Radioimmuntherapie in der Hämatologie und Onkologie:
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Bremen
UNI-MED
2007
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|---|---|
| adam_text | 8 Inhaltsverzeichnis
Inhaltsverzeichnis
^| Nuklearmedizinische Grundlagen der Radioimmuntherapie:
Wirkprinzipien, Isotope, Dosimetrie und Effizienz 12
1.1. Zusammenfassung 12
1.2. Einführung 12
1.3. Wirkprinzipien der RIT 13
1.4. Therapeutische Radioisotope 15
1.4.1. ß-Strahler 15
1.4.2. a-Strahler 16
1.4.3. Auger-Elektronenstrahler 18
1.5. Tumor-Targeting 19
1.5.1. Antikörperfragmente 19
1.5.2. Zwei- oder Dreischritt-RIT 19
1.5.3. RIT-Fraktionierung 20
1.6. Dosimetrie 20
1.6.1. Dosimetrie für 131I- und Y-markierte Antikörper 22
1.6.2. Knochenmarkdosimetrie 23
1.6.3. Tumordosimetrie 23
1.7. Biologische Effizienz 24
1.8. Schlussfolgerung 25
1.9. Literatur 25
^| Aspekte der Strahlenbiologie, Radiochemie und des Strahlenschutzes bei
der Radioimmuntherapie (RIT) 32
2.1. Strahlenarten und ihre Wechselwirkung mit Materie 32
2.1.1. a-Strahler, ß -Strahler und Auger-Elektronenemitter in der RIT 32
2.1.1.1. ß -Strahler 32
2.1.1.2. a-Strahler 33
2.1.1.3. Auger-Elektronen 33
2.1.2. Richtungsänderungen und Reichweiten korpuskularer Strahlung 33
2.1.2.1. ß-Strahler 33
2.1.2.2. a-Strahler 34
2.1.2.3. Auger-Elektronen 34
2.1.3. Der Lineare Energietransfer (LET) 35
2.2. Strahlenwirkungen auf molekularer und zellulärer Ebene 35
2.2.1. Chemische Strahlenwirkungen 35
2.2.2. Biochemische Strahlenwirkungen 36
2.2.3. Zelluläre Strahlenwirkungen 36
2.2.4. Einflussfaktoren auf das Zellüberleben nach Bestrahlung 38
2.2.5. Besonderheiten der Tumorbiologie im Rahmen der RIT 40
2.3. Radioaktive Markierung von Antikörpern 40
2.3.1. Antikörper 40
2.3.2. Radionuklide 42
2.3.3. Radioaktive Markierung monoklonaler Antikörper 42
2.3.3.1. Markierung mit lod 42
2.3.3.2. Chemie der Radioiodierung 43
2.3.3.3. Indirekte Halogenierung 43
2.3.3.4. Markierung durch Kopplung von Komplexliganden 44
Inhaltsverzeichnis 9
2.3.3.5. Markierung mit In und Y 44
2.3.3.6. Markierung mit Tc und 186Re 45
2.3.4. Reinigung und Qualitätskontrolle 46
2.3.4.1. Allgemeine radiopharmazeutische Aspekte 47
2.3.4.2. Reinigung mittels Säulenchromatografie 47
2.3.4.3. Eliminierung von lodid durch Zugabe von Anionenaustauscherharz 48
2.3.4.4. Reinigung mittels HPLC und size-exclusion -Säu e 48
2.3.4.5. Qualitätskontrolle mittels HPLC 48
2.3.4.6. Säulenchromatografie zur Qualitätskontrolle 49
2.3.4.7. Dünnschichtchromatografie (DC) 49
2.3.5. Nichtradioaktive Komponenten 49
2.3.5.1. Parenteralia 49
2.3.5.2. Antioxidanzien 49
2.3.5.3. Einsatz trägerfreier Antikörper 50
2.3.6. Strahlenschutz 50
2.3.6.1. Strahlenschutz im Labor 50
2.3.6.2. Strahlenschutz während der Applikation 51
2.4. Literatur 51
m Klinische Ergebnisse der Radioimmuntherapie 56
3.1. Radioimmunkonjugate in der Therapie von Leukämien 56
3.1.1. Adressierungssysteme 57
3.1.1.1. CD33 57
3.1.1.2. CD45 57
3.1.1.3. CD66b 57
3.1.2. Radiomarkierung von Antikörpern 58
3.1.3. Durchflusszytometrie (FACS) 60
3.1.4. GMP-konforme Radiopharmakaproduktion 60
3.1.5. Dosimetrie 61
3.1.5.1. Dosimetrie nach Gabe offener Radionuklide 61
3.1.5.2. Praktische Durchführung 63
3.1.5.3. Ablauf der Dosimetrie 63
3.1.6. Klinische Ergebnisse 63
3.1.6.1. Studien zur dosisintensivierten Konditionierung mit 13 l-markierten Anti-CD33-Antikörpern 63
3.1.6.2. Studien zur dosisintensivierten Konditionierung mit ä l-markierten Anti-CD45-Antikörpern 64
3.1.6.3. Studien zur dosisintensivierten Konditionierung mit Re-markierten Anti-CD66-Antikörpern 65
3.1.6.4. Studien zur dosisreduzierten Konditionierung mit *Re- bzw. Y-markierten Anti-CD66-Antikörpern ... 65
3.1.7. Literatur 66
3.2. Radioimmuntherapie bei Karzinomen: Präklinische und klinische Ergebnisse 68
3.2.1. Zusammenfassung 68
3.2.2. Grundlagen der Radioimmuntherapie bei Karzinomen 68
3.2.3. Radioimmuntherapie solider Tumoren 70
3.2.3.1. Therapieansätze beim Mammakarzinom 70
3.2.3.2. Therapieansätze beim Kolonkarzinom 70
3.2.3.3. Therapieansätze beim Nierenzellkarzinom 71
3.2.4. Ausblick 72
3.2.4.1. Wahl des Zielantigens 72
3.2.4.2. Wahl des Radionuklids 73
3.2.4.3. Wahl des Antikörperformats 74
3.2.5. Literatur 74
3.3. Radioimmuntherapie von Hodgkin-Lymphomen: Rationale und klinische Ergebnisse 75
3.3.1. Einleitung 75
3.3.2. Rationale für den Einsatz von Radioimmunkonstrukten bei Hodgkin-Lymphomen 76
10 Inhaltsverzeichnis
3.3.3. Nichtmyeloablative Radioimmuntherapie mit Antiferritin-Antikörpern 76
3.3.4. Myeloablative Radioimmuntherapie mit Antiferritin-Antikörpern 77
3.3.5. Nichtmyeloablative Radioimmuntherapie mit einem Anti-CD30-Antikörper 77
3.3.6. Zusammenfassung und Perspektiven 78
3.3.7. Literatur 78
3.4. Therapie follikulärer NHL mit dem Yttrium markierten Anti-CD20-Antikörper
Ibritumomab (Zevalin®) 80
3.4.1. Zevalin - Grundlage der Yttrium-90 Radioimmuntherapie 80
3.4.2. Klinische Entwicklung 82
3.4.3. Weitere Entwicklung außerhalb der zugelassenen Indikation 83
3.4.4. Konsolidierung von Remissionen nach Chemoimmuntherapie 84
3.4.5. Radioimmuntherapie in der Hochdosistherapie 84
3.4.6. Zusammenfassung 85
3.4.7. Literatur 86
3.5. 9°Y-Epratuzumab, a Humanized Anti-CD22 IgG for the Treatment of Non-Hodgkin s
Lymphoma 86
3.5.1. Development and Characterization 86
3.5.2. Clinical Experience with Radiolabeled LL2 for Therapy of NHL 87
3.5.3. Other Trials with Radiolabeled Epratuzumab 91
3.5.4. Concluding Remarks 92
3.5.5. References 92
3.6. Hochdosis- Radioimmuntherapie in der Behandlung aggressiver Non-Hodgkin-Lymphome94
3.6.1. Rezidive bei Patienten mit aggressiven NHL 94
3.6.2. Konventionelle Rezidivprotokolle 94
3.6.3. Hochdosistherapie und autologe Stammzelltransplantation 95
3.6.4. Prognostische Faktoren bei Patienten mit Rezidiv eines aggressiven NHL 96
3.6.5. Radioimmuntherapie maligner Lymphome 96
3.6.6. Perspektiven: Radioimmuntherapie und allogene Stammzelltransplantation 98
3.6.7. Literatur 99
3.7. Myeloablative Radioimmunotherapy for the Treatment of B-Cell Non-Hodgkin s
Lymphoma: The Seattle Experience 103
3.7.1. Introduction 103
3.7.2. Dosimetry Studies with Anti ß-Cell Antibodies 104
3.7.3. Defining the Maximally Tolerated Dose of lä1l anti B-Cell Antibodies 104
3.7.4. Phase II Trial of I Anti-CD20 Antibody with Autologous Stern Cell Support 105
3.7.5. Combined high-dose chemo-radioimmunotherapy 107
3.7.6. Current Studies 108
3.7.7. Future Directions 109
3.7.8. Summary 109
3.7.9. Literatur 109
3.8. Myeloablative Hochdosis-RIT bei rezidivierten B-Zell-NHL mit 131I Rituximab:
Erfahrungen der Göttinger RIT-Gruppe 110
3.8.1. Einleitung 110
3.8.2. Patienten und Methoden 112
3.8.3. Ergebnisse 113
3.8.4. Diskussion 117
3.8.5. Literatur 119
^J Abkürzungsverzeichnis 122
|H Index 124
|
| adam_txt |
8 Inhaltsverzeichnis
Inhaltsverzeichnis
^| Nuklearmedizinische Grundlagen der Radioimmuntherapie:
Wirkprinzipien, Isotope, Dosimetrie und Effizienz 12
1.1. Zusammenfassung 12
1.2. Einführung 12
1.3. Wirkprinzipien der RIT 13
1.4. Therapeutische Radioisotope 15
1.4.1. ß-Strahler 15
1.4.2. a-Strahler 16
1.4.3. Auger-Elektronenstrahler 18
1.5. Tumor-Targeting 19
1.5.1. Antikörperfragmente 19
1.5.2. Zwei- oder Dreischritt-RIT 19
1.5.3. RIT-Fraktionierung 20
1.6. Dosimetrie 20
1.6.1. Dosimetrie für 131I- und "Y-markierte Antikörper 22
1.6.2. Knochenmarkdosimetrie 23
1.6.3. Tumordosimetrie 23
1.7. Biologische Effizienz 24
1.8. Schlussfolgerung 25
1.9. Literatur 25
^| Aspekte der Strahlenbiologie, Radiochemie und des Strahlenschutzes bei
der Radioimmuntherapie (RIT) 32
2.1. Strahlenarten und ihre Wechselwirkung mit Materie 32
2.1.1. a-Strahler, ß -Strahler und Auger-Elektronenemitter in der RIT 32
2.1.1.1. ß -Strahler 32
2.1.1.2. a-Strahler 33
2.1.1.3. Auger-Elektronen 33
2.1.2. Richtungsänderungen und Reichweiten korpuskularer Strahlung 33
2.1.2.1. ß-Strahler 33
2.1.2.2. a-Strahler 34
2.1.2.3. Auger-Elektronen 34
2.1.3. Der Lineare Energietransfer (LET) 35
2.2. Strahlenwirkungen auf molekularer und zellulärer Ebene 35
2.2.1. Chemische Strahlenwirkungen 35
2.2.2. Biochemische Strahlenwirkungen 36
2.2.3. Zelluläre Strahlenwirkungen 36
2.2.4. Einflussfaktoren auf das Zellüberleben nach Bestrahlung 38
2.2.5. Besonderheiten der Tumorbiologie im Rahmen der RIT 40
2.3. Radioaktive Markierung von Antikörpern 40
2.3.1. Antikörper 40
2.3.2. Radionuklide 42
2.3.3. Radioaktive Markierung monoklonaler Antikörper 42
2.3.3.1. Markierung mit lod 42
2.3.3.2. Chemie der Radioiodierung 43
2.3.3.3. Indirekte Halogenierung 43
2.3.3.4. Markierung durch Kopplung von Komplexliganden 44
Inhaltsverzeichnis 9
2.3.3.5. Markierung mit '"In und "Y 44
2.3.3.6. Markierung mit Tc und 186Re 45
2.3.4. Reinigung und Qualitätskontrolle 46
2.3.4.1. Allgemeine radiopharmazeutische Aspekte 47
2.3.4.2. Reinigung mittels Säulenchromatografie 47
2.3.4.3. Eliminierung von lodid durch Zugabe von Anionenaustauscherharz 48
2.3.4.4. Reinigung mittels HPLC und "size-exclusion"-Säu\e 48
2.3.4.5. Qualitätskontrolle mittels HPLC 48
2.3.4.6. Säulenchromatografie zur Qualitätskontrolle 49
2.3.4.7. Dünnschichtchromatografie (DC) 49
2.3.5. Nichtradioaktive Komponenten 49
2.3.5.1. Parenteralia 49
2.3.5.2. Antioxidanzien 49
2.3.5.3. Einsatz trägerfreier Antikörper 50
2.3.6. Strahlenschutz 50
2.3.6.1. Strahlenschutz im Labor 50
2.3.6.2. Strahlenschutz während der Applikation 51
2.4. Literatur 51
m Klinische Ergebnisse der Radioimmuntherapie 56
3.1. Radioimmunkonjugate in der Therapie von Leukämien 56
3.1.1. Adressierungssysteme 57
3.1.1.1. CD33 57
3.1.1.2. CD45 57
3.1.1.3. CD66b 57
3.1.2. Radiomarkierung von Antikörpern 58
3.1.3. Durchflusszytometrie (FACS) 60
3.1.4. GMP-konforme Radiopharmakaproduktion 60
3.1.5. Dosimetrie 61
3.1.5.1. Dosimetrie nach Gabe offener Radionuklide 61
3.1.5.2. Praktische Durchführung 63
3.1.5.3. Ablauf der Dosimetrie 63
3.1.6. Klinische Ergebnisse 63
3.1.6.1. Studien zur dosisintensivierten Konditionierung mit 13'l-markierten Anti-CD33-Antikörpern 63
3.1.6.2. Studien zur dosisintensivierten Konditionierung mit ä'l-markierten Anti-CD45-Antikörpern 64
3.1.6.3. Studien zur dosisintensivierten Konditionierung mit ""Re-markierten Anti-CD66-Antikörpern 65
3.1.6.4. Studien zur dosisreduzierten Konditionierung mit "*Re- bzw. "Y-markierten Anti-CD66-Antikörpern . 65
3.1.7. Literatur 66
3.2. Radioimmuntherapie bei Karzinomen: Präklinische und klinische Ergebnisse 68
3.2.1. Zusammenfassung 68
3.2.2. Grundlagen der Radioimmuntherapie bei Karzinomen 68
3.2.3. Radioimmuntherapie solider Tumoren 70
3.2.3.1. Therapieansätze beim Mammakarzinom 70
3.2.3.2. Therapieansätze beim Kolonkarzinom 70
3.2.3.3. Therapieansätze beim Nierenzellkarzinom 71
3.2.4. Ausblick 72
3.2.4.1. Wahl des Zielantigens 72
3.2.4.2. Wahl des Radionuklids 73
3.2.4.3. Wahl des Antikörperformats 74
3.2.5. Literatur 74
3.3. Radioimmuntherapie von Hodgkin-Lymphomen: Rationale und klinische Ergebnisse 75
3.3.1. Einleitung 75
3.3.2. Rationale für den Einsatz von Radioimmunkonstrukten bei Hodgkin-Lymphomen 76
10 Inhaltsverzeichnis
3.3.3. Nichtmyeloablative Radioimmuntherapie mit Antiferritin-Antikörpern 76
3.3.4. Myeloablative Radioimmuntherapie mit Antiferritin-Antikörpern 77
3.3.5. Nichtmyeloablative Radioimmuntherapie mit einem Anti-CD30-Antikörper 77
3.3.6. Zusammenfassung und Perspektiven 78
3.3.7. Literatur 78
3.4. Therapie follikulärer NHL mit dem "Yttrium markierten Anti-CD20-Antikörper
Ibritumomab (Zevalin®) 80
3.4.1. Zevalin - Grundlage der Yttrium-90 Radioimmuntherapie 80
3.4.2. Klinische Entwicklung 82
3.4.3. Weitere Entwicklung außerhalb der zugelassenen Indikation 83
3.4.4. Konsolidierung von Remissionen nach Chemoimmuntherapie 84
3.4.5. Radioimmuntherapie in der Hochdosistherapie 84
3.4.6. Zusammenfassung 85
3.4.7. Literatur 86
3.5. 9°Y-Epratuzumab, a Humanized Anti-CD22 IgG for the Treatment of Non-Hodgkin's
Lymphoma 86
3.5.1. Development and Characterization 86
3.5.2. Clinical Experience with Radiolabeled LL2 for Therapy of NHL 87
3.5.3. Other Trials with Radiolabeled Epratuzumab 91
3.5.4. Concluding Remarks 92
3.5.5. References 92
3.6. Hochdosis- Radioimmuntherapie in der Behandlung aggressiver Non-Hodgkin-Lymphome94
3.6.1. Rezidive bei Patienten mit aggressiven NHL 94
3.6.2. Konventionelle Rezidivprotokolle 94
3.6.3. Hochdosistherapie und autologe Stammzelltransplantation 95
3.6.4. Prognostische Faktoren bei Patienten mit Rezidiv eines aggressiven NHL 96
3.6.5. Radioimmuntherapie maligner Lymphome 96
3.6.6. Perspektiven: Radioimmuntherapie und allogene Stammzelltransplantation 98
3.6.7. Literatur 99
3.7. Myeloablative Radioimmunotherapy for the Treatment of B-Cell Non-Hodgkin's
Lymphoma: The Seattle Experience 103
3.7.1. Introduction 103
3.7.2. Dosimetry Studies with Anti ß-Cell Antibodies 104
3.7.3. Defining the Maximally Tolerated Dose of lä1l anti B-Cell Antibodies 104
3.7.4. Phase II Trial of "'I Anti-CD20 Antibody with Autologous Stern Cell Support 105
3.7.5. Combined high-dose chemo-radioimmunotherapy 107
3.7.6. Current Studies 108
3.7.7. Future Directions 109
3.7.8. Summary 109
3.7.9. Literatur 109
3.8. Myeloablative Hochdosis-RIT bei rezidivierten B-Zell-NHL mit 131I Rituximab:
Erfahrungen der Göttinger RIT-Gruppe 110
3.8.1. Einleitung 110
3.8.2. Patienten und Methoden 112
3.8.3. Ergebnisse 113
3.8.4. Diskussion 117
3.8.5. Literatur 119
^J Abkürzungsverzeichnis 122
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