Verbesserung der Wirkung von Gemcitabin an Prostatakarzinomzellen in vitro und in vivo durch liposomalen Einschluss:
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2007
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| adam_text | Inhaltsverzeichnis
1. EINLEITUNG 1
1.1 Epidemiologie des Prostatakarzinoms 1
1.2 Therapie des Prostatakarzinoms 3
1.2.1 Therapie des lokal begrenzten Prostatakarzinoms 3
1.2.2 Therapie des lokal fortgeschrittenen Prostatakarzinoms 3
1.2.3 Therapie des primär metastasierten Prostatakarzinoms 4
1.2.4 Therapie des hormonrefraktären Prostatakarzinoms 4
1.2.4.1 Gemcitabin 5
1.3 Liposomen 9
1.3.1 Vesikuläre Phospholipidgele (VPG) 11
1.3.2 Gemcitabin und vesikuläre Phospholipidgele 12
2. FRAGESTELLUNG UND ZIEL DER ARBEIT 15
3. MATERIAL UND METHODEN. 16
3.1 Material 16
3.2 Methoden 19
3.2.1 Prostatakarzinomzellen 19
3.2.1.1 Zellkultur und Bestimmung der Zellzahl 19
3.2.1.2 Testungen verschiedener Zytostatika an Prostatakarzinomzellen 21
3.2.2 Herstellung Luciferase exprimierender Prostatakarzinomzellen Dul45 23
3.2.3 Liposomen 24
3.2.3.1 Herstellung eines vesikulären Phospholipidgels (VPG) 24
3.2.3.2 Charakterisierung und Analytik der Liposomen 25
3.2.3.3 Herstellung des liposomalen Gemcitabines 27
3.2.3.4 Charakterisierung und Analytik der Gemcitabinliposomen 28
4. ERGEBNISSE 30
4.1 Herstellung des liposomalen Gemcitabins 30
4.2 In vitro Experimente 30
4.2.1 Wachstumsverhalten der Prostatakarzinomzelllinien 31
4.2.2 Wirkung von Gern und GemLip auf die Prostatakarzinomzellen 33
4.2.2.1 Inhibition von Gern und GemLip auf die in vitro Proliferation der Prostatakarzinomzellen
33
4.2.2.2 Toxizität in vitro von Gern und GemLip gegenüber verschiedenen
Prostatakarzinomzelllinien 35
4.2.2.3 Wirkung von Gern und GemLip auf die Proliferation bzw. Vitalität der
Prostatakarzinomzellen in Abhängigkeit von der Inkubationszeit 37
4.3 In vivo Experimente 44
4.3.1 Auswahl der Zellen für das Tiermodell 44
4.3.2 Ergebnisse des Tierversuchs 44
5. DISKUSSION 48
5.1 In vitro Wirkung von Gemcitabin auf Prostatakarzinomzellen 48
5.2 In vitro Wirkung von Gerneitabin Liposomen auf Prostatakarzinomzellen 49
5.3 In vivo Wirkung von Gemcitabin und GemLip auf Prostatakarzinomzellen 50
6. ZUSAMMENFASSUNG 54
7. LITERA TUR VERZEICHNIS. 55
8. ANHANG 64
Verzeichnis der Abbildungen
Abbildung 1. Prozentualer Anteil ausgewählter Krebserkrankungen in Deutschland 1
Abbildung 2. Altersstandardisierte Inzidenz und Mortalität für Prostatakarzinom in
Deutschland 2
Abbildung 3. Strukturformel von Gemcitabin und dessen natürlichen Analog Desoxycytidin
6
Abbildung 4. Selbstpotenzierender Wirkmechanismus von Gemcitabin 7
Abbildung 5. Liposomen als Transportvesikel 10
Abbildung 6. EPR Effekt im Tumorgewebe erlaubt die passive Anreicherung von
Liposomen im Tumorgewebe 11
Abbildung 7. Beladung des vesikulären Phospholipidgels mit Zytostatikum 13
Abbildung 8. Blockdiagramm eines Photonen Korrelatiosspektrometers 26
Abbildung 9. Blockdiagramm eines AccuSizer 27
Abbildung 10. Wachsrumsverhalten der drei Prostatakarzinomzelllinien 31
Abbildung 11. BrdU Einbau der Prostatakarzinomzellen (PC3, LNCaP, DU 145) nach 48h,
72h und 96h 32
Abbildung 12. Einfluss von Gemcitabin auf die Proliferation verschiedener
Prostatakarzinomzellen (PC3, LNCaP, DU 145) 33
Abbildung 13. Einfluss von GemLip auf die Proliferation verschiedener
Prostatakarzinomzellen (PC3, LNCaP, DU 145) 33
Abbildung 14. IC50 Werte von Gern und GemLip für die Prostatakarzinomzelllinien PC3,
LNCaP, DU 145 34
Abbildung 15. Zytotoxizität von Gemcitabin gegenüber verschiedenen
Prostatakarzinomzelllinien (PC3, LNCaP, DU 145) 35
Abbildung 16. Zytotoxizität von GemLip gegenüber verschiedenen
Prostatakarzinomzelllinien (PC3, LNCaP, DU 145) 35
Abbildung 17. Einfluss von Gemcitabin auf die Proliferation der PC3 Zellen in Abhängigkeit
von der Inkubationszeit 37
Abbildung 18. Einfluss von GemLip auf die Proliferation der PC3 Zellen in Abhängigkeit
von der Inkubationszeit 37
Abbildung 19. Zytotoxizität von Gern gegenüber der PC3 Zelle in Abhängigkeit von der
Inkubationszeit 38
Abbildung 20. Zytotoxizität von GemLip gegenüber der PC3 Zellen in Abhängigkeit von der
Inkubationszeit 38
Abbildung 21. Einfluss von Gern auf die Proliferation der LNCaP Zellen in Abhängigkeit
von der Inkubationszeit 39
Abbildung 22. Einfluss von GemLip auf die Proliferation der LNCaP Zellen in Abhängigkeit
von der Inkubationszeit 39
Abbildung 23. Zytotoxizität von Gemcitabin gegenüber den LNCaP Zellen in Abhängigkeit
von der Inkubationszeit 40
Abbildung 24. Zytotoxizität von GemLip gegenüber den LNCaP Zellen in Abhängigkeit von
der Inkubationszeit 40
Abbildung 25. Einfluss von Gemcitabin auf die Proliferation der DU 145 Zellen in
Abhängigkeit von der Inkubationszeit 41
Abbildung 26. Einfluss von GemLip auf die Proliferation der DU 145 Zellen in
Abhängigkeit von der Inkubationszeit 41
Abbildung 27. Zytotoxizität von Gern gegenüber DU 145 Zellen in Abhängigkeit von der
Inkubationszeit 42
Abbildung 28. Zytotoxizität von GemLip gegenüber DU 145 Zellen in Abhängigkeit von der
Inkubationszeit 42
Abbildung 29. Tumorwachstum von Dul45 LN PCa Xenotransplantaten 45
Abbildung 30. Gewichtsverlauf in % Ausgangsgewicht nach Transplantation bei GemLip
Therapie in Dul45 tragenden (s.c.) SCID Mäusen 46
Abbildung 31. Tumorwachstum in n fach des Ausgangsvolumens bei Beginn der GemLip
Therapie in Dul45 tragenden (s.c.) SCID Mäusen 47
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Inhaltsverzeichnis
1. EINLEITUNG 1
1.1 Epidemiologie des Prostatakarzinoms 1
1.2 Therapie des Prostatakarzinoms 3
1.2.1 Therapie des lokal begrenzten Prostatakarzinoms 3
1.2.2 Therapie des lokal fortgeschrittenen Prostatakarzinoms 3
1.2.3 Therapie des primär metastasierten Prostatakarzinoms 4
1.2.4 Therapie des hormonrefraktären Prostatakarzinoms 4
1.2.4.1 Gemcitabin 5
1.3 Liposomen 9
1.3.1 Vesikuläre Phospholipidgele (VPG) 11
1.3.2 Gemcitabin und vesikuläre Phospholipidgele 12
2. FRAGESTELLUNG UND ZIEL DER ARBEIT 15
3. MATERIAL UND METHODEN. 16
3.1 Material 16
3.2 Methoden 19
3.2.1 Prostatakarzinomzellen 19
3.2.1.1 Zellkultur und Bestimmung der Zellzahl 19
3.2.1.2 Testungen verschiedener Zytostatika an Prostatakarzinomzellen 21
3.2.2 Herstellung Luciferase exprimierender Prostatakarzinomzellen Dul45 23
3.2.3 Liposomen 24
3.2.3.1 Herstellung eines vesikulären Phospholipidgels (VPG) 24
3.2.3.2 Charakterisierung und Analytik der Liposomen 25
3.2.3.3 Herstellung des liposomalen Gemcitabines 27
3.2.3.4 Charakterisierung und Analytik der Gemcitabinliposomen 28
4. ERGEBNISSE 30
4.1 Herstellung des liposomalen Gemcitabins 30
4.2 In vitro Experimente 30
4.2.1 Wachstumsverhalten der Prostatakarzinomzelllinien 31
4.2.2 Wirkung von Gern und GemLip auf die Prostatakarzinomzellen 33
4.2.2.1 Inhibition von Gern und GemLip auf die in vitro Proliferation der Prostatakarzinomzellen
33
4.2.2.2 Toxizität in vitro von Gern und GemLip gegenüber verschiedenen
Prostatakarzinomzelllinien 35
4.2.2.3 Wirkung von Gern und GemLip auf die Proliferation bzw. Vitalität der
Prostatakarzinomzellen in Abhängigkeit von der Inkubationszeit 37
4.3 In vivo Experimente 44
4.3.1 Auswahl der Zellen für das Tiermodell 44
4.3.2 Ergebnisse des Tierversuchs 44
5. DISKUSSION 48
5.1 In vitro Wirkung von Gemcitabin auf Prostatakarzinomzellen 48
5.2 In vitro Wirkung von Gerneitabin Liposomen auf Prostatakarzinomzellen 49
5.3 In vivo Wirkung von Gemcitabin und GemLip auf Prostatakarzinomzellen 50
6. ZUSAMMENFASSUNG 54
7. LITERA TUR VERZEICHNIS. 55
8. ANHANG 64
Verzeichnis der Abbildungen
Abbildung 1. Prozentualer Anteil ausgewählter Krebserkrankungen in Deutschland 1
Abbildung 2. Altersstandardisierte Inzidenz und Mortalität für Prostatakarzinom in
Deutschland 2
Abbildung 3. Strukturformel von Gemcitabin und dessen natürlichen Analog Desoxycytidin
6
Abbildung 4. Selbstpotenzierender Wirkmechanismus von Gemcitabin 7
Abbildung 5. Liposomen als Transportvesikel 10
Abbildung 6. EPR Effekt im Tumorgewebe erlaubt die passive Anreicherung von
Liposomen im Tumorgewebe 11
Abbildung 7. Beladung des vesikulären Phospholipidgels mit Zytostatikum 13
Abbildung 8. Blockdiagramm eines Photonen Korrelatiosspektrometers 26
Abbildung 9. Blockdiagramm eines AccuSizer 27
Abbildung 10. Wachsrumsverhalten der drei Prostatakarzinomzelllinien 31
Abbildung 11. BrdU Einbau der Prostatakarzinomzellen (PC3, LNCaP, DU 145) nach 48h,
72h und 96h 32
Abbildung 12. Einfluss von Gemcitabin auf die Proliferation verschiedener
Prostatakarzinomzellen (PC3, LNCaP, DU 145) 33
Abbildung 13. Einfluss von GemLip auf die Proliferation verschiedener
Prostatakarzinomzellen (PC3, LNCaP, DU 145) 33
Abbildung 14. IC50 Werte von Gern und GemLip für die Prostatakarzinomzelllinien PC3,
LNCaP, DU 145 34
Abbildung 15. Zytotoxizität von Gemcitabin gegenüber verschiedenen
Prostatakarzinomzelllinien (PC3, LNCaP, DU 145) 35
Abbildung 16. Zytotoxizität von GemLip gegenüber verschiedenen
Prostatakarzinomzelllinien (PC3, LNCaP, DU 145) 35
Abbildung 17. Einfluss von Gemcitabin auf die Proliferation der PC3 Zellen in Abhängigkeit
von der Inkubationszeit 37
Abbildung 18. Einfluss von GemLip auf die Proliferation der PC3 Zellen in Abhängigkeit
von der Inkubationszeit 37
Abbildung 19. Zytotoxizität von Gern gegenüber der PC3 Zelle in Abhängigkeit von der
Inkubationszeit 38
Abbildung 20. Zytotoxizität von GemLip gegenüber der PC3 Zellen in Abhängigkeit von der
Inkubationszeit 38
Abbildung 21. Einfluss von Gern auf die Proliferation der LNCaP Zellen in Abhängigkeit
von der Inkubationszeit 39
Abbildung 22. Einfluss von GemLip auf die Proliferation der LNCaP Zellen in Abhängigkeit
von der Inkubationszeit 39
Abbildung 23. Zytotoxizität von Gemcitabin gegenüber den LNCaP Zellen in Abhängigkeit
von der Inkubationszeit 40
Abbildung 24. Zytotoxizität von GemLip gegenüber den LNCaP Zellen in Abhängigkeit von
der Inkubationszeit 40
Abbildung 25. Einfluss von Gemcitabin auf die Proliferation der DU 145 Zellen in
Abhängigkeit von der Inkubationszeit 41
Abbildung 26. Einfluss von GemLip auf die Proliferation der DU 145 Zellen in
Abhängigkeit von der Inkubationszeit 41
Abbildung 27. Zytotoxizität von Gern gegenüber DU 145 Zellen in Abhängigkeit von der
Inkubationszeit 42
Abbildung 28. Zytotoxizität von GemLip gegenüber DU 145 Zellen in Abhängigkeit von der
Inkubationszeit 42
Abbildung 29. Tumorwachstum von Dul45 LN PCa Xenotransplantaten 45
Abbildung 30. Gewichtsverlauf in % Ausgangsgewicht nach Transplantation bei GemLip
Therapie in Dul45 tragenden (s.c.) SCID Mäusen 46
Abbildung 31. Tumorwachstum in n fach des Ausgangsvolumens bei Beginn der GemLip
Therapie in Dul45 tragenden (s.c.) SCID Mäusen 47 |
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