 122
3.3.4
Investigator Initiated Trials/Non-Commercial Trials
....... 123
3.4
Clinical Monitoring
................................. 123
3.4.1 Qualifikation von Monitoren/CRA und allgemeine
Überlegungen...................................... 124
3.4.2 Monitorkontakte mit Prüfstellen ...................... 124
3.4.3 Start „klinischer Teil und Studieneinführung
(Study
Initiation
Visit)
............................... 125
3.4.3.1 Monitor und Basiswissen ............................ 126
3.4.3.2 Inhalte und Checklisten/Monitoring-Manual ............ 126
3.4.3.3 Kerndokumente:
Trial
Master File und
Investigator File
(Prüfzentrenordner)................................. 127
3.4.3.4 Beginn der Patienten-Rekrutierung/Ausgabe
von Prüfmustern ................................... 129
3.4.4 Regelmäßiges Monitoring während der Studie
und Monitoring-Reports............................. 130
3.4.4.1 Monitoring-Frequenz ............................... 130
3.4.4.2 Organisation der Monitor-Besuche..................... 131
3.4.4.3 Erster Monitor-Besuch nach „First Patient In ........... 133
3.4.4.4 Inhalte der regelmäßigen Monitor-Besuche.............. 134
3.4.4.5 Methodik der Datenverifizierung (SDV)/direkte
Einsichtnahme in die Krankenakte..................... 136
3.4.4.6 Weitergabe von „pseudonymisierten Studiendaten im CRF .. 138
3.4.4.7 Überprüfung der Einwilligungserklärungen
(Informed Consent).................................
139
3.4.4.8 Datenkontrolle des CRF/Plausibilitätskontrolle........... 140
3.4.4.9 Kontrolle von
Safety
Parametern: Unerwünschte
Ereignisse (UE), Laborwerte.......................... 142
3.4.4.10 Datenmängel im CRF............................... 146
3.4.4.11
„Query ^Prozess/Korrekturen
von Daten................ 148
3.4.4.12 Patienten-Compliance,
Pill Counting,
Wirkstoffmessungen ... 149
3.4.4.13 Monitoring-ManuayjMock-CRF .................... 150
3.4.4.14 Nachbearbeitung der Monitoring-Besuche/
Monitoring-Report................................. 151
3.4.4.15 Telefonische Monitor-Kontakte ....................... 151
3.4.4.16 Studienabschluss pro Prüfstelle
(Close-out Visit)
und
Investigator File
................................ 151
3.4.4.17 Organisationshilfen für das Prüfzentrum................ 153
3.4.4.18 Fehler beim Monitoring ............................. 154
3.4.5 „Inhouse-Arbeiten des Monitors/CRA................. 155
3.4.5.1 Zweite CRF-Kontrolle/Safety-Check................... 155
3.4.5.2 Listing von Protokollverletzungen/,,
Valid
Statement
für Auswertungsbesprechung ......................... 156
3.4.5.3 Studienstand-Übersichten/Status-Reports............... 157
3.4.5.4 „Nachträgliche Änderungen der eingereichten
Unterlagen im Studienverlauf......................... 158
3.4.5.5 Führen des
Trial
Master File.......................... 158
3.4.5.6 Meldeverpflichtungen im Studienverlauf/Studienende...... 159
3.4.5.7 Teilnahme des Monitors bei Behördeninspektionen
und
Audits
........................................ 159
3.4.5.8 Monitor-Schulungen im Studienverlauf................. 160
3.5 Management von Multicenter-Studien/Projektmanagement .. 161
3.5.1 Datenbank zur Projektverwaltung..................... 162
3.5.2 Zusammenarbeit mit „internen Abteilungen ............ 163
3.5.3 Zusammenarbeit mit „Externen VOutsourcing ........... 164
3.5.4 Zusammenarbeit mit Biometrie/Data Management........ 164
3.5.4.1 Übergabe von CRF/CRF-Tracking .................... 165
3.5.4.2 Zusammenarbeit von Data Management und
Biometrie/Auswertungsbesprechung.................... 165
3.5.5 Multinationale klinische Prüfungen.................... 166
3.5.6 Abgrenzung „klinische Studien zu „nicht-interventionellen
Studien/An Wendungsbeobachtungen .................. 167
3.5.7
Outsourcing
an CRO und verbleibende Aufgaben
beim Sponsor...................................... 168
3.6 Ordnungsgemäßer Gebranch der Prüfpräparate
(IMP)
/
Drug Accountability
................................. 169
3.6.1 Ausgabe der
IMP
und
Drug Accountability
.............. 169
3.6.2 Nachträgliche Verlängerung des Verfallsdatums
auf dem Etikett .................................... 171
3.6.3 Verschieben von Prüfmedikation zwischen Prüfzentren..... 171
3.6.4 Verblindung und Randomisierung von Studienmedikation ... 171
3.7 Studienabschluss.................................... 172
3.7.1 Abschlussbesuch
(Close-out Visit) pro
Prüfzentrum....... 173
3.7.2 Prüferhonorierung/Aufbewahrungspflichten
im Prüfzentrum.................................... 173
3.7.3 Biometrische Auswertung und Abschlussbericht.......... 174
3.7.4 Meldeverpflichtungen am Studienende.................. 174
3.7.5 Abschluss der Gesamtstudie.......................... 175
3.7.6 Archivierung des TMF und Dokumentation............. 176
3.7.7 Qualitätssicherung/Qualitätskontrolle .................. 176
3.8
Clinical Data
Management ........................... 178
3.8.1 Inhalte des
Clinical
Data Management mit
Audit Trail.....
178
3.8.2 Standard-Datenerfassung/Data
Entry ..................
179
3.8.3 Electronic Data
Capture (EDC)/eCRF..................
180
3.8.4 Monitoraktivitäten bei EDC-Systemen ................. 180
3.9 Monitoring und Kommunikation zwischen
Investigator
und Sponsor ....................................... 182
10
4 Problemmanagement 187
Reinhüd Eberhardt
4.1 Priifplan-Problempunkte ............................. 187
4.2 Schwierigkeiten in der Prüfstelle ....................... 188
4.3 Mangelnde Patienten-Compliance...................... 189
4.4 Fehlerhafte CRF.................................... 189
4.5 Fehlverhalten bei Prüfern/Betrug in klinischen Prüfungen .... 190
5 Kostenaspekte/Budgetierung von Studien 193
Reinhild Eberhardt
5.1 Kosten im Rahmen klinischer Studien ................... 193
5.1.1 Gesamtstudienkosten ............................... 193
5.1.2 Festlegung von Prüferhonoraren ...................... 194
5.1.3 „Financial
Disclosure
des Prüfers und
„Antikorruption
.. 195
5.1.4 Zusätzliche Kosten/Probanden-Honorare ............... 195
5.1.5 Budgetplanung und Kostentreiber ..................... 196
5.1.6 Budgetstrategie bei Auftragsvergabe von Sponsor an CRO
(Outsourcing)
...................................... 197
5.2 Kosten-Nutzen-Analysen/Pharmakoökonomie/
WirtschaftUchkeitsbewertung.......................... 198
6 Qualifikation des Monitors 200
Reinhild Eberhardt
6.1 Persönliche
Voraussetaţungen
und Ausbildung ............. 200
6.1.1 Persönliche Voraussetzungen ......................... 200
6.1.2 Ausbildung........................................ 201
6.2 Fortbildung ....................................... 202
11
7 Qualitätssicherung 204
Gerhard Fortwengel
7.1 Wissenstraining .................................... 204
7.1.1 Indikationsspezifisches Training....................... 204
7.1.2 SOP-Training...................................... 205
7.2 Datenverifizierung (Data
Verification)
................... 206
7.2.1 Direkte Kontrolle................................... 206
7.2.2 Inhalte der Originaldatenkontrolle..................... 207
7.2.3 Dokumentation der erfolgten SDV..................... 208
7.2.3.1 lOO-Vo-Check...................................... 208
7.2.3.2 Eckdatenkontrolle.................................. 208
7.3
Audit
und Inspektion ................................ 209
7.3.1
Audit
............................................ 210
7.3.2 Inspektionen durch Behörden......................... 211
7.3.3 Weitere Qualitätssicherungsmaßnahmen ................ 212
8 Unerwünschte Ereignisse, Nebenwirkungen
(unerwünschte Arzneimittelwirkungen) 214
Gerhard Fortwengel
8.1 Definition, Meldung und Bewertung..................... 214
8.2 Meldeverpflichtungen in Deutschland.................... 215
8.2.1 Wer ist meldepflichtig an die Bundesoberbehörde? ........ 215
8.2.2 Welche Nebenwirkungen müssen an die
Bundesoberbehörde gemeldet werden?.................. 215
8.2.3 Jährlicher Sicherheitsbericht
(Annual Safety
Report, ASR) ... 217
8.2.4 In welcher Form ist die Meldung eines Einzelfalles
vorzunehmen? ..................................... 217
8.2.5 Mitteilungspflicht an die zuständige Ethik-Kommission .... 217
8.2.6 Meldung von nicht schwerwiegenden unerwünschten
Ereignissen durch den Prüfarzt........................ 219
8.2.7 Meldung von schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen durch
den Prüfarzt an Monitor und/oder Sponsor (§ 12 GCP-V) .. 219
8.3 Meldeverpflichtungen außerhalb Deutschlands............. 220
8.3.1 Grundsätzliches.................................... 220
8.3.2 ICH-Region....................................... 220
8.3.3 Kausalitätsbewertung............................... 221
12
8.3.4 Kriterien nach Karch und
Lasagna
..................... 221
8.3.5 Kriterien der EU ................................... 222
8.4 Fazit............................................. 222
9 Grundlagen der Statistik 231
Gerhard Fortwengel
9.1 Planung einer klinischen Studie, Fallzahlschätzung,
Signifikanzniveau, Fehler der ersten und zweiten Art,
Konfidenzintervalle.................................. 231
9.1.1 Grundlagen und Termini............................. 231
9.1.2 Planung einer klinischen Studie ....................... 232
9.1.3 Fallzahlschätzung .................................. 233
9.1.4 Signifikanzniveau, Fehler 1. und 2. Art,
Konfidenzintervalle................................. 235
9.2 Randomisierung, Verblindung,
Placebo-
und Verum-Kontrolle.. 236
9.2.1 Randomisierung ................................... 237
9.2.2 Verblindung....................................... 238
9.2.3 Placebo-Kontrolle.................................. 239
9.2.4 Verum-Kontrolle................................... 239
9.3 Beschaffenheit der Daten und ihre Korrektur.............. 240
9.3.1 Beschaffenheit der Daten ............................ 241
9.3.2 Datenkorrekturen .................................. 242
9.4 Statistische Grundlagen.............................. 244
9.4.1 Zwischenauswertungen.............................. 244
9.4.2 Datenqualität...................................... 245
9.4.3 Testverfahren...................................... 245
9.5 Intention-to-Treat- und Per Protocol-Auswertung.......... 247
9.5.1 Intention
to Treat-Analyse (ITT)
...................... 247
9.5.2 Per
Protocol-Analyse (PP)
............................ 248
9.6 Aussagekraft einer Studie............................. 249
9.6.1 Statistische Signifikanz .............................. 249
9.6.2 Klinische Relevanz.................................. 249
13
10 Medizinprodukte: Gesetzliche Grundlagen und
Monitoring klinischer Prüfungen 251
Gastbeitrag von Michael Nagel
10.1 Vorbemerkung ..................................... 251
10.2 Medizinprodukt oder Arzneimittel...................... 252
10.2.1 Definition Medizinprodukte.......................... 252
10.2.2 Abgrenzung zu Arzneimitteln......................... 254
10.2.3 Abgrenzung zu neuartigen Therapien................... 255
10.3 Gesetzliche Grundlagen.............................. 256
10.3.1 Europäisches Recht................................. 256
10.3.2 Deutsche Regelungen - Medizinproduktegesetz .......... 257
10.4 Normen und MEDDEV-Dokumente.................... 260
10.5 Zulassung von Medizinprodukten....................... 261
10.5.1 Benannte Stellen/Notified
Bodies
...................... 262
10.5.2 Klassifizierung..................................... 262
10.5.3 CE-Zeichen ....................................... 263
10.5.4 Konformitätsbewertungsverfahren..................... 264
10.5.4.1 Verfahren für aktive implantierbare
medizinische Geräte................................. 265
10.5.4.2 Verfahren für Medizinprodukte ....................... 265
10.5.4.3 Verfahren für
Γη
-vitro-Diagnostika
..................... 268
10.6 Klinische Prüfungen mit Medizinprodukten............... 271
10.6.1 Fundstellen für die Durchführung „klinischer Prüfungen .. 271
10.6.2 Besonderheiten der klinischen Prüfungen bei Arzneimitteln
und Medizinprodukten .............................. 272
10.6.2.1 AMGundMPG................................... 272
10.6.2.2 Phasen der klinischen Prüfung bei Medizinprodukten...... 274
10.6.2.3 Randomisierung/Verblindung......................... 275
10.6.3 Voraussetzungen und Monitoring nach ICH-GCP
bei Medizinprodukten............................... 275
Abkürzungen ..................... 279
Glossar................................................... 282
Sachwortverzeichnis............. 291
Anmerkung: Relevante Literaturhinweise sind zusammengefasst am Schluss
der jeweiligen Kapitel zu finden.
14
Die Regularien
für klinische Studien in Deutschland und in der EU
sind überaus.komplex. In bewährter Weise ist auch die aktualisierte
4. Auflage Leitfaden und Nachschlagewerk zugleich für Planung,
Genehmigungsverfahren,
Prüfárzte, Monitoring
sowie Projektma¬
nagement, wobei auch multinationale
Multicenter-Studien
berück¬
sichtigt werden.
Das Buch behandelt aktuelle Problemfelder - u. a. auch im Be¬
reich der neuen Regularien und deren Umsetzung im Arzneimittel¬
gesetz (12. AMG-Novelle) - und zeigt Lösungsmöglichkeiten auf.
Dabei bieten die Autoren auf Grund ihrer Erfahrungen seit Gültig¬
keit der 12. AMG-Novelle zahlreiche Tipps aus der Praxis für die
Praxis an.
Den erfahrenen Leser unterstützt dieses Handbuch in der Optimie¬
rung der Durchführung klinischer Studien und hilft mit wertvollen
Vorschlägen, Zeit und Kosten zu sparen.
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| adam_txt |
Inhalt
Vorwort. 15
Zu den Verfassern. 17
Danksagungen . 18
Einleitung. 19
1 Gesetze und Grundsätze - Formale Grundlagen 21
Gerhard Fortwengel
1.1 Einführung. 21
1.2 Deutschland- Arzneimittelgesetz (AMG). 22
1.2.1 §§29,40,41 und 42 AMG. 23
1.2.2 §§10, 11 und Ha AMG. 24
1.2.3 Leiter der klinischen Prüfung (LKP) . 24
1.2.4 Einführung in das AMG nach Implementierung der
EU-Richtlinie 2001/20/EG . 25
1.3 Genehmigung einer klinischen Studie durch die Bimdesoberbehörde
und Bewertung durch die zuständige Ethik-Kommission . 26
1.3.1 Antragstellung bei der Bundesoberbehörde. 27
1.3.1.1 Welche Bundesoberbehörde ist für den Antrag zuständig -
BfArM oderPEI? . 27
1.3.1.2 Welche Unterlagen sind einzureichen? . 27
1.3.1.3 Welche Informationen sollten im Anschreiben
enthalten sein?. 28
1.3.1.4 In welcher Anzahl, in welcher Sprache und auf welchem
Medium sind die Unterlagen einzureichen? . 28
1.3.1.5 Wie wird das Antragsformular erstellt?. 29
1.3.1.6 Beantragen einer EudraCT-Nummer. 29
1.3.1.7 Bezugnahme auf genehmigte klinische Prüfungen. 30
1.3.2 Genehmigung durch die Bundesoberbehörde. 30
1.3.2.1 Eingangsbestätigung. 30
1.3.2.2 Formale Vollständigkeit . 30
1.3.2.3 Inhaltliche Prüfung. 31
1.3.3 Weitere Anzeigepffichten, die vor Beginn der
klinischen Prüfung erfüllt sein müssen . 32
1.3.3.1 Anzeigepfficht des Sponsors nach § 67 (1) AMG. 32
1.3.3.2 Anzeigepfficht des Prüfarztes nach §12(1) GCP-V. 32
1.3.4 Antragstellung bei der Ethik-Kommission. 33
1.3.5 Bewertung einer klinischen Studie durch die
Ethik-Kommission. 33
1.3.6 Beendigung einer klinischen Prüfung und
damit verbundene Meldepflichten. 34
1.3.7 Probandenversicherung. 35
1.4 Relevante Paragraphen im AMG. 36
1.4.1 $$ 64, 66 und 67 AMG . 36
1.4.2 §§ 19 und 20 AMG. 36
1.4.3 §§47, 62,63, 77 und 95 bis 97 AMG. 37
1.5 International Conference
on Harmonization -
Good Clinical Practice (ICH-GCP-Guidelines)
. 39
1.5.1
Die ICH-GCP-Prinzipien
. 40
1.5.2 Ethik-Kommissionen. 40
1.5.3 Prüfarzt . 41
1.5.4 Qualifikation . 41
1.5.5 Ressourcen. 42
1.5.6 Medizinische Betreuung der Studienteilnehmer. 42
1.5.7 Kommunikation mit IRB/IEC . 42
1.5.8 Prüfplan-Compliance . 42
1.5.9 Studienmedikation. 43
1.5.10 Randomisierung und Entblindung. 43
1.5.11 Einverständniserklärung. 43
1.5.12 Berichterstellung . 44
1.5.13 Nebenwirkungs-AAdverse Event-Bearbeitung. 44
1.5.14 Vorzeitige Beendigung einer Studie. 44
1.6 ICH-GCP-Pflichten des Sponsors einer klinischen Studie . 45
1.6.1 Qualitätssicherung. 46
1.6.2 Medizinische Expertise . 46
1.6.3 Studienmanagement . 46
1.6.4 Zahlungen/Budget. 47
1.6.5 Interaktionen mit Behörden . 47
1.6.6 Interaktionen mit IRB/IEC. 47
1.6.7 Prüfmedikation . 47
1.6.8 Monitoring. 48
1.6.9
Audit
. 48
1.6.10
Non-Compliance.
49
1.6.11 Studienbericht. 49
1.6.12 Prüfplan/Studienprotokoll. 49
1.6.13
Investigator's Brochure.
49
1.6.14
Essential Documents
. 50
1.7 Übersicht über ICH-Guidelines . 51
1.8 Standard
Operating Procedures (SOP)
. 54
1.8.1 Form und Inhalt von
SOP
. 55
1.8.2
SOP
des Sponsors/der CRO . 56
1.8.3
SOP
des Prüfers. 58
1.8.4 SOP-Autoren. 60
1.9 Phasen der klinischen Prüfung. 61
2 Studienvorbereitung und Logistik 74
Gerhard Fortwengel
2.1 Prüfplan und Patientenaufklärung. 74
2.1.1 Aufbau und Inhalt eines Prüfplans. 74
2.1.2 Praktikabilität und Stolpersteine . 75
2.1.3 Freigabe des Prüfplans/Studienprotokolls . 76
2.1.4
Addendum/Amendment
zum Prüfplan. 76
2.1.5 Verteilung des Prüfplans/Studienprotokolls. 77
2.1.5.1 Prüfarzt . 77
2.1.5.2 Auftragsforschungsinstitut (CRO) . 78
2.1.5.3 Monitor. 78
2.1.5.4 „Externe" Stellen. 78
2.2 Patientenaufklärungstext (Patienteninformation). 78
2.3 Patientendokumentationsbogen
(Case Record/Report Form)
. 80
2.3.1 Inhalt. 80
2.3.2 Umfang und äußere Form des CRF. 81
2.4 Klinische Prüfparameter (Prüfvariablen/Endpunkte). 81
2.4.1 Wirksamkeitsparameter. 82
2.4.2 Sicherheitsparameter. 84
2.5 Studienmedikation. 87
2.5.1 Grundsätzliches. 87
2.5.2 Design der Studienmedikation . 87
2.5.3 Produktion der Studienmedikation. 87
2.5.4 Etikettierung . 88
2.6 Anforderungen des Arztes. 90
2.6.1 Anforderungen des Monitors . 90
2.6.2 Anforderungen des Patienten . 91
2.7 Notfallcode und Randomisierung. 92
2.7.1 Notfallcode . 92
2.7.2
Randomisierangsliste
. 92
2.7.3 Notfallkuverts. 93
2.7.4 Vorgehen bei einer notwendigen Entblindung . 94
2.8 Studienordner
(Trial
Master File) . 95
2.8.1 Inhalte des Studienordners (Sponsor/CRO). 95
2.8.2 Inhalte des Prüfarzt-Ordners
(Investigator File)
. 97
3 Monitoring und Prüfer 100
Reinhild Eberhardt
3.1 Auswahl von Prüfern/Investigator
Selection
. 103
3.1.1 Kriterien für die Prüfarzt-ZPrüfzentrum-Selektion
und „Machbarkeits-Analyse" . 103
3.1.2 Rekrutierungsbesuch (Prestudy
Visit)
und Unterlagen
für Antrag bei Ethik-Kommissionen. 104
3.1.3 Prüfer
(Investigator) in
Klinik oder Praxis. 106
3.1.4 Kriterien eines „guten" Prüfers. 106
3.1.5 Fehler bei der Prüferauswahl. 108
3.1.6 Vorbereitung und Einholen der Zentrumsunterlagen. 108
3.1.7 Leiter der klinischen Prüfung/Hauptprüfer gemäß AMG . 109
3.1.8 Prüferhonorare und Vereinbarungen/Verträge. 110
3.1.9 Motivation von Studienteilnehmern und Honorare. 111
3.1.10 Strategien zur Rekrutierung von Studienteilnehmern . 112
3.1.11 „Professionelle" Prüfzentren. 113
3.1.12 Prüfertreffen. 113
3.2 Der Prüfer und sein Team . 115
3.2.1 Prüfer
(Investigator)
. 115
3.2.2 Team des Prüfers. 117
3.2.3 Site Management
Organization
(SMO) .
118
3.3 Prüfzentrum und Genehmigung/Meldung. 119
3.3.1 Unterlagen von Prüfer/Prüfzentrum zur Antragstellung
bei der Ethik-Kommission . 119
3.3.2 Nachträgliche Meldung/Genehmigung von zusätzlichen
Prüfzentren . 120
3.3.3 Meldung der Prüfzentren an die Aufsichtsbehörde
gemäß § 67 AMG. 122
3.3.4
Investigator Initiated Trials/Non-Commercial Trials
. 123
3.4
Clinical Monitoring
. 123
3.4.1 Qualifikation von Monitoren/CRA und allgemeine
Überlegungen. 124
3.4.2 Monitorkontakte mit Prüfstellen . 124
3.4.3 Start „klinischer Teil" und Studieneinführung
(Study
Initiation
Visit)
. 125
3.4.3.1 Monitor und Basiswissen . 126
3.4.3.2 Inhalte und Checklisten/Monitoring-Manual . 126
3.4.3.3 Kerndokumente:
Trial
Master File und
Investigator File
(Prüfzentrenordner). 127
3.4.3.4 Beginn der Patienten-Rekrutierung/Ausgabe
von Prüfmustern . 129
3.4.4 Regelmäßiges Monitoring während der Studie
und Monitoring-Reports. 130
3.4.4.1 Monitoring-Frequenz . 130
3.4.4.2 Organisation der Monitor-Besuche. 131
3.4.4.3 Erster Monitor-Besuch nach „First Patient In". 133
3.4.4.4 Inhalte der regelmäßigen Monitor-Besuche. 134
3.4.4.5 Methodik der Datenverifizierung (SDV)/direkte
Einsichtnahme in die Krankenakte. 136
3.4.4.6 Weitergabe von „pseudonymisierten" Studiendaten im CRF . 138
3.4.4.7 Überprüfung der Einwilligungserklärungen
(Informed Consent).
139
3.4.4.8 Datenkontrolle des CRF/Plausibilitätskontrolle. 140
3.4.4.9 Kontrolle von
Safety
Parametern: Unerwünschte
Ereignisse (UE), Laborwerte. 142
3.4.4.10 Datenmängel im CRF. 146
3.4.4.11
„Query'^Prozess/Korrekturen
von Daten. 148
3.4.4.12 Patienten-Compliance,
Pill Counting,
Wirkstoffmessungen . 149
3.4.4.13 Monitoring-ManuayjMock-CRF" . 150
3.4.4.14 Nachbearbeitung der Monitoring-Besuche/
Monitoring-Report. 151
3.4.4.15 Telefonische Monitor-Kontakte . 151
3.4.4.16 Studienabschluss pro Prüfstelle
(Close-out Visit)
und
Investigator File
. 151
3.4.4.17 Organisationshilfen für das Prüfzentrum. 153
3.4.4.18 Fehler beim Monitoring . 154
3.4.5 „Inhouse-Arbeiten" des Monitors/CRA. 155
3.4.5.1 Zweite CRF-Kontrolle/Safety-Check. 155
3.4.5.2 Listing von Protokollverletzungen/,,
Valid
Statement"
für Auswertungsbesprechung . 156
3.4.5.3 Studienstand-Übersichten/Status-Reports. 157
3.4.5.4 „Nachträgliche Änderungen" der eingereichten
Unterlagen im Studienverlauf. 158
3.4.5.5 Führen des
Trial
Master File. 158
3.4.5.6 Meldeverpflichtungen im Studienverlauf/Studienende. 159
3.4.5.7 Teilnahme des Monitors bei Behördeninspektionen
und
Audits
. 159
3.4.5.8 Monitor-Schulungen im Studienverlauf. 160
3.5 Management von Multicenter-Studien/Projektmanagement . 161
3.5.1 Datenbank zur Projektverwaltung. 162
3.5.2 Zusammenarbeit mit „internen" Abteilungen . 163
3.5.3 Zusammenarbeit mit „Externen'VOutsourcing . 164
3.5.4 Zusammenarbeit mit Biometrie/Data Management. 164
3.5.4.1 Übergabe von CRF/CRF-Tracking . 165
3.5.4.2 Zusammenarbeit von Data Management und
Biometrie/Auswertungsbesprechung. 165
3.5.5 Multinationale klinische Prüfungen. 166
3.5.6 Abgrenzung „klinische Studien" zu „nicht-interventionellen
Studien/An Wendungsbeobachtungen". 167
3.5.7
Outsourcing
an CRO und verbleibende Aufgaben
beim Sponsor. 168
3.6 Ordnungsgemäßer Gebranch der Prüfpräparate
(IMP)
/
Drug Accountability
. 169
3.6.1 Ausgabe der
IMP
und
Drug Accountability
. 169
3.6.2 Nachträgliche Verlängerung des Verfallsdatums
auf dem Etikett . 171
3.6.3 Verschieben von Prüfmedikation zwischen Prüfzentren. 171
3.6.4 Verblindung und Randomisierung von Studienmedikation . 171
3.7 Studienabschluss. 172
3.7.1 Abschlussbesuch
(Close-out Visit) pro
Prüfzentrum. 173
3.7.2 Prüferhonorierung/Aufbewahrungspflichten
im Prüfzentrum. 173
3.7.3 Biometrische Auswertung und Abschlussbericht. 174
3.7.4 Meldeverpflichtungen am Studienende. 174
3.7.5 Abschluss der Gesamtstudie. 175
3.7.6 Archivierung des TMF und Dokumentation. 176
3.7.7 Qualitätssicherung/Qualitätskontrolle . 176
3.8
Clinical Data
Management . 178
3.8.1 Inhalte des
Clinical
Data Management mit
Audit Trail.
178
3.8.2 Standard-Datenerfassung/Data
Entry .
179
3.8.3 Electronic Data
Capture (EDC)/eCRF.
180
3.8.4 Monitoraktivitäten bei EDC-Systemen . 180
3.9 Monitoring und Kommunikation zwischen
Investigator
und Sponsor . 182
10
4 Problemmanagement 187
Reinhüd Eberhardt
4.1 Priifplan-Problempunkte . 187
4.2 Schwierigkeiten in der Prüfstelle . 188
4.3 Mangelnde Patienten-Compliance. 189
4.4 Fehlerhafte CRF. 189
4.5 Fehlverhalten bei Prüfern/Betrug in klinischen Prüfungen . 190
5 Kostenaspekte/Budgetierung von Studien 193
Reinhild Eberhardt
5.1 Kosten im Rahmen klinischer Studien . 193
5.1.1 Gesamtstudienkosten . 193
5.1.2 Festlegung von Prüferhonoraren . 194
5.1.3 „Financial
Disclosure"
des Prüfers und
„Antikorruption"
. 195
5.1.4 Zusätzliche Kosten/Probanden-Honorare . 195
5.1.5 Budgetplanung und Kostentreiber . 196
5.1.6 Budgetstrategie bei Auftragsvergabe von Sponsor an CRO
(Outsourcing)
. 197
5.2 Kosten-Nutzen-Analysen/Pharmakoökonomie/
WirtschaftUchkeitsbewertung. 198
6 Qualifikation des Monitors 200
Reinhild Eberhardt
6.1 Persönliche
Voraussetaţungen
und Ausbildung . 200
6.1.1 Persönliche Voraussetzungen . 200
6.1.2 Ausbildung. 201
6.2 Fortbildung . 202
11
7 Qualitätssicherung 204
Gerhard Fortwengel
7.1 Wissenstraining . 204
7.1.1 Indikationsspezifisches Training. 204
7.1.2 SOP-Training. 205
7.2 Datenverifizierung (Data
Verification)
. 206
7.2.1 Direkte Kontrolle. 206
7.2.2 Inhalte der Originaldatenkontrolle. 207
7.2.3 Dokumentation der erfolgten SDV. 208
7.2.3.1 lOO-Vo-Check. 208
7.2.3.2 Eckdatenkontrolle. 208
7.3
Audit
und Inspektion . 209
7.3.1
Audit
. 210
7.3.2 Inspektionen durch Behörden. 211
7.3.3 Weitere Qualitätssicherungsmaßnahmen . 212
8 Unerwünschte Ereignisse, Nebenwirkungen
(unerwünschte Arzneimittelwirkungen) 214
Gerhard Fortwengel
8.1 Definition, Meldung und Bewertung. 214
8.2 Meldeverpflichtungen in Deutschland. 215
8.2.1 Wer ist meldepflichtig an die Bundesoberbehörde? . 215
8.2.2 Welche Nebenwirkungen müssen an die
Bundesoberbehörde gemeldet werden?. 215
8.2.3 Jährlicher Sicherheitsbericht
(Annual Safety
Report, ASR) . 217
8.2.4 In welcher Form ist die Meldung eines Einzelfalles
vorzunehmen? . 217
8.2.5 Mitteilungspflicht an die zuständige Ethik-Kommission . 217
8.2.6 Meldung von nicht schwerwiegenden unerwünschten
Ereignissen durch den Prüfarzt. 219
8.2.7 Meldung von schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen durch
den Prüfarzt an Monitor und/oder Sponsor (§ 12 GCP-V) . 219
8.3 Meldeverpflichtungen außerhalb Deutschlands. 220
8.3.1 Grundsätzliches. 220
8.3.2 ICH-Region. 220
8.3.3 Kausalitätsbewertung. 221
12
8.3.4 Kriterien nach Karch und
Lasagna
. 221
8.3.5 Kriterien der EU . 222
8.4 Fazit. 222
9 Grundlagen der Statistik 231
Gerhard Fortwengel
9.1 Planung einer klinischen Studie, Fallzahlschätzung,
Signifikanzniveau, Fehler der ersten und zweiten Art,
Konfidenzintervalle. 231
9.1.1 Grundlagen und Termini. 231
9.1.2 Planung einer klinischen Studie . 232
9.1.3 Fallzahlschätzung . 233
9.1.4 Signifikanzniveau, Fehler 1. und 2. Art,
Konfidenzintervalle. 235
9.2 Randomisierung, Verblindung,
Placebo-
und Verum-Kontrolle. 236
9.2.1 Randomisierung . 237
9.2.2 Verblindung. 238
9.2.3 Placebo-Kontrolle. 239
9.2.4 Verum-Kontrolle. 239
9.3 Beschaffenheit der Daten und ihre Korrektur. 240
9.3.1 Beschaffenheit der Daten . 241
9.3.2 Datenkorrekturen . 242
9.4 Statistische Grundlagen. 244
9.4.1 Zwischenauswertungen. 244
9.4.2 Datenqualität. 245
9.4.3 Testverfahren. 245
9.5 Intention-to-Treat- und Per Protocol-Auswertung. 247
9.5.1 Intention
to Treat-Analyse (ITT)
. 247
9.5.2 Per
Protocol-Analyse (PP)
. 248
9.6 Aussagekraft einer Studie. 249
9.6.1 Statistische Signifikanz . 249
9.6.2 Klinische Relevanz. 249
13
10 Medizinprodukte: Gesetzliche Grundlagen und
Monitoring klinischer Prüfungen 251
Gastbeitrag von Michael Nagel
10.1 Vorbemerkung . 251
10.2 Medizinprodukt oder Arzneimittel. 252
10.2.1 Definition Medizinprodukte. 252
10.2.2 Abgrenzung zu Arzneimitteln. 254
10.2.3 Abgrenzung zu neuartigen Therapien. 255
10.3 Gesetzliche Grundlagen. 256
10.3.1 Europäisches Recht. 256
10.3.2 Deutsche Regelungen - Medizinproduktegesetz . 257
10.4 Normen und MEDDEV-Dokumente. 260
10.5 Zulassung von Medizinprodukten. 261
10.5.1 Benannte Stellen/Notified
Bodies
. 262
10.5.2 Klassifizierung. 262
10.5.3 CE-Zeichen . 263
10.5.4 Konformitätsbewertungsverfahren. 264
10.5.4.1 Verfahren für aktive implantierbare
medizinische Geräte. 265
10.5.4.2 Verfahren für Medizinprodukte . 265
10.5.4.3 Verfahren für
Γη
-vitro-Diagnostika
. 268
10.6 Klinische Prüfungen mit Medizinprodukten. 271
10.6.1 Fundstellen für die Durchführung „klinischer Prüfungen" . 271
10.6.2 Besonderheiten der klinischen Prüfungen bei Arzneimitteln
und Medizinprodukten . 272
10.6.2.1 AMGundMPG. 272
10.6.2.2 Phasen der klinischen Prüfung bei Medizinprodukten. 274
10.6.2.3 Randomisierung/Verblindung. 275
10.6.3 Voraussetzungen und Monitoring nach ICH-GCP
bei Medizinprodukten. 275
Abkürzungen . 279
Glossar. 282
Sachwortverzeichnis. 291
Anmerkung: Relevante Literaturhinweise sind zusammengefasst am Schluss
der jeweiligen Kapitel zu finden.
14
Die Regularien
für klinische Studien in Deutschland und in der EU
sind überaus.komplex. In bewährter Weise ist auch die aktualisierte
4. Auflage Leitfaden und Nachschlagewerk zugleich für Planung,
Genehmigungsverfahren,
Prüfárzte, Monitoring
sowie Projektma¬
nagement, wobei auch multinationale
Multicenter-Studien
berück¬
sichtigt werden.
Das Buch behandelt aktuelle Problemfelder - u. a. auch im Be¬
reich der neuen Regularien und deren Umsetzung im Arzneimittel¬
gesetz (12. AMG-Novelle) - und zeigt Lösungsmöglichkeiten auf.
Dabei bieten die Autoren auf Grund ihrer Erfahrungen seit Gültig¬
keit der 12. AMG-Novelle zahlreiche Tipps aus der Praxis für die
Praxis an.
Den erfahrenen Leser unterstützt dieses Handbuch in der Optimie¬
rung der Durchführung klinischer Studien und hilft mit wertvollen
Vorschlägen, Zeit und Kosten zu sparen. |
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