Erzeugung und phänotypische Charakterisierung von transgenen Mäusen, die beta 1 - und beta 2 -adrenerge Rezeptoren überexprimieren:
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2006
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|---|---|
| adam_text | Inhaltsverzeichnis
1. EINLEITUNG 1
1.1. Herzinsuffizienz 1
1.1.1. Definition und Einteilung 1
1.1.2. Pathophysiologie 2
1.1.3. Therapie der Herzinsuffizienz 4
1.2. G-Protein gekoppelte Signaltransduktionskaskaden am Herzen 6
1.3. ß-adrenerge Rezeptoren am Herzen 8
1.3.1. Der ßi-adrenerge Rezeptor 9
1.3.2. Der ß2-Adrenorezeptor 11
1.3.3. Konstitutive Aktivität der beiden ß-adrenergen Rezeptoren 12
1.3.4. Veränderungen der ß-adrenergen Rezeptoren bei Herzinsuffizienz 14
1.3.5. Veränderungen der ß-adrenergen Signalwege bei Herzinsuffizienz 15
1.4. Apoptose von Kardiomyozyten 16
1.5. Hypertrophie von Kardiomyozyten 16
1.6. Polymorphismen der adrenergen Rezeptoren in der Herzinsuffizienz 18
1.7. Transgene Mausmodelle in der Herzinsuffizienzforschung 19
1.8. Ziele dieser Arbeit 21
2. MATERIAL UND METHODEN 22
2.1. Materialien 22
2.2. Molekularbiologische Methoden 23
Isolierung genomischer DNA 23
PCR zur Genotypisierung transgener Tiere 23
Agarose-Gelelektrophorese 24
RNAse-Protection Assay 24
RNA-Isolierung aus Herzgewebe 25
In vitro Transkription zur Herstellung von Antisense-RNA-Sonden 25
Quantifizierung der mRNA 25
Polyacrylamid-Gelelektrophorese 26
2.3. Proteinanalytische Methoden 27
Erzeugung von zytosolischen Lysaten aus Herzgewebe 27
Western Blotting 27
Radioligandenbindungsassay 28
2.4. Physiologische Methoden 31
Linksherzkatheterisierung von Mäusen 31
Ermittlung von Herz- und Lungengewicht 31
2.5. Histologische Methoden 32
Fixierung von Gewebe 32
Färbung von Paraffinschnitten mit Sirius-Rot 32
Färbung von Paraffinschnitten mit Hämalaun-Eosin 32
Morphometrische Auswertung kardialer Gewebsschnitte 33
Quantifizierung von Fibröse in kardialen Gewebsschnitten 33
2.6. Statistische Analyse und graphische Darstellung 34
3. ERGEBNISSE 35
3.1. Vorarbeiten: Generierung der transgenen Mauslinien 35
3.2. Charakterisierung: ßr und ß2transgene Mäuse zeigen unterschiedliche
Phänotypen 36
3.3. Generierung doppelttransgener Mäuse 44
3.4. Charakterisierung doppelttransgener Mäuse 45
4. DISKUSSION 55
4.1. Wie beeinflusst die Überexpression ß-adrenerger Rezeptoren die kardiale
Hypertrophie? 55
4.2. Wie vermitteln ß-adrenerge Rezeptoren Apoptose der Kardiomyozyten? 57
4.3. Die Rolle von ERK in Kardiomyozyten 59
4.4. Fibroseentwicklung in ß-transgenen Tieren 60
4.5. Unterschiedliche konstitutive Aktivität der ß-adrenergen Rezeptoren 61
4.6. Verbessert eine ß2-AR vermittelte Erhöhung der Kontraktilität die
Prognose in Herzinsuffizienzmodellen? 63
4.7. Veränderte Gesamtrezeptordichte bei ßiß2-transgenen Mäusen 66
4.8. Rezeptordimerisierung als ein Mechanismus für veränderte
Bindungseigenschaften und intrazelluläre Signale? 68
4.9. Ausblick 70
5. ZUSAMMENFASSUNG 75
6. ABKÜRZUNGSVERZEICHNIS 77
7. LITERATURVERZEICHNIS 78
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Inhaltsverzeichnis
1. EINLEITUNG 1
1.1. Herzinsuffizienz 1
1.1.1. Definition und Einteilung 1
1.1.2. Pathophysiologie 2
1.1.3. Therapie der Herzinsuffizienz 4
1.2. G-Protein gekoppelte Signaltransduktionskaskaden am Herzen 6
1.3. ß-adrenerge Rezeptoren am Herzen 8
1.3.1. Der ßi-adrenerge Rezeptor 9
1.3.2. Der ß2-Adrenorezeptor 11
1.3.3. Konstitutive Aktivität der beiden ß-adrenergen Rezeptoren 12
1.3.4. Veränderungen der ß-adrenergen Rezeptoren bei Herzinsuffizienz 14
1.3.5. Veränderungen der ß-adrenergen Signalwege bei Herzinsuffizienz 15
1.4. Apoptose von Kardiomyozyten 16
1.5. Hypertrophie von Kardiomyozyten 16
1.6. Polymorphismen der adrenergen Rezeptoren in der Herzinsuffizienz 18
1.7. Transgene Mausmodelle in der Herzinsuffizienzforschung 19
1.8. Ziele dieser Arbeit 21
2. MATERIAL UND METHODEN 22
2.1. Materialien 22
2.2. Molekularbiologische Methoden 23
Isolierung genomischer DNA 23
PCR zur Genotypisierung transgener Tiere 23
Agarose-Gelelektrophorese 24
RNAse-Protection Assay 24
RNA-Isolierung aus Herzgewebe 25
In vitro Transkription zur Herstellung von Antisense-RNA-Sonden 25
Quantifizierung der mRNA 25
Polyacrylamid-Gelelektrophorese 26
2.3. Proteinanalytische Methoden 27
Erzeugung von zytosolischen Lysaten aus Herzgewebe 27
Western Blotting 27
Radioligandenbindungsassay 28
2.4. Physiologische Methoden 31
Linksherzkatheterisierung von Mäusen 31
Ermittlung von Herz- und Lungengewicht 31
2.5. Histologische Methoden 32
Fixierung von Gewebe 32
Färbung von Paraffinschnitten mit Sirius-Rot 32
Färbung von Paraffinschnitten mit Hämalaun-Eosin 32
Morphometrische Auswertung kardialer Gewebsschnitte 33
Quantifizierung von Fibröse in kardialen Gewebsschnitten 33
2.6. Statistische Analyse und graphische Darstellung 34
3. ERGEBNISSE 35
3.1. Vorarbeiten: Generierung der transgenen Mauslinien 35
3.2. Charakterisierung: ßr und ß2transgene Mäuse zeigen unterschiedliche
Phänotypen 36
3.3. Generierung doppelttransgener Mäuse 44
3.4. Charakterisierung doppelttransgener Mäuse 45
4. DISKUSSION 55
4.1. Wie beeinflusst die Überexpression ß-adrenerger Rezeptoren die kardiale
Hypertrophie? 55
4.2. Wie vermitteln ß-adrenerge Rezeptoren Apoptose der Kardiomyozyten? 57
4.3. Die Rolle von ERK in Kardiomyozyten 59
4.4. Fibroseentwicklung in ß-transgenen Tieren 60
4.5. Unterschiedliche konstitutive Aktivität der ß-adrenergen Rezeptoren 61
4.6. Verbessert eine ß2-AR vermittelte Erhöhung der Kontraktilität die
Prognose in Herzinsuffizienzmodellen? 63
4.7. Veränderte Gesamtrezeptordichte bei ßiß2-transgenen Mäusen 66
4.8. Rezeptordimerisierung als ein Mechanismus für veränderte
Bindungseigenschaften und intrazelluläre Signale? 68
4.9. Ausblick 70
5. ZUSAMMENFASSUNG 75
6. ABKÜRZUNGSVERZEICHNIS 77
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