Molekulare Mechanismen der TNF-induzierten Toleranz:
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| Sprache: | German |
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2007
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|---|---|
| adam_text | Inhaltsverzeichnis
1 Einleitung 1
1.1 TNF-Toleranz 1
1.1.1 Toleranz 1
1.1.2 TNF 1
1.1.3 TNF-induzierte Toleranz 2
1.2 NF-KB-System 4
1.2.1 Transkripitionsfaktoren der NF-KB/Rel-Familie und IKB-Proteine 4
1.2.2 Aktivierung des NF-KB-Systems 5
1.2.3 Regulation der NF-KB-abhängigen Transkription 8
1.2.4 TNF-assoziierte Signalübertragung 9
1.3 C/EBPß-System 10
1.3.1 Transkriptionsfaktoren der C/EBP-Familie 10
1.3.2 Aktivierung und Regulation von C/EBPß 11
1.3.3 Funktionelle Interaktion von C/EBPß und NF-kB 13
1.4 Fragestellung 14
2 Material und Methoden 15
2.1 Material 15
2.1.1 Antikörper 15
2.1.2 Reagenzien 15
2.1.3 Plasmide 16
2.2 Methodik 17
2.2.1 Zellkultur 17
2.2.2 Isolierung humaner mononukleärer Zellen aus Blut 17
2.2.3 Endotoxintest 18
2.2.4 Zytotoxizitätstest (WST-Test) 18
2.2.5 Isolierung zytosolischer und nuklearer Extrakte 19
2.2.6 Transfektion und Überexpression 20
2.2.7 Western Blot-Analyse 21
2.2.8 Zytokinbestimmung 21
2.2.9 Immunpräzipitation und Assoziationsassay 22
2.2.10 Immunpräziption und Kinaseassay 23
2.2.11 In vitro-Phosphorylierung 23
2.2.12 In vivo-Phosphorylierung 24
2.2.13 Gelretardierungsassay 24
2.2.14 Statistische Auswertung 25
3 Ergebnisse 27
3.1 TNF-Toleranz in primären humanen monozytären Zellen 27
3.1.1 Inhibierung der IL-8-Zytokin-Produktion in humanen Monozyten 27
unter TNF-Toleranzbedingungen
3.1.2 Unveränderte DNA-Bindungsaktivität von NF-kB unter Toleranz- 28
bedingungen
3.2 Untersuchung NF-KB-abhängiger Transkription in TNF-toleranten 29
monozytären THP-1-Zellen
3.2.1 Das KB-DNA-Bindemotiv als entscheidende Promotorsequenz 29
bei der transkriptionellen Inhibition im Zustand der TNF-Toleranz
3.2.2 Hemmung der TNF-induzierten p65-Phosphorylierung in
TNF-toleranten Zellen 31
3.3 Die essentielle Bedeutung des C/EBPß-Systems bei der TNF-Toleranz 35
3.3.1 Vermehrte Assoziation von C/EBPß-Komplexen mit p65-haltigen
NF-KB-Komplexen in TNF-toleranten Zellen 35
3.3.2 Die Inhibierung NF-KB-abhängiger Transkription in TNF-toleranten
Zellen fehlt in Abwesenheit von C/EBPß 36
3.3.3 Hemmung der p65-Phosphorylierung bei TNF-Toleranz ist 41
abhängig von C/EBPß
3.3.4 Hemmung der p65-abhängigen Transaktivierung durch C/EBPß 41
3.3.5 C/EBPß-p65 Komplexformation hemmt die p65-Phosphorylierung 44
4 Diskussion 47
4.1 TNF-Toleranz: Inhibierung NF-KB-abhängiger Signaltransduktion auf 47
transkriptioneller Ebene
4.2 Das KB-Motiv als transkriptioneller Mediator der TNF-Toleranz auf 48
DNA-Ebene
4.3 Inhibierung der p65-Phosphorylierung und p65/NF-KB- 49
abhängigen Zielgen-Transkription in TNF-toleranten Zellen
4.4 Strukturelle und funktioneile Grundlagen der C/EBPß-p65 Interaktion 50
4.5 Inhibitorischer Einfluss von C/EBPß auf p65-Phosphorylierung und 52
p65/NF-KB-vermittelte Transkription
4.6 C/EBPß - eine zentrale Schaltstelle bei der Immunmodulation 54
4.7 Klinische Einordnung der TNF-Toleranz 56
5 Zusammenfassung 58
6 Literaturverzeichnis 60
7 Anhang 74
7.1 Abkürzungsverzeichnis 74
7.2 Danksagung 79
7.3 Lebenslauf 81
7.4 Publikationen und Kongressbeiträge 83
|
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Inhaltsverzeichnis
1 Einleitung 1
1.1 TNF-Toleranz 1
1.1.1 Toleranz 1
1.1.2 TNF 1
1.1.3 TNF-induzierte Toleranz 2
1.2 NF-KB-System 4
1.2.1 Transkripitionsfaktoren der NF-KB/Rel-Familie und IKB-Proteine 4
1.2.2 Aktivierung des NF-KB-Systems 5
1.2.3 Regulation der NF-KB-abhängigen Transkription 8
1.2.4 TNF-assoziierte Signalübertragung 9
1.3 C/EBPß-System 10
1.3.1 Transkriptionsfaktoren der C/EBP-Familie 10
1.3.2 Aktivierung und Regulation von C/EBPß 11
1.3.3 Funktionelle Interaktion von C/EBPß und NF-kB 13
1.4 Fragestellung 14
2 Material und Methoden 15
2.1 Material 15
2.1.1 Antikörper 15
2.1.2 Reagenzien 15
2.1.3 Plasmide 16
2.2 Methodik 17
2.2.1 Zellkultur 17
2.2.2 Isolierung humaner mononukleärer Zellen aus Blut 17
2.2.3 Endotoxintest 18
2.2.4 Zytotoxizitätstest (WST-Test) 18
2.2.5 Isolierung zytosolischer und nuklearer Extrakte 19
2.2.6 Transfektion und Überexpression 20
2.2.7 Western Blot-Analyse 21
2.2.8 Zytokinbestimmung 21
2.2.9 Immunpräzipitation und Assoziationsassay 22
2.2.10 Immunpräziption und Kinaseassay 23
2.2.11 In vitro-Phosphorylierung 23
2.2.12 In vivo-Phosphorylierung 24
2.2.13 Gelretardierungsassay 24
2.2.14 Statistische Auswertung 25
3 Ergebnisse 27
3.1 TNF-Toleranz in primären humanen monozytären Zellen 27
3.1.1 Inhibierung der IL-8-Zytokin-Produktion in humanen Monozyten 27
unter TNF-Toleranzbedingungen
3.1.2 Unveränderte DNA-Bindungsaktivität von NF-kB unter Toleranz- 28
bedingungen
3.2 Untersuchung NF-KB-abhängiger Transkription in TNF-toleranten 29
monozytären THP-1-Zellen
3.2.1 Das KB-DNA-Bindemotiv als entscheidende Promotorsequenz 29
bei der transkriptionellen Inhibition im Zustand der TNF-Toleranz
3.2.2 Hemmung der TNF-induzierten p65-Phosphorylierung in
TNF-toleranten Zellen 31
3.3 Die essentielle Bedeutung des C/EBPß-Systems bei der TNF-Toleranz 35
3.3.1 Vermehrte Assoziation von C/EBPß-Komplexen mit p65-haltigen
NF-KB-Komplexen in TNF-toleranten Zellen 35
3.3.2 Die Inhibierung NF-KB-abhängiger Transkription in TNF-toleranten
Zellen fehlt in Abwesenheit von C/EBPß 36
3.3.3 Hemmung der p65-Phosphorylierung bei TNF-Toleranz ist 41
abhängig von C/EBPß
3.3.4 Hemmung der p65-abhängigen Transaktivierung durch C/EBPß 41
3.3.5 C/EBPß-p65 Komplexformation hemmt die p65-Phosphorylierung 44
4 Diskussion 47
4.1 TNF-Toleranz: Inhibierung NF-KB-abhängiger Signaltransduktion auf 47
transkriptioneller Ebene
4.2 Das KB-Motiv als transkriptioneller Mediator der TNF-Toleranz auf 48
DNA-Ebene
4.3 Inhibierung der p65-Phosphorylierung und p65/NF-KB- 49
abhängigen Zielgen-Transkription in TNF-toleranten Zellen
4.4 Strukturelle und funktioneile Grundlagen der C/EBPß-p65 Interaktion 50
4.5 Inhibitorischer Einfluss von C/EBPß auf p65-Phosphorylierung und 52
p65/NF-KB-vermittelte Transkription
4.6 C/EBPß - eine zentrale Schaltstelle bei der Immunmodulation 54
4.7 Klinische Einordnung der TNF-Toleranz 56
5 Zusammenfassung 58
6 Literaturverzeichnis 60
7 Anhang 74
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